Ovestin 1 Mg Tabletten

Document: 09.12.2014 Fachinformation (deutsch) change

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FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES

ARZNEIMITTELS)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ovestin® 1 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: 1 Tablette enthält 1 mg Estriol.

Enthält u. a. Lactose-Monohydrat. -Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette zum Einnehmen.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.

Ovestin 1 mg Tabletten sind nur zur Anwendung bei hysterektomierten Frauen bestimmt (siehe auch Abschnitt 4.3).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

• Behandlung von Estrogenmangelsymptomen (außer atrophischen Erscheinungen am Genitale):

1. Woche: 3 Tabletten (3 mg Estriol) täglich,

2. Woche: 2 Tabletten (2 mg Estriol) täglich, ab 3. Woche: 1 Tablette (1 mg Estriol) täglich.

• Behandlung von atrophischen Erscheinungen am Genitale:

1 Tablette (1 mg Estriol) täglich.

Die tägliche Gesamtdosis soll jedenfalls auf einmal eingenommen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind täglich möglichst zur gleichen Tageszeit unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.

Nach jeweils 4 Behandlungswochen soll entschieden werden, ob Ovestin 1 mg Tabletten ohne Unterbrechung weiter eingenommen werden sollen oder ob eine einwöchige Pause eingelegt werden soll.

Die Behandlung von Rückbildungserscheinungen am Genitale wird über mehrere Monate fortgesetzt, bis eine Wiederherstellung erreicht ist.

Sowohl für den Beginn wie für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Vorgehen bei vergessener Einnahme

Wurde die Einnahme vergessen und der normale Einnahmezeitpunkt um nicht mehr als 12 Stunden überschritten, ist die Einnahme nachzuholen, sobald die Patientin die vergessene Einnahme bemerkt.

Wurde der normale Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten, sollte die vergessene Einnahme nicht nachgeholt werden. Die Einnahme wird dann am nächsten normalen Einnahmezeitpunkt fortgesetzt.

4.3 Gegenanzeigen

• nicht hysterektomierte Frauen;

• frühere oder bestehende Endometriose;

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom);

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

• unbehandelte Endometriumhyperplasie;

• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder AntithrombinMangel, siehe Abschnitt 4.4);

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt);

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

• Porphyrie;

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem

Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizini sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Ovestin 1 mg Tabletten auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

• Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten);

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;

• Hypertonie;

• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom);

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

• Cholelithiasis;

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE);

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);

• Epilepsie;

• Asthma;

• Otosklerose.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen;

• Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie und -krebs

Ovestin 1 mg Tabletten dürfen nicht bei nicht hysterektomierten Patientinnen und nicht bei Patientinnen mit früherer oder bestehender Endometriose angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

• In einer randomisierten plazebokontrollierten Studie, der Women’s Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapi e

• Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 -10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8). Es ist ungewiss, ob eine Langzeitanwendung von Estrogenen niedriger Potenz (wie Ovestin) ein anderes Risiko mit sich bringt als andere Estrogen-Monoarzneimittel.

Venöse Thromboembolie • Eine HRT ist mit einem 1,3 - 3fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien

(VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m ), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.) Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

• Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer HRT das Nutzen- Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombini erte Estrogen-Gestagen-Therapie:

• Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT mit Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapi e:

• In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Estriol ist ein schwacher Gonadotropin-Inhibitor ohne weitere signifikante Wirkungen auf das endokrine System.

• Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

• Ovestin 1 mg Tabletten sind kein Kontrazeptivum.

• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ovestin 1 mg Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Obwohl nur begrenzt Daten vorliegen, können Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auftreten.

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, könnten den Metabolismus von Estrogenen induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Ovestin 1 mg Tabletten sind ausschließlich für Frauen ohne Uterus indiziert.

Schwangerschaft

Ovestin 1 mg Tabletten sind ausschließlich für Frauen ohne Uterus indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Ovestin 1 mg Tabletten zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Ovestin 1 mg Tabletten sind in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Informationen vor, die darauf hinweisen, dass Ovestin 1 mg Tabletten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Aus der Literatur und aus Anwendungsbeobachtungen wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

Systemorganklasse	Nebenwirkungen*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Flüssigkeitsretention
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen und andere gastrointestinale Beschwerden
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustbeschwerden und -schmerzen Postmenopausale Schmierblutungen Zervixausfluss
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Beinkrämpfe, „schwere Beine“
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Vorübergehende Gewichtszunahme

*MedDRA-Version 15.1

Diese unerwünschten Reaktionen sind normalerweise vorübergehend, können jedoch auch ein Zeichen einer zu hohen Dosierung sein.

Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung berichtet:

• estrogenabhängige gutartige sowie bösartige Neoplasien, z. B. Endometriumkarzinom. Weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

• Erkrankungen der Gallenblase;

• Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahre (siehe Abschnitt 4.4). Brustkrebs

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, plazebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (MWS) - geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren*	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95 % KI)
Estrogen-Monotherapie
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)_

# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer.

* bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern.

Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle

WHI-Studien in den USA - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im PlazeboArm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95 % KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95 % KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #
50-79	17	1,2 (1,0—1,5)	+4 (0-9)

# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach

5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

* WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 -3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im PlazeboArm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95 % KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

* Studie bei Frauen ohne Uterus.

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahre ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

• Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

• Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5jähriger HRT

Altersgruppe

(Jahre)

Inzidenz pro 1.000 Frauen im PlazeboArm über 5 Jahre

Relatives Risiko (95 % KI)

Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre

50-59

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)_

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen über:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Die akute orale Toxizität von Estriol ist sehr gering. Toxische Symptome sind deshalb nicht zu erwarten, selbst wenn einige Tabletten gleichzeitig eingenommen werden. Symptome, die im Falle einer akuten Überdosierung auftreten können, sind Übelkeit und Erbrechen sowie vaginale Entzugsblutungen. Eine spezifische Behandlung ist im Allgemeinen nicht erforderlich; falls nötig, kann eine symptomatische Behandlung erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Natürliche und halbsynthetische Estrogene, rein

ATC-Code: G03CA04

Wirkmechanismus

Ovestin enthält das natürliche weibliche Hormon Estriol. Im Gegensatz zu anderen Estrogenen besitzt Estriol eine Kurzzeitwirkung wegen der kurzen Retentionszeit im Zellkern der Endometriumzellen.

Der Wirkstoff, synthetisches Estriol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estriol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Angaben zu klinischen Studien

• Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

• Vaginale Blutungen nach der Behandlung mit Ovestin wurden nur selten berichtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Estriol schnell und praktisch vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Verteilung

Maximale Plasmaspiegel von unkonjugiertem Estriol werden innerhalb einer Stunde nach Verabreichung erreicht. Nach oraler Verabreichung von 8 mg Estriol wurden die folgenden Plasmaspiegel von totalem (unkonjugiertem und konjugiertem) Estriol beobachtet: C_max circa 200 ng/ml, C_min circa 20 ng/ml und C_average circa 40 ng/ml.

Biotransformation

Ein hoher Prozentsatz von Estriol (90 %) ist im Plasma an Albumin gebunden und im Gegensatz zu anderen Estrogenen kaum an sexualhormonbindendes Globulin. Der Metabolismus von Estriol besteht hauptsächlich aus Konjugation und Dekonjugation im enterohepatischen Kreislauf.

Elimination

Estriol, ein Endprodukt des Stoffwechsels, wird hauptsächlich über den Urin in konjugierter Form ausgeschieden. Nur ein kleiner Teil (± 2 %) wird über den Stuhl ausgeschieden, hauptsächlich in unkonjugierter Form.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigten Estriol und andere Estrogene bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierungen männlicher Feten wurden beobachtet.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat,

Kartoffelstärke,

Amylopektin,

Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen mit jeweils 30 Tabletten.

Ovestin 1 mg Tabletten sind in Packungen mit 30 Tabletten, 60 Tabletten und 90 Tabletten erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER

6084988.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Estr_Tab_DE_S_1mg_Jul2014_v1 25. Juli 2005

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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