Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

(Fachinformation)

1. bezeichnung des arzneimittels

Oxaliplatin Cipla 5 mg/ml Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Oxaliplatin

2. Qualitative und Quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche Oxaliplatin Cipla 5 mg/mI Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 mg Pulver enthält 50 mg Oxaliplatin zur Rekonstitution in 10 ml Lösungsmittel

Eine Durchstechflasche Oxaliplatin Cipla 5 mg/mI Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 100 mg Oxaliplatin zur Rekonstitution in 20 ml Lösungsmittel

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 5 mg Oxaliplatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis weißliches Pulver.

4. Klinische angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Oxaliplatin wird in Kombination mit 5‑Fluorouracil (5‑FU) und Folinsäure (FA) angewendet

• zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,

• zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals im Einklang mit den Klinikrichtlinien gewährleisten. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken ( s. Abschnitt 6.6).

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen.

Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen, z.B. 5-Fluorouracil zu verabreichen.

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml zu geben; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m² Körperoberfläche eingesetzt wird.

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5‑Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5‑Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Oxaliplatin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann die Behandlung mit der üblichen empfohlenen Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen braucht die Dosierung nicht angepasst zu werden.

In einer Phase-I-Studie, in der Patienten mit verschiedenen Schweregraden von Leberfunktionsstörungen eingeschlossen wurden, schien die Häufigkeit und Schwere von hepato-biliären Störungen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung und mit pathologischen Leberwerten vor der Behandlung zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5‑Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosierungsanpassung erforderlich.

- Pädiatrische Patienten:

Für Oxaliplatin gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern. Zur Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren liegen keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion gegeben.

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung (50 mg/ml), um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu geben, muss über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5‑Fluorouracil-Infusion gegeben werden.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Hinweise für die Anwendung:

Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch rekonstituiert und weiterverdünnt werden. Nur Wasser für Injektionszwecke oder 5 %ige Glucoselösung (50 mg/ml) für die Rekonstitution und Verdünnung verwenden(siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten

• mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder dem sonstigen Bestandteil,

• in der Stillzeit,

• die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression, belegt durch Neutrophilenzahlen unter 2 x 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahlen unter 100 x 10⁹/l haben,

• Die vor Beginn der ersten Behandlung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung haben,

• mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines onkologisch qualifizierten Arztes erfolgen.

Da nicht ausreichend viele Informationen zur Sicherheit bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, darf die Anwendung bei dieser Patientengruppe nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden.

In diesem Fall muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden.

Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktoider Reaktionen auf Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen, und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine erneute Exposition mit Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert.

Im Falle einer Extravasation von Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen, und eine lokale symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist in besonderem Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), wird eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden wie folgt empfohlen:

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung auftreten können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahre nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5‑Fluorouracil kombiniert wird.

Bei Auftreten von Blutbildveränderungen (Neutrophilenzahl < 1500/µl oder Thrombozytenzahl < 50.000/µl) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Werte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.

Die Patienten müssen über die Risiken beim Auftreten von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil entsprechend informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.

Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl ≥ 1500/µl beträgt.

Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5‑Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) müssen die für 5‑Fluorouracil normalerweise empfohlenen Dosierungen auf Grund dessen Toxizität angepasst werden.

Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4 (WHO), einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1000/µl) oder einer Thrombopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50.000/µl) muss neben einer etwaigen Anpassung der 5‑Fluorouracil-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden, wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle von abnormalen Leberwerten oder von portaler Hypertonie, welche nicht offensichtlich von Lebermetastasen stammt, sollte der sehr seltene Fall einer arzneimittelinduzierten Lebergefäßstörung in Betracht gezogen werden.

Zur Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Deshalb sollten männliche Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, empfohlen werden, kein Kind während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung zu zeugen und Sperma vor der Behandlung konservieren zu lassen, da Oxaliplatin eine Infertilität hervorrufen kann, die irreversibel sein kann.

Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5‑Fluorouracil eine Einmalgabe von 85 mg/m² KOF Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5‑Fluorouracil-Plasmaspiegel beobachtet.

In vitrowurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurden: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sollten während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung bei Männern ergriffen werden.

Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.

Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch erhöht sich während der Behandlung mit Oxaliplatin das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die die Bewegung und das Gleichgewicht beeinträchtigen und einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können.

Sehstörungen, insbesondere ein vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Therapieunterbrechung), können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Deshalb sollten die Patienten vor den möglichen Auswirkungen auf die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Auftreten dieser Nebenwirkung gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5‑FU/FA) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative peripher-sensorische Neuropathie).

Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5‑FU/Folinsäure als mit 5‑FU/Folinsäure alleine.

Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten: 416 und 1.108 im Oxaliplatin- + 5‑FU/FA-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Ausführungen siehe nach der Tabelle.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Organsystemklassen

Organsystemklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Untersuchungen	Erhöhte Leberenzyme, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Laktatdehydrogenasespiegel (LDH) im Blut, Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung)	Erhöhtes Kreatinin Gewichtsab-nahme (Behandlung des metastasie-renden kolorektalen Karzinoms)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*	Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie Leukopenie, Lymphopenie			Immunoallergische Thrombozytopenie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Nervensystems*	Periphere sensorische Neuropathie, sensorische Störungen, Dysgeusie, Kopfschmerzen	Schwindel, motorische Neuritis, Meningismus		Dysarthrie
Augen- erkrankungen		Konjunktivitis, verschlechter-tes Sehvermö-gen		Vorübergehende Verminderung der Sehkraft, Störungen des Sehfeldes, Optikusneuritis Vorübergehender Sehverlust, reversibel nach Therapieunterbrechung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Ototoxizität	Taubheit
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Dyspnoe, Husten	Schluckauf		Interstitielle Lungenerkrankung, manchmal tödliche pulmonale Fibrose**
Erkrankungen des Gastrointestinal- Trakts*	Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis/ Mukositis, Bauchschmerzen, Verstopfung	Dyspepsie, gastroösopha-gealer Reflux, Gastrointestinale Blutungen, rektale Blutungen	Ileus, intestinale Obstruktion	Colitis einschließlich Clostridium-difficile-Diarrhö
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege		Hämaturie , Dysurie, anormale Miktionshäufig-keit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes	Hauterkrankungen, Alopezie	Exfoliation (z. B. an den Händen und Füßen), Erythem, Hautausschlag, gesteigertes Schwitzen, Nagelerkran-kungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen	Rückenschmerzen	Arthralgie, Knochen-schmerzen
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen	Anorexie, Störungen des Blutzuckerge-halts, Hypokaliämie, Veränderungen des Serumnatrium-spiegels	Dehydratation	Metabolische Azidose
Infektionen und parasitäre Erkrankungen*	Infektionen	Rhinitis, Infektionen der oberen Atemwege, febrile Neutropenie/ neutropenische Sepsis
Gefäßerkrank-ungen	Epistaxis	Hämorrhagien, Flush, tiefe Thrombophle-bitis, Lungen-embolie, Hypertonie,
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit, Fieber++, Asthenie, Schmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle+++
Erkrankungen des Immunsystems*	Allergie/ allergische Reaktionen+
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Insomnie	Nervosität

* Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt.

** Siehe Abschnitt 4.4.

+ Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag (besonders Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis.
Häufig anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Empfindung von Brustschmerzen, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor) entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immunologische Mechanismen.
+++ Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose sind berichtet worden. Extravasation kann auch lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen einschließlich Nekrose führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4 )

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin und 5‑FU/FA 85 mg/m² alle 2 Wochen	Metastasierte Erkrankung			Adjuvante Behandlung
	Gesamt	Grad 3	Grad 4		Gesamt	Grad 3	Grad 4
Anämie	82,2	3	<1		75,6	0,7	0,1
Neutropenie	71,4	28	14		78,9	28,8	12,3
Thrombozyto-penie	71,6	4	<1		77,4	1,5	0,2
Febrile Neutropenie	5,0	3,6	1,4		0,7	0,7	0,0
Neutropenische Sepsis	1,1	0,7	0,4		1,1	0,6	0,4

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit unbekannter Häufigkeit

Hämolytisch urämisches Syndrom

Erkrankungen des Immunsystems

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin und 5‑FU/FA 85 mg/m² alle 2 Wochen	Metastasierte Erkrankung			Adjuvante Behandlung
	Gesamt	Grad 3	Grad 4		Gesamt	Grad 3	Grad 4
Allergische Reaktionen/ Allergie	9,1	1	<1		10,3	2,3	0,6

Erkrankungen des Nervensystem

Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² KOF (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² KOF (12 Zyklen).

Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).

Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten für gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie auf. Ein akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 % bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/Gefühl des Erstickens, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer in den folgenden Zyklen trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich sind andere Symptome berichtet worden, wie Zungenspasmen/Muskelspasmen/unwillkürliche Muskelkontraktionen/Muskelzucken/ Myoklonie, anormale Koordination/Gangstörungen/Ataxie/Gleichgewichtsstörungen/Engegefühl in der Kehle und der Brust/ Druckgefühl/Unbehagen/Schmerzen. Zusätzlich können damit Dysfunktionen der kranialen Nerven verbunden sein oder als unabhängiges Ereignis auftreten wie Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/ Heiserkeit, in einigen Fällen beschrieben als Stimmbandlähmung, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, in einigen Fällen beschrieben als Aphasie, Trigeminusneuralgie/Gesichtsschmerzen/ Augenschmerzen, verringerte Sehschärfe, Störungen des Sehfeldes.

Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit unbekannter Häufigkeit

Konvulsion

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin und 5‑FU/FA 85 mg/m² alle 2 Wochen	Metastasierte Erkrankung				Adjuvante Behandlung
	Gesamt	Grad 3	Grad 4	Gesamt		Grad 3	Grad 4
Übelkeit	69,9	8	<1	73,7		4,8	0,3
Diarrhö	60,8	9	2	56,3		8,3	2,5
Erbrechen	49,0	6	1	47,2		5,3	0,5
Mukositis/ Stomatitis	39,9	4	<1	42,1		2,8	0,1

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5‑Fluorouracil kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten (< 1/10000)

Lebersinusoides Obstruktionssyndrom, auch bekannt als Venenverschlusskrankheit der Leber, oder pathologische Symptome, die mit solch einer Leberfunktionsstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, noduläre regenerative Hyperplasie und perisinusoidaler Fibrose. Klinische Symptome können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr selten (< 1/10000)

Akute tubulär-interstitielle Nephropathie, die zu einer akuten Niereninsuffizienz führen kann.

4.9 Überdosierung

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.

5. Pharmakologische eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ZYTOSTATIKUM

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastischen Mittel-Platinverbindungen

ATC-Code: L01XA03

Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan (“DACH”) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist.Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer,

(SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexan-1,2-diamin-kN,kN’][ethandioato(2-)-kO¹,kO²]platin.

Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Wirkungen (in vivo).

Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.

Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo beobachtet.

Aus Studien zum Wirkungsmechanismus von Oxaliplatin, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren und Intra- und Interstrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.

Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m² alle 2 Wochen wiederholt), kombiniert mit 5‑Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA), in drei klinischen Studien untersucht:

Die 2 randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First–Line–Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5‑Fluorouracil/Folinsäure allein. In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5‑Fluorouracil/Folinsäure statistisch nicht signifikant.

Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Ansprechrate (%) (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit ITT (intent-to-treat-Analyse)	LV5FU2		FOLFOX 4	Oxaliplatin Monotherapie
Erstbehandlung EFC2962 Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen	22 (16–27)		49 (42–46)	NA*
	P–Wert = 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT‑11 + 5‑Fluorouracil/Folinsäure) Bewertung des Ansprechens alle 6 Wochen	0,7 (0,0–2,7)		11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2–3,2)
	P–Wert < 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5‑Fluorouracil/Folinsäure) Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen	NA*		23 (13–36)	NA*

*NA = nicht zutreffend

Medianes progessionsfreies Überleben (PFS)/mediane Dauer bis zur Progression (TTP) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes PFS/TTP, Monate (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)	LV5FU2	FOLFOX 4	Oxaliplatin Monotherapie
Erstbehandlung EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Log–rank P–Wert = 0,0003
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (TTP) (refraktär gegen CPT‑11 + 5‑FU/FA)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Log–rank P–Wert < 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5‑Fluorouracil/Folinsäure)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

*NA = nicht zutreffend

Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes OS, Monate (95 % CI) mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)	LV5FU2	FOLFOX 4	Oxaliplatin Monotherapie
Erstbehandlung EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Log–rank P–Wert = 0,12
Vorbehandelte Patienten EFC 4584 (TTP) (refraktär gegen CPT‑11 + 5‑Fluorouracil/Folinsäure)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Log-rank P–Wert = 0,09
Vorbehandelte Patienten EFC 2964 (refraktär gegen 5‑Fluorouracil/Folinsäure)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

*NA = nicht zutreffend

Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin und 5‑Fluorouracil/Folinsäure behandelt wurden, die krankheitsabhängigen Symptome signifikant verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein behandelt wurden (27,7 % vs. 14,6 %; P = 0,0033).

Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC2962) zeigten sich bezüglich jeglicher Lebensqualitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Jedoch waren die Lebensqualitätsdaten im Kontrollarm im Allgemeinen besser für das Allgemeinbefinden und Schmerz und schlechter für den Behandlungsarm mit Oxaliplatin bei Übelkeit und Erbrechen.

Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie MOSAIC (EFC3313) 2.246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1.347 im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms eingeschlossen, die mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2, 1.123 Patienten; B2/C = 448/675) oder mit einer Kombination von Oxaliplatin und 5‑Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, 1.123 Patienten; B2/C = 451/672) behandelt wurden.

Studie EFC 3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-treat‑Analyse (ITT))*

Behandlungsgruppe	LV5FU2	FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (95 % CI)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Risikoverhältnis (95 % CI)	0,76 (0,64-0,89)
P-Wert (stratified log rank test)	P = 0,0008

*medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre)

Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3‑Jahres‑Überlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5‑Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) gegenüber 5‑Fluorouracil/Folinsäure alleine (LV5FU2) besteht.

–Studie EFC3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-treat-Analyse)*, bezogen auf die Erkrankungsstadien

Erkrankungsstadium	Stadium II (Dukes B2)		Stadium III (Dukes C)
Behandlungsgruppe	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies 3‑Jahres‑Überlebensintervall (95 % CI)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,1-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Risikoverhältnis (95 % CI)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Log-Rank-Test	P = 0,151		P = 0,002

*medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre)

Gesamtüberleben (ITT-Analyse):

Zum Zeitpunkt der Analyse des rkrankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervalls, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt gegenüber 83,8 % im LV5FU2-Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90).

Die Daten waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX4 bzw. LV5FU2.

Oxaliplatin in der Monotherapie wurde in einer pädiatrischen Population in 2 Phase I (69 Patienten) und 2 Phase II (90 Patienten) Studien untersucht. Insgesamt wurden 159 pädiatrische Patienten (7 Monate bis 22 Jahre) mit soliden Tumoren behandelt.

Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum in den behandelten pädiatrischen Patienten konnte nicht nachgewiesen werden.

Die Ausweitung der beiden Phase II Studien wurde aufgrund fehlenden Ansprechens der Tumoren gestoppt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Platinspezies wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, ist nach einer zweistündigen Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² KOF alle 3 Wochen über 1-5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m² KOF alle 2 Wochen über 1 bis 3 Zyklen wie folgt:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach Mehrfachgabe von Oxaliplatin von 85 mg/m² alle 2 Wochen oder 130 mg/m² alle 3 Wochen

Dosis	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2ß	t1/2γ	Vss	Cl
	(µg/ml)	(µg*h/ml)	(µg*h/ml)	(h)	(h)	(h)	(l)	(l/h)
85 mg/m² Mittelwert	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m² Mittelwert	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Mittelwerte von AUC_0-48 und C_maxwurden für Zyklus 3 (85 mg/m²) oder für Zyklus 5 (130 mg/m²) berechnet.

Mittelwerte von AUC, V_ss, Cl und Cl_R0-48 wurden für Zyklus 1 berechnet.

C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss und CL wurden durch Nicht-Kompartimentanalyse berechnet.

t_1/2α, t_1/2ß und t_1/2γ wurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1-3 kombiniert).

Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wiedergefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85 mg/m² alle 2 Wochen noch nach 130 mg/m² alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Steady state war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter- und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.

Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan- (DACH)-Ringes.

Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe, wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch einige inaktive Verbindungen.

Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Anwendung.

Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3 % in den Fäzes wiedergefunden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine signifikante Abnahme der Clearance von 17,6 ± 2,18 l/Std. auf 9,95 ± 1,91 l/Std. zusammen mit einer statistisch signifikanten Einschränkung des Verteilungsvolumens von 330 ± 40,9 auf 241 ± 36,1 l beobachtet. Der Einfluss einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Clearance von Platin wurde nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zielorgane, die in präklinischen Tiermodellen (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal- und Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die Hoden, das Nervensystem und das Herz. Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Wirkungen auf das Herz wurden ausschließlich bei Hunden beobachtet und schlossen elektrophysiologische Störungen mit tödlichem Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil Dosen, vergleichbar denen, die beim Hund tödliche Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m² KOF), vom Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen Rattenneuronen weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na-Kanälen beruhen.

Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden, wird Oxaliplatin als wahrscheinliches Karzinogen angesehen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat.

6.2 Inkompatibilitäten

Das verdünnte Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen Infusionsleitung gemischt werden. Wie im Abschnitt 6.6 beschrieben, kann Oxaliplatin zusammen mit Folinsäure (FA) über einen Y‑Anschluss verabreicht werden.

• Nicht mischen mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5‑Fluorouracil (5-FU), Folinsäure-Zubereitungen (FA), die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Arzneimittel. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig (siehe Abschnitt 6.6).

• Nicht verdünnen mit Salzlösung oder anderen Lösungen, die Chlorid-Ionen (einschließlich Calcium-, Kalium- oder Natriumchlorid) enthalten.

• Nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen Infusionsleitung mischen (siehe Abschnitt 6.6).

• Nicht aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Originalpackung:

2 Jahre

Rekonstituierte Lösung in der Original-Durchstechflasche:
Die rekonstituierte Lösung istsofort weiter zu verdünnen.

ZubereiteteInfusionslösung nach Verdünnung:
Nach Verdünnung der rekonstituierten Lösung mit 5%iger Glucose-Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) und bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Herstellung verwendet werden.

Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) oder 2°C - 8 °C dauern soll.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Originalpackung:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Rekonstituierte Lösung: Sollte sofort weiter verdünnt werden (s. Abschnitt 6.3).

Zubereitete Infusionslösung: Nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) oder bei 2-8 °C aufbewahren.

Visuelle Prüfung vor Gebrauch. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Glas-Durchstechflaschen Typ I mit Chlorobutyl-Elastomer-Stopfen.

Erhältlich in Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 50 mg oder 100 mg Oxaliplatin.

Klinik-Bündelpackungen mit 5 bzw. 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.

Handhabungshinweise

Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das ärztliche oder Pflegepersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken. Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmalhandschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall. Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden. Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden. Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall sollte in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten: Abschnitt “Entsorgung”.

Sollte das Oxaliplatin-Pulver, die rekonstituierte Lösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Sollte das Oxaliplatin-Pulver, die rekonstituierte Lösung oder die Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung:

• Darf nicht mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwendet werden.

• Darf nicht unverdünnt verabreicht werden.

Nur 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml) für die Verdünnung verwenden.

• Darf nicht für die Infusion mit Lösungen verdünnt werden, die Natriumchlorid oder andere Chloride enthalten.

• Darf nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen Infusionsleitung gemischt werden.

• Darf nicht gemischt werden mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5‑Fluorouracil (5-FU), Folinsäure-Zubereitungen (FA), die Trometamol als Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Arzneimittel. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig.

• Darf nicht extravasal verabreicht werden.

Hinweise für die Kombination mit Folinsäure (wie Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat)

250 bis 500 ml 5%iger Glucose-Infusionslösung (50 mg/ml), die 85 mg/m² Oxaliplatin enthält, wird gleichzeitig mit Folinsäure-Infusionslösung (Folinsäure (FA)) in 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) über einen Y-Zugang, der unmittelbar am Infusionsort liegt, über 2 bis 6 Stunden intravenös infundiert.

Diese zwei Arzneimittel dürfennicht im gleichen Infusionsbeutel gemischt werden. Folinsäure darf nicht Trometamol als Bestandteil enthalten und muss mit isotonischer 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Nie alkalische Lösungen, Natriumchloridlösung oder andere Chlorid-haltige Lösungen verwenden.

Hinweise für die Anwendung mit 5‑Fluorouracil:

Oxaliplatin istimmer vor Fluoropyrimidinen,z.B. 5‑Fluorouracil (5-FU) zu verabreichen.

Nach der Gabe von Oxaliplatin den Zugang durchspülen und danach 5‑Fluorouracil (5-FU) geben.

Für weitere Informationen zu Arzneimittelkombinationen mit Oxaliplatin siehe die entsprechenden Fachinformationen.

Ausschließlichdie empfohlenen Lösungsmittel benutzen (s. unten).

Rekonstitution der Lösung

• Lösungsmittel zur Rekonstitution der Lösung: Wasser für Injektionszwecke oder 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml).

• Für eine Durchstechflasche mit 50 mg: mit 10 ml Lösungsmittel versetzen, um eine Oxaliplatin-Konzentration von 5 mg/ml zu erhalten.

• Für eine Durchstechflasche mit 100 mg: mit 20 ml Lösungsmittel versetzen, um eine Oxaliplatin-Konzentration von 5 mg/ml zu erhalten.

Vom mikrobiologischen und chemischen Standpunkt aus betrachtet, sollte die rekonstituierte Lösung sofort mit 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) weiterverdünnt werden.

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Verdünnung vor der Infusion

Die erforderliche Menge der rekonstitutierten Lösung wird aus der Durchstechflasche entnommen und mit 250-500 ml einer 5%igen Glucoselösung verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen nicht weniger als 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu erhalten. Die chemische und physikalische Stabilität konnte für den Konzentrationsbereich 0,2 mg/ml bis 2 mg/ml belegt werden. Die Infusionslösung wird intravenös verabreicht.

Nach Verdünnung der rekonstituierten Lösung mit 5%iger Glucoselösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) sowie bei 2-8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung, die nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C dauern soll, verantwortlich.

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen (s. unter Abschnitt „Entsorgung“).

Niemalsmit Kochsalzlösung oder chloridhaltigen Lösungen rekonstituieren oder verdünnen.

Die Kompatibilität von Oxaliplatin-Infusionslösung mit handelsüblichen aus PVC bestehenden Infusionssystemen wurde getestet.

Infusion

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich. Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung (50 mg/ml), um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, wird über einen peripher- oder zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5‑Fluorouracil (5-FU) gegeben, sollte die Oxaliplatin-Infusion vor der 5‑Fluorouracil (5-FU)-Infusion erfolgen.

Entsorgung von Abfällen

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe und den nationalen Anforderungen für die Entsorgung gefährlicher Abfälle vernichtet werden.

7. inhaber der zulassung

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House, Hillbrow Road

Esher Surrey KT 10 9NW

Großbritannien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

71402.00.00

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

12. Mai 2011

10. stand der information

Oktober 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.