Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Oxazepam HEXAL^®10 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette Oxazepam HEXAL enthält 10 mg Oxazepam.

Sonstiger Bestandteil: 69 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße, runde Tablette mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „10“ auf der anderen Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zuerleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen. 4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung von akuten und chronischen Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen.

Zur symptomatischen Behandlung von Durchschlafstörungen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung und Anwendungsdauer sind im Einzelfall von der individuellen Reaktionslage, Art und Schwere des Krankheitsbildes abhängig. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering, und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Angst-, Spannungs- und Erregungszustände

Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre

In der Regel beträgt die Tagesdosis bei ambulanter Behandlung 20-30 mg Oxazepam, die in folgender Weise eingenommen werden:

- morgens und abends 10 mg Oxazepam (entsprechend 20 mg Oxazepam/Tag) oder

- abends 20 mg Oxazepam (entsprechend 20 mg Oxazepam/Tag) oder

- morgens 10 mg und abends 20 mg Oxazepam (entsprechend 30 mg Oxazepam/Tag)

Wenn bei dieser Dosierung die gewünschten Wirkungen nicht erzielt werden können, kann die Dosis auf bis zu 60 mg Oxazepam/Tag, verteilt auf mehrere Einzeldosen, gesteigert werden. Gegebenenfalls ist auf ein Präparat mit geeigneterem Wirkstoffgehalt auszuweichen.

Höhere Dosierungen sind nur in seltenen Fällen notwendig und erfolgen in der Regel nur im Krankenhaus.

Ältere und geschwächte Patienten

Ältere und geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorga­nischen Veränderungen, Kreislauf- und Atmungsschwäche erhalten in der Regel die Hälfte der oben angegebenen Dosierung, z. B. anfangs 10 mg Oxazepam/Tag bis maximal 30 mg Oxazepam/Tag, verteilt auf mehrere Einzeldosen.

Höhere Tagesdosen sollten nicht verordnet werden.

Kinder und Jugendliche

Benzodiazepine sollten Kindern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden und die Behandlungsdauer muss auf ein Minimum begrenzt bleiben.

Im Allgemeinen erhalten Kinder und Jugendliche bis 14 Jahre 0,5-1,0 mg Oxazepam/kg Körpergewicht, verteilt auf 3-4 Einzelgaben, gege­benenfalls mit einer größeren Dosis zur Nacht.

Es liegen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Oxazepam bei Kindern unter 6 Jahren keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daher sollten Kinder unter 6 Jahren nicht mit Oxazepam behandelt werden.

Durchschlafstörungen

Erwachseneerhalten als Einzeldosis abends 10 mg Oxazepam.

Im Bedarfsfall kann diese Dosis auf 20 mg bis höchstens 30 mg Oxazepam erhöht werden.

Ältere oder geschwächte Patientensowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Atmungsschwäche erhalten in der Regel die Hälfte der oben angegebenen Dosierung, z. B. zur Nacht 5 mg Oxazepam.

Im Bedarfsfall kann die Dosis auf 10-15 mg Oxazepam erhöht werden.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Abends sollte die Einnahme nicht auf vollen Magen erfolgen, da sonst mit verzögertem Wirkungseintritt und - abhängig von der Schlafdauer - mit verstärkten Nachwirkungen (z. B. Müdigkeit, Konzentrations­störungen) am nächsten Morgen zu rechnen ist.

Die Dauer der Anwendung wird vom Arzt bestimmt und ist bei akuten Krankheitsbildern auf eine Einzelgabe bzw. auf wenige Tage zu beschränken.

Bei chronischen Krankheitsbildern richtet sich die Dauer der Anwen­dung nach dem Verlauf. In solchen Fällen sollte der behandelnde Arzt nach mehrwöchiger (ca. 2 Wochen) Einnahme überprüfen, ob die Indikation zur weiteren Behandlung mit Oxazepam noch gegeben ist. Eine maximale Behandlungsdauer von 4 Wochen sollte nie überschritten werden.

Es muss beachtet werden, dass nach längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) und nach plötzlichem Absetzen der Therapie Angst-, Erregungs- und Spannungszustände, innere Unruhe vorübergehend verstärkt wieder auftreten können (siehe „Absetzerscheinungen und Entzugssymptome“ im Abschnitt 4.8).

Daher sollte die Behandlung nicht plötzlich - insbesondere bei hoch dosierter Einnahme sowie bei nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch - sondern durch schrittweise Verringerung der Dosis beendet werden.

Bei einer Langzeitbehandlung werden Kontrollen des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktion empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Oxazepam HEXAL darf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Abhängigkeitsanamnese (Alkohol, Arzneimittel, Drogen)

- akuter Alkohol-, Schlafmittel-, Schmerzmittel (Opiat-Typ)- sowie Psychopharmakavergiftung (Neuroleptika, Antidepressiva, Lithium)

- seltener angeborener Unverträglichkeit gegen einen Bestandteil des Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.4)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Benzodiazepine sollten nur bei schwerwiegenden Störungen angewendet werden, die den Patienten erheblich einschränken oder unter denen er außergewöhnlich stark leidet.

Hinweis

Nicht alle Angst-, Spannungs- und Erregungszustände oder Schlafstörungen bedürfen einer medikamentösen Behandlung. Sie sind häufig Folgeerscheinungen körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder gezielte Behandlung der Grundkrankheiten behoben werden.

Oxazepam HEXAL darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

• Myasthenia gravis

• spinalen und zerebellaren Ataxien

• Schlaf-Apnoe-Syndrom,

Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Oxazepam bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Studien vor. Deshalb sollte Oxazepam HEXAL bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nur unter besonders sorgfältiger Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet werden.

Kinder unter 6 Jahren sollten wegen den eingeschränkten Erfahrungen mit dieser Altersgruppe nicht mit Oxazepam HEXALbehandelt werden.

Eine Atemdepression kann bei Patienten mit einer respiratorischen Insuffizienz (einschließlich Atemwegsobstruktion) verstärkt werden. Daher ist eine Anwendung bei diesen Patienten sorgfältig abzuwägen. Für diese Patienten wird eine geringere Dosis empfohlen.

Am Tag nach der abendlichen Einnahme von Oxazepam HEXAL ist mit Überhangeffekten und Sedierung zu rechnen.

Toleranzentwicklung

Wie bei anderen Benzodiazepinen kann es nach Einnahme von Oxazepam über einige Wochen zu einer Abschwächung der Wirksamkeit (Toleranz) kommen. Kreuztoleranz bei vorbestehender Alkohol- oder Barbiturat Abhängigkeit ist möglich.

Abhängigkeit

Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit führen. Dies gilt nicht nur für missbräuchliche Anwendung besonders hoher Dosen, sondern auch bereits für den therapeutischen Dosierungsbereich. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung und ist insbesondere bei Patienten mit Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese erhöht. Bereits die tägliche Anwendung über wenige Wochen ist mit der Gefahr der Abhängigkeitsentwicklung verbunden. Die Behandlungsdauer sollte in Abhängigkeit von der Indikation so kurz wie möglich gehalten werden.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, wird ein plötzlicher Abbruch der Behandlung von Entzugssymptomen begleitet (siehe Abschnitt 4.8). Entzugssymptome können Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, außergewöhnliche Angst, Spannungszustände, innerer Unruhe, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen können folgende Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisierung, Hyperakusis, Taubheit und Parästhesien in den Gliedmaßen, Licht-, Geräusch- und Berührungsempfindlichkeit, Halluzinationen und epileptische Anfälle.

Absetzerscheinungen/Entzugssymptome

Beim Beenden insbesondere einer längeren Behandlung kann es zu Absetzerscheinungen kommen, (Rebound-Phänomene), bei denen die Symptome, die zu einer Behandlung mit Benzodiazepinen führten, in verstärkter Form wieder auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Da das Risiko von Absetz- bzw. Entzugs-Phänomenen nach plötzlichem Beenden der Therapie höher ist, wird empfohlen, die Behandlung durch schrittweise Reduzierung der Dosis zu beenden.

Amnesie

Benzodiazepine können anterograde Amnesien verursachen. Das bedeutet, dass sich der Patient z. B. an Handlungen, die er nach der Medikamenteneinnahme ausgeführt hat, später nicht mehr erinnern kann.

Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosierung und kann durch eine ausreichend lange, ununterbrochene Schlafdauer (7 - 8 Stunden) verringert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Psychische und "paradoxe" Reaktionen

Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitation, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensveränderungen können bei der Behandlung mit Benzodiazepinen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen treten insbesondere bei älteren Patienten und Kindern auf.

In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Präparat beendet werden.

Risikopatienten

Risikopatienten schließen ältere und geschwächte Patienten, Patienten mit hirnorganischen Veränderungen und Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Hypotonie ein. Diese Patienten sprechen auf Benzodiazepine oft stärker als erwünscht an (siehe Abschnitt 4.2). Bei diesen Patienten ist die Verordnung sorgfältig abzuwägen.

Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion. Hier sollte eine regelmäßige Kontrolle der Blut- und Leberwerte durchgeführt werden.

Benzodiazepine sind nicht zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz indiziert, da sie eine Enzephalopathie auslösen können.

Obwohl eine Blutdrucksenkung nicht häufig auftritt, sollte Oxazepam mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen ein Blutdruckabfall kardiale Komplikationen auslösen könnte. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten.

Bei Kindern und Jugendlichen sollte Oxazepam HEXAL nur nach sorgfältiger und strenger Risiko-Nutzen-Bewertung eingesetzt werden. Die Anwendung sollte so kurz wie möglich erfolgen.

Zu Beginn der Therapie sollte die individuelle Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel kontrolliert werden, um z. B. eine relative Überdosierung möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für die aufgeführten Risikopatienten.Weiterhin sollten den Patienten ggf. unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden.

Benzodiazepine werden zur primären Behandlung von Psychosen nicht empfohlen.

Benzodiazepine sollten nicht zur alleinigen Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen, die von Depressionen begleitet sind, angewendet werden. Unter Umständen kann die depressive Symptomatik verstärkt und so das Risiko eines Suizids erhöht werden. In diesem Fall sollte die Dosierung reduziert oder die Behandlung mit Oxazepam beendet werden. Eine bereits vorhandene Depression kann während der Anwendung von Benzodiazepinen demaskiert werden.

Bei Patienten mit Epilepsie können durch plötzliches Absetzen von Oxazepam Krampfanfälle ausgelöst werden.

Oxazepam HEXAL enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxazepam und anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln z. B. Antipsychotika (Neuroleptika), LithiumHypnotika, Anxiolytika/Sedativa, Antidepressiva, Narkotika, Antiepileptika, Anästhetika, Opiat-Analgetika, Betarezeptorenblockerund sedierende Antihistaminika kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkung kommen.

Dies gilt insbesondere auch für den gleichzeitigen Alkoholgenuss, durch den die Wirkungen in nicht vorhersehbarer Weise verändert und verstärkt werden können.

Die Wirkung von Muskelrelaxanzien kann verstärkt werden.

Die gleichzeitigeAnwendungmit Analgetika vom Opiat-Typ kann durch Verstärkung der euphorisierenden Wirkung die Entwicklung einer psychischen Abhängigkeit fördern.

Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln, wie z. B. Antihypertonika oder Antidiabetika stehen, sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Daher sollte der behandelnde Arzt vor Beginn der Behandlung abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. In solchen Fällen ist, insbesondere vor Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

Stoffe, die bestimmte Leberenzyme hemmen (insbesondere Cytochrom P450) können die Wirkung von Benzodiazepinen verstärken. In einem geringeren Ausmaß triff das auch auf Benzodiazepine zu, die nur über Konjugation metabolisiert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Oxazepam sollte während Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation angewendet werden.

Oxazepam passiert die Plazenta. Im Nabelschnurblut wurde eine annähernd gleiche Konzentration wie im maternalen Blut gemessen.

Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.

Wenn aus zwingenden Gründen Oxazepam in hohen Dosen während der Spätschwangerschaft oder während der Geburt verabreicht wird, sind Auswirkungen auf das Neugeborene wie Ateminsuffizienz, Hypothermie, herabgesetzte Muskelspannung und Trinkschwäche („floppy infant syndrome“) zu erwarten.

Die Möglichkeit, dass eine Frau im reproduktionsfähigen Alter bei Initiierung der Therapie schwanger sein könnte, sollte in Betracht gezogen werden. Falls Oxazepam einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht, oder eine Schwangerschaft vermutet.

Das Missbildungsrisiko beim Menschen nach Einnahme therapeu­tischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben.

Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.

Oxazepam geht in die Muttermilch über. Die Halbwertszeit von Oxazepam im Neugeborenen beträgt ca. 22 Stunden. Aufgrund der möglichen Akkumulation im Säugling muss bei wiederholter Gabe abgestillt bzw. das Stillen unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol und/oder Einnahme ZNS-dämpfender Arzneimittel.

Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Es sind keine Studien zur Fahrtüchtigkeit und Arbeiten mit Maschinen mit Oxazepam durchgeführt worden. Dennoch erfolgt der Hinweis an Patienten, dass sie unerwünschte Wirkungen (siehe Abschnitt 4.8) wie Verwirrtheitszustand, Muskelschwäche (mit Sturzgefahr), Hypokinesie (verlängerte Reaktionszeiten), Schwindel, Somnolenz, Sedierung, Amnesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Abgeschlagenheit und Tagesmüdigkeit während der Behandlung mit Oxazepam erleben können. Deshalb wird zur Vorsicht beim Bedienen von Maschinen und Führen von Fahrzeugen geraten. Bei unzureichender Schlafdauer kann die Wahrscheinlichkeit verminderter Aufmerksamkeit erhöht sein. Wenn Patienten solche Ereignisse erleben, sollten sie potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind häufig dosisabhängig unterschiedlich stark ausgeprägt und treten vor allem in den ersten Tagen der Behandlung auf. Sie können durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Tagesdosen vermindert oder vermieden werden.

Innerhalb der Systemorganklassen wurden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit (erwartete Zahl der Patienten, bei denen die Reaktion eintritt) in folgenden Kategorien aufgelistet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufigkeit unbekannt:	Leukopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich:	Appetitzunahme, Appetitabnahme
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:	Abnahme der Libido, Zunahme der Libido
Häufigkeit unbekannt:	Arzneimittelabhängigkeit, Depression, depressive Stimmung, Verwirrtheitszustand
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, Sedierung
Häufigkeit unbekannt:	Muskelschwäche (mit Sturzgefahr), verlängerte Reaktionszeiten, Ataxie, Amnesie, Aufmerksamkeitsstörung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufigkeit unbekannt:	Atemdepression
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Übelkeit, Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufigkeit unbekannt:	Leberfunktionsstörung, Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich:	Hautreaktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Gelegentlich:	Ermüdung (und Tagesmüdigkeit), Erniedrigung des Blutdrucks
Häufigkeit unbekannt:	paradoxe Arzneimittelreaktion (wie erhöhte Aggression, akute Wutanfälle, Angst, suizidale Neigungen, Muskelkrämpfe und Schlafstörungen), Arzneimittelentzugssymptome, Arzneimitteltoleranz

Die Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen ist bei älteren Patienten größer. Wegen der möglichen muskelerschlaffenden Wirkung ist Vorsicht (Sturzgefahr) geboten.

Beim Auftreten reversibler Störungen wie Artikulationsstörungen, Bewegungs- und Gangunsicherheit, Sehstörungen ist die Dosis vor wiederholter Anwendung zu verringern.

Weiterhin können, insbesondere bei älteren Patienten und bei Kindern, psychische Reaktionen (z. B. Halluzinationen, Alpträume, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörungen) auftreten.

Beim plötzlichen Beenden insbesondere einer längeren Anwendung von Oxazepam können Absetzerscheinungen (z.B. Rebound-Phänomene) bzw. Entzugssymptome auftreten. Diese können sich in Schlafstörungen, vermehrten Träumen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, außergewöhnlicher Angst, Schwitzen, Zittern, Spannungszuständen, innerer Unruhe, Stimmungswechsel, Verwirrtheit und Reizbarkeit äußern. In schweren Fällen können außerdem bedrohliche körperliche und seelische Reaktionen auftreten, wie Realitätsverlust, Persönlichkeitsstörungen, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt, Taubheit und Parästhesien in den Extremitäten, Halluzinationen, Entzugsdelir oder epileptische Anfälle.

Bei Patienten mit Epilepsie können durch plötzliches Absetzen von Oxazepam Krampfanfälle ausgelöst werden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bisher nicht für Oxazepam berichtet, sind jedoch bei ähnlichen Wirkstoffen (Chlordiazepoxid und Diazepam) aufgetreten: Zyklusstörungen, EEG-Veränderungen, Blutbildveränderungen einschließlich Agranulozytose, verschwommenes Sehen, Doppelbilder, Inkontinenz, Fieber, Stupor, Orientierungsstörungen und Euphorie. Vorübergehende Gedächtnisstörungen sind nach der Anwendung von Benzodiazepinen beobachtet worden.

4.9 Überdosierung

Wie auch bei anderen Benzodiazepinen ist eine Überdosierung von Oxazepam im Allgemeinen nicht lebensbedrohlich, es sei denn, dass es zusammen mit anderen ZNS-wirksamen Substanzen - einschließlich Alkohol - eingenommen wurde. Es sollte daran gedacht werden, dass eine Mehrfachintoxikation vorliegen kann.

Intoxikationen mit Benzodiazepinen sind gewöhnlich - in Abhängigkeit von der aufgenommenen Dosis - durch verschiedene Stadien der zentralen Dämpfung gekennzeichnet.

Symptome leichter Überdosierung können z. B. Benommenheit, Somnolenz, geistige Verwirrung, Lethargie, Sehstörungen, undeutliches Sprechen, muskuläre Störungen (Dystonie, Ataxie, Dyskinesie) und Blutdruckabfall sein.

In Fällen hochgradiger Intoxikation können zentrale Atem- und Kreislauf-Depression (Zyanose, komatöse Bewusstseinstrübung, Koma und Tod) auftreten(Intensivüberwachung!).

In der Abklingphase der Intoxikation wurden hochgradige Erregungszustände beobachtet.

Patienten mit leichteren Vergiftungserscheinungen sollten unter Atem- und Kreislaufkontrolle ausschlafen. In schwereren Fällen können weitere Maßnahmen (Magenspülung, Aktivkohle, Kreislaufstabilisierung, Intensivüberwachung) erforderlich werden.

Auf Grund der hohen Plasma-Eiweiß-Bindung und des großen Verteilungsvolumens dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Oxazepam-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein.

Erforderlichenfalls steht als Antidot der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung. Dabei ist - insbesondere nach längerer Oxazepam-Behandlung - das mögliche Auftreten von Krampfanfällen zu beachten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anxiolytika/Benzodiazepin-Derivate

ATC-Code: N05BA04

Oxazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit angst-, spannungs- und erregungsdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Oxazepam in hohen Dosen den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen.

Oxazepam bindet mit mittelstarker Affinität an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem, den Benzodiazepinrezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Oxazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oxazepam wird nach oraler Gabe langsam, aber nahezu vollständig (80%-90%) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Maximale Plasmaspiegel sind in der Mehrzahl der Fälle in 1-3 h nach der Einnahme erreicht. Nach einer Einzeldosis von 10 mg wurden Oxazepam Serumspiegel zwischen 150 ng/ml und 200 ng/ml beobachtet. Oxazepam zeigt im therapeutischen Dosisbereich proportionale Pharmakokinetiken, die sich mit der Zeit nicht ändern. Oxazepam ist eine ,,low clearance drug‘‘ ohne wesentlichen präsystemischen Metabolismus (First-Pass-Effect).

Die Elimination von Oxazepam verläuft biphasisch. Es wurden mittlere Werte zwischen 5 und 15 Stunden für die terminale Eliminationshalbwertszeit berichtet, was die hohe interindividuelle Variabilität reflektiert. In mehreren Studien lag die mittlere vollständige Clearance bei etwa 0,8 bis 2,0 ml/min/kg Körpergewicht. Bei Männern war die vollständige Clearance signifikant höher (1,15 ml/min/kg) als bei Frauen (0,82 ml/min/kg).

Eiweißbindung

Oxazepam wird zu etwa 95-98 % an Plasmaproteine gebunden.

Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,6-2 l/kg Körpergewicht.

Metabolismus, Elimination

Oxazepam ist eine "low clearance drug". Die hepatische Extraktion aus dem Plasma beträgt weniger als 10 %. In der Leber wird Oxazepam schnell zum pharmakologisch inaktiven Hauptmetabolit Oxazepam-O-Glukuronid transformiert. Daneben wurden 6 weitere inaktive Metaboliten gefunden. Der Hauptmetabolit trägt zu mindestens 95 % der renalen Elimination bei, während freies Oxazepam und weitere sechs Metaboliten zu etwa 5 % der renalen Elimination beitragen. 83 % bis 92 % der verabreichten Gesamtdosis werden renal eliminiert, wohingegen etwa 10 % der Oxazepam-Gesamtdosis in den Faeces gefunden werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz bleiben die metabolische Clearance von Oxazepam sowie die Plasmaspiegel des nicht proteingebundenen Oxazepams im Normalbereich. Im Plasma von niereninsuffizienten Patienten ist der Anteil des nicht proteingebundene Oxazepam signifikant höher als bei gesunden Patienten. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kompensiert der höhere nicht proteingebundene Anteil die niedrigeren Oxazepam Plasmaspiegel. Als Resultat ist die pharmakologische Aktivität, die auf freies Oxazepam im Plasma zurückzuführen ist, bei Patienten und Gesunden fast gleich. Jedoch ist die Clearance des Hauptmetaboliten Oxazepam-O-Glukuronid deutlich reduziert, was zu einem großen Anstieg seines Plasmaspiegels führt. Zusätzlich steigt die fäkale Elimination mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Oxazepam und Oxazepam-Glukuronid werden nur minimal durch Dialyse eliminiert.

Bei Patienten mit leichten bis mäßiggradigen Lebererkrankungen, wie akuter Virushepatitis oder Leberzirrhose, sind im Gegensatz zu anderen Benzodiazepinen pharmakokinetische Parameter von Oxazepam nicht signifikant verändert. Jedoch war bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (hepatische Enzephalopathie und dekompensierte Leberzirrhose) die orale Clearance von Oxazepam mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit und einem erhöhten Verteilungsvolumen signifikant niedriger als bei Kontrollen. Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose war die Resorptionsrate im Vergleich zu Kontrollen verlangsamt mit verlängerter t_maxund erniedrigem C_max. In dieser Patientengruppe war der mittlere Anteil nicht proteingebundener Substanz merklich erhöht. Eine Leberbeeinträchtigung beeinflusste in-vitroden Metabolismus von Oxazepam nicht.

Plazentagängigkeit

Sowohl in frühen als auch späten Stadien der Schwangerschaft überwinden Oxazepam und Oxazepam-Glukuronid die Plazentaschranke. Aufgrund der minimalen fetalen Kapazität Oxazepam zu glukuronidieren (sogar in späten Schwangerschaftsstadien) ist die Konzentration konjugierten Oxazepams, die in fetalen Kompartimenten gefunden wird, wahrscheinlich mütterlichen Ursprungs. In der Spätschwangerschaft konnten 70 – 100 % der mütterlichen Konzentration im Plasma des Feten nachgewiesen werden.

Übergang in die Muttermilch

Es wurde festgestellt, dass Oxazepam in die Muttermilch übertritt. Allerdings waren die Spiegel sehr niedrig. Etwa 1/1000 der mütterlichen Gesamtdosis trat in einen Liter Muttermilch über. Die Halbwertszeit bei Neugeborenen beträgt etwa 22 Stunden. Um eine Kumulation in Säuglingen zu vermeiden sollten Mütter, die wiederholte Dosen Oxazepam erhalten, abstillen oder das Stillen unterbrechen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Oxazepam ist niedrig. Nach oraler Applikation lagen die LD₅₀Werte bei verschiedenen Mäusearten in einem Bereich von 1500 bis > 5000 mg/kg und übertrafen 5000 mg/kg Körpergewicht bei Ratten. Wesentliche klinische Zeichen der Toxizität waren erniedrigte motorische Aktivität und Ataxie.

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Mäuse und Ratten, die bis zu einem Jahr mit Dosierungen > 100 mg/kg pro Tag behandelt wurden, zeigten dosisabhängige Hypoaktivität und Sedierung, eine Abnahme der Körpergewichtszunahme, Lebergewichtszunahmen, eine zentrilobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und hepatozelluläre Adenome. Das erhöhte Lebergewicht und die hepatozelluläre Hypertrophie weisen auf eine Proliferation des glatten endoplasmatischen Retikulums hin. Oxazepam als Futterbeimengung induzierte sowohl CYP2B als auch CYP4A bei Mäusen und nur CYP2B bei Ratten. Bei Mäusen, die mit Dosierungen von 150 mg/kg Körpergewicht und höher behandelt wurden trat eine systemische Amyloidose, die zwischenzeitlich zum Tode führte, auf. Hunde, die orale Oxazepam-Dosierungen zwischen 15 und 240 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis zur Dauer von einem Jahr erhielten, zeigten eine dosisabhängige Sedierung. Es waren keine Zeichen offensichtlicher Toxizität vorhanden. Histopathologisch zeigte sich bei einer Dosierung von 240 mg/kg Körpergewicht pro Tag lediglich eine leichte Prostata-Atrophie. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Oxazepam war nicht mutagen im Ames-Test und induzierte keinen Schwesterchromatidaustausch oder chromosale Aberrationen in Zellkulturen von chinesischen Hamsterovarien (CHO) in vitro. Ergebnisse von in vivo Mikronukleus-Tests waren auch negativ.

Um das karzinogene Potenzial von Oxazepam zu untersuchen, wurden orale Langzeitstudien mit Futterbeimengung in Mäuse- und Rattenstämmen im Dosisbereich von 20-700 mg/kg pro Tag durchgeführt. Behandlungsbedingte hepatozelluläre Adenome und Karzinome wurden bei Mäusen, aber nicht bei Ratten beobachtet. Dieser Effekt bei Mäusen wird als Klasseneffekt der Benzodiazepine eingeschätzt und ist sehr wahrscheinlich gekoppelt an Induktion der Leberenzyme und Tumor fördernde Aktiviät. Bei Mäusen traten vermehrt Hyperplasien sowie Adenome der thyreoidalen Follikelzellen auf. Dies ist wahrscheinlich einem verstärkten Umsatz von T3 und T4 mit folgender TSH-Stimulierung zuzuschreiben. Bei männlichen, nicht aber bei weiblichen Ratten wurde ein vermehrtes Auftreten von renal tubulären Hyperplasien und Adenomen beobachtet. Über die Karzinogenität von Oxazepam bei Menschen sind keine Daten publiziert worden.

d) Reproduktionstoxizität

Der Einfluss von Oxazepam auf die Fortpflanzung wurde in oralen Studien bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in einem Dosisbereich von 10-140 mg/kg pro Tag untersucht. Weder wurden Arzneimittel induzierte Missbildungen noch irgendwelche Effekte auf Wurfparameter beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosierung von 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag vermehrt intrauterine Todesfälle und ein vermindertes Gewicht der Nachkommen gefunden. Die gleiche Dosis verursachte bei Mäusen, wenn sie nur einmal am 13. Tag verabreicht wurde, eine Gaumenspalte. Mit Bezug auf die maximal empfohlene humane Tagesdosis von 60 mg (=44,4 mg/m²), sind die Dosierungen von 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bei denen nachteilige Wirkungen bei Mäusen und Kaninchen gefunden wurden (jeweils 1500 und 6000 mg/m²pro Tag) 38- oder 138-fach höher als die maximal empfohlene humane Tagesdosis.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Ph.Eur.)

Hinweis für Diabetiker

1 Tablette enthält 0,01 BE.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polypropylen-Tablettenbehältnis mit 10, 20, 50 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon (08024) 908-0

Telefax (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

1259.00.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

04.05.1981 / 20.12.2004

10. Stand der Information

August 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig