Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Oxcarbazepin dura 150 mg Filmtabletten Oxcarbazepin dura 300 mg Filmtabletten Oxcarbazepin dura 600 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Oxcarbazepin

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Oxcarbazepin dura 150 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 150 mg Oxcarbazepin.

Oxcarbazepin dura 300 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 300 mg Oxcarbazepin.

Oxcarbazepin dura 600 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 600 mg Oxcarbazepin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.

Oxcarbazepin dura 150 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 1,23 mg Lactose-Monohydrat.

Oxcarbazepin dura 300 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 2,46 mg Lactose-Monohydrat.

Oxcarbazepin dura 600 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 4,92 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Oxcarbazepin dura 150 mg Filmtabletten:

Sandfarbene, oblonge, normal konvexe Filmtablette mit der Prägung „OX |150“ auf der einen Seite und „G |G“ auf der anderen Seite. Die Tablette hat eine Bruchkerbe, die zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken dient und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Oxcarbazepin dura 300 mg Filmtabletten:

Sandfarbene, oblonge, normal konvexe Filmtablette mit der Prägung „OX |300“ auf der einen Seite und „G |G“ auf der anderen Seite. Die Tablette hat eine Bruchkerbe, die zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken dient und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Oxcarbazepin dura 600 mg Filmtabletten:

Sandfarbene, oblonge, normal konvexe Filmtablette mit der Prägung „OX |600“ auf der einen Seite und „G |G“ auf der anderen Seite. Die Tablette hat eine Bruchkerbe, die zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken dient und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    ANWENDUNGSGEBIETE

Oxcarbazepin dura ist angezeigt zur Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle.

Oxcarbazepin dura ist angezeigt zur Monotherapie oder Kombinationstherapie von Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

4.2    DOSIERUNG UND ART DER ANWENDUNG

Dosierung:

In der Mono- und Kombinationstherapie wird die Behandlung mit Oxcarbazepin mit einer klinisch wirksamen Dosis begonnen, die auf zwei Einzelgaben verteilt wird. Die Dosierung kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie gesteigert werden. Wenn andere Antiepileptika durch Oxcarbazepin ersetzt werden sollen, ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums/der abzusetzenden Antiepileptika bei Beginn der Behandlung mit Oxcarbazepin schrittweise herabzusetzen. Da bei der Kombinationstherapie die Gesamtdosis an Antiepileptika steigt, muss möglicherweise die Dosis des anderen Antiepileptikums/der anderen Antiepileptika gesenkt und/oder die Dosis von Oxcarbazepin langsamer erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die folgenden Dosierungsempfehlungen gelten für alle Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2). Eine Überwachung der Plasmaspiegel zur Optimierung der Behandlung mit Oxcarbazepin ist nicht notwendig.

Erwachsene

Monotherapie

Die Behandlung mit Oxcarbazepin sollte mit einer Dosis von 600 mg/Tag (8-10 mg/kg/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden. Wenn klinisch erforderlich, kann die Dosis in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg/Tag bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg/Tag und 2.400 mg/Tag.

Kontrollierte Monotherapiestudien an bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirksamkeit einer Dosis von 1.200 mg/Tag gezeigt; bei therapierefraktären Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Monotherapie mit Oxcarbazepin umgestellt wurden, erwies sich jedoch eine Dosis von 2.400 mg/Tag als wirksam.

Unter kontrollierten stationären Bedingungen konnte die Dosis innerhalb von 48 Stunden auf bis zu 2.400 mg/Tag gesteigert werden.

Kombinationstherapie

Die Behandlung mit Oxcarbazepin sollte mit einer Dosis von 600 mg/Tag (8-10 mg/kg/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden. Wenn klinisch erforderlich, kann die Dosis in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg/Tag bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg/Tag und 2.400 mg/Tag.

Tagesdosen von 600 bis 2.400 mg erwiesen sich in einer kontrollierten Studie in der Kombinationstherapie als wirksam, wobei die meisten Patienten, hauptsächlich wegen Nebenwirkungen am Zentralnervensystem, eine Dosis von 2.400 mg/Tag nicht ohne eine Dosisverringerung der anderen gleichzeitig gegebenen Antiepileptika tolerierten. Tagesdosen über 2.400 mg wurden nicht systematisch in klinischen Studien untersucht.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“). Bei Patienten mit Hyponatriämierisiko siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren

In der Mono- und Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit Oxcarbazepin mit einer Dosis von 8-10 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden. In der Kombinationstherapie wurden therapeutische Effekte mit einer mittleren Erhaltungsdosis von etwa 30 mg/kg/Tag erzielt. Wenn klinisch erforderlich, kann die Dosis in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 46 mg/kg/Tag gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2).

Oxcarbazepin wird zur Behandlung von Kindern ab 6 Jahren empfohlen. In kontrollierten klinischen Studien wurden Sicherheit und Wirksamkeit bei ca. 230 Kindern im Alter von einem Monat bis 6 Jahren untersucht. Oxcarbazepin wird für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht ausreichend belegt sind.

Alle oben aufgeführten Dosierungsempfehlungen (Erwachsene, ältere Patienten, und Kinder) beruhen auf den Erfahrungen aus klinischen Studien für alle Altersgruppen. Wo angezeigt, können jedoch auch niedrigere Anfangsdosen verwendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Untersuchungen an Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen nicht vor, daher ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte mit der Hälfte der üblichen Anfangsdosis (300 mg/Tag) begonnen und in Abständen von mindestens einer Woche bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Dosissteigerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf einer sorgfältigeren Überwachung.

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen

Oxcarbazepin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Tabletten haben Bruchrillen und können in zwei Hälften geteilt werden, um dem Patienten das Schlucken der Tablette zu erleichtern. Für Kinder, die keine Tabletten schlucken können oder falls die erforderliche Dosis nicht in Tablettenform verabreicht werden kann, steht Oxcarbazepin in anderen Darreichungsformen zur Verfügung.

GEGENANZEIGEN

Überempfindlichkeit gegen Oxcarbazepin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG

Überempfindlichkeitsreaktionen

Über allergische Reaktionen vom Soforttyp (Typ I), einschließlich Rash (flüchtige Hautrötung), Pruritus, Urtikaria, Angioödem und anaphylaktischer Reaktionen, wurde nach Markteinführung berichtet. Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme im Bereich des Larynx, der Glottis, der Lippen und der Augenlider wurden sowohl nach Ersteinnahme als auch im weiteren Verlauf der Therapie mit Oxcarbazepin beobachtet. Beim Auftreten dieser Reaktionen unter der Behandlung mit Oxcarbazepin sollte das Medikament sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass bei etwa 25-30 % dieser Patienten auch bei Behandlung mit Oxcarbazepin Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. schwere Hautreaktionen) auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch solche, die mehrere Organe betreffen, können auch bei Patienten ohne Überempfindlichkeit auf Carbamazepin in der Vorgeschichte auftreten. Solche Reaktionen können Haut, Leber, Blut und Lymphsystem sowie andere Organe, entweder einzeln oder zusammen im Sinne einer systematischen Reaktion, betreffen (siehe Abschnitt 4.8). Grundsätzlich sollte Oxcarbazepin bei Anzeichen und Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion sofort abgesetzt werden.

Dermatologische Reaktionen

Sehr selten wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Oxcarbazepin über schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Erythema multiforme, berichtet. Bei Patienten mit schweren Hautreaktionen kann eine Krankenhauseinweisung erforderlich sein, da diese Erkrankungen lebensbedrohlich sein und sehr selten zum Tod führen können. Schwere Hautreaktionen im Zusammenhang mit Oxcarbazepin wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen beobachtet. Im Mittel traten die ersten Symptome nach 19 Tagen auf. In einzelnen Fällen wurde über das Wiederauftreten von schweren Hautreaktionen nach erneuter Einnahme von Oxcarbazepin berichtet. Bei Patienten, die unter Therapie mit Oxcarbazepin eine Hautreaktion entwickeln, sollte umgehend eine Beurteilung erfolgen und Oxcarbazepin sollte sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Ausschlag ist eindeutig nicht medikamenten-bedingt. Im Fall eines Therapieabbruchs, sollte Oxcarbazepin zur Vermeidung von Absetzsymptomen evtl. durch ein anderes Antiepileptikum ersetzt werden. Oxcarbazepin sollte bei Patienten, bei denen die Therapie aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen wurde, nicht erneut gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

HLA-B*1502-Allele - bei Han Chinesen, Thailändern und anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen

Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-JohnsonSyndroms (SJS), verbunden ist, wenn sie mit Carbamazepin behandelt werden. Die chemische Struktur von Oxcarbazepin ist der von Carbamazepin ähnlich, und es ist möglich, dass bei Patienten mit HLA-B*1502, nach einer Behandlung mit Oxcarbazepin ebenfalls ein Risiko für das Auftreten eines Stevens-JohnsonSyndroms (SJS) besteht. Es gibt einige Hinweise darauf, dass eine solche Assoziation auch für Oxcarbazepin besteht. Die Prävalenz von HLA-B*1502-Trägern liegt bei Han Chinesen und Thailändern bei ca. 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin oder einem chemisch verwandten Arzneistoff genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden. Wenn Patienten dieser Abstammung positiv auf das HLA-B*1502-Allel getestet wurden, kann die Anwendung von Oxcarbazepin in Betracht gezogen werden, wenn davon ausgegangen wird, dass die Vorteile die Risiken überwiegen.

Aufgrund der Prävalenz dieses Allels in anderen asiatischen Populationen (z. B. bei über 15 % der Philippinen und Malaien), ist die genetische Testung der Hochrisikogruppen auf das Vorhandensein des HLA-B*1502 in Betracht zu ziehen.

Die Prävalenz des HLA-B*1502-Allels ist vernachlässigbar bei z. B. getesteter Bevölkerung europäischer, afrikanischer und hispanischer Abstammung und bei Japanern und Koreanern (< 1 %).

HLA-A*3101-Allele - Bevölkerung europäischer Abstammung und Japaner Es gibt einige Hinweise darauf, dass HLA-A*3101 bei Menschen europäischer Abstammung und bei Japanern, mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepininduzierten kutanen Nebenwirkungen, einschließlich SJS, TEN, DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)-Syndrom oder weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Ausschlag assoziiert ist.

Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels variiert stark zwischen den ethnischen Bevölkerungsgruppen. HLA-A*3101-Allel hat eine Prävalenz von 2 bis 5 % in der europäischen Bevölkerung und ca. 10 % in der japanischen Bevölkerung.

Das Vorhandensein des HLA-A*3101-Allels kann das Risiko für Carbamazepininduzierte Hautreaktionen (meist weniger schwer) von 5,0 % in der Normalbevölkerung auf 26,0 % bei Personen europäischer Abstammung erhöhen, wohingegen seine Abwesenheit das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % reduzieren kann.

Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung vor, vor einer Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandter Arzneistoffe, eine Testung auf HLA-A*3101 durchzuführen.

Wenn Patienten europäischer oder japanischer Abstammung positiv auf das HLA-A*3101-Allel getestet wurden, kann die Anwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandter Arzneistoffe in Betracht gezogen werden, wenn davon ausgegangen wird, dass die Vorteile die Risiken überwiegen.

Hyponatriämie

Serum-Natrium-Konzentrationen unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Oxcarbazepin behandelten Patienten beobachtet. Sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Erfahrungen aus klinischen Studien zeigen, dass sich die Serum-Natrium-Konzentrationen normalisierten, wenn die Oxcarbazepin-Dosis verringert, Oxcarbazepin abgesetzt oder der Patient konservativ (z. B. Flüssigkeitsrestriktion) behandelt wurde. Bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung, die mit einer niedrigen SerumNatrium-Konzentration einhergeht oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Natrium-Konzentration senkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Desmopressin) sowie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR, z. B. Indometacin) behandelt werden, sollte die Serum-Natrium-Konzentration vor Behandlungsbeginn bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Natrium-Konzentration zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofaktoren gelten insbesondere für ältere Patienten. Bei Patienten, die mit Oxcarbazepin behandelt werden und bei denen eine Behandlung mit Natri-um-Konzentration-senkenden Arzneimitteln begonnen wird, sollte dem gleichen Schema für die Bestimmung der Serum-Natrium-Konzentration gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Bestimmung der Serum-Natrium-Konzentration in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Oxcarbazepin klinische Symptome einer Hyponatriämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei anderen Patienten können Bestimmungen der Serum-Natrium-Konzentration Teil der routinemäßigen Laborkontrollen sein.

Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz und sekundärer Herzmuskelschwäche sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte die Serum-Natrium-Konzentration bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist eine Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmaßnahme. Da Oxcarbazepin in sehr seltenen Fällen zu Störungen der Reizleitung am Herzen führen kann, sollten Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen (z. B. atrioventrikulärer Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.

Leberfunktionsstörungen

Es wurde über sehr seltene Fälle von Hepatitis berichtet, die sich in den meisten Fällen hinreichend rückbildeten. Wenn ein Verdacht auf eine Leberschädigung besteht, sollten Leberfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Oxcarbaze-pin in Betracht gezogen werden.

Hämatologische Störungen

In sehr seltenen Fällen wurde in Spontanmeldungen nach der Markteinführung über Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie bei mit Oxcarbazepin behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Absetzen von Oxcarbazepin sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen einer deutlichen Knochenmarkdepression auftreten.

Suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Oxcarbazepin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Hormonale Kontrazeptiva

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Oxcarbazepin und hormonalen Kontrazeptiva, diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann (siehe Abschnitt 4.5). Bei Behandlung mit Oxcarbazepin werden daher zusätzliche, nicht hormonale Methoden zur Empfängnisverhütung empfohlen.

Alkohol

Beim Genuss von Alkohol während der Behandlung mit Oxcarbazepin ist Vorsicht geboten, da sich die sedativen Wirkungen möglicherweise addieren können.

Absetzen von Oxcarbazepin

Wie alle Antiepileptika sollte Oxcarbazepin nur langsam abgesetzt werden, um das Risiko einer Zunahme der Anfallshäufigkeit zu minimieren.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galac-tose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN UND SONSTIGE WECHSELWIRKUNGEN

Enzyminduktion

Oxcarbazepin und sein pharmakologisch aktiver Metabolit (Monohydroxyderivat, MHD) induzieren in vitro und in vivo schwach die Enzyme CYP3A4 und CYP3A5 des Cytochrom-P450-Komplexes. Diese Enzyme sind für die Metabolisierung einer sehr großen Zahl von Arzneimitteln wie Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Ta-crolimus), orale Kontrazeptiva (siehe unten) und einige andere Antiepileptika (z. B. Carbamazepin) verantwortlich und können daher zu einer Erniedrigung des Plasmaspiegels dieser Arzneimittel führen (die Tabelle unten zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse mit anderen Antiepileptika).

In vitro induzieren Oxcarbazepin und Monohydroxyderivat die UDP-Glukuronyltransferase schwach (Effekte auf spezifische Enzyme in dieser Familie sind nicht bekannt). Daher können Oxcarbazepin und Monohydroxyderivat in vivo einen schwach induzierenden Effekt auf die Metabolisierung von Arzneimitteln haben, die hauptsächlich durch Konjugation über die UDP-Glukuronyltransferase eliminiert werden. Bei Beginn der Therapie mit Oxcarba-zepin oder bei der Änderung der Dosierung kann es zwei bis drei Wochen dauern, ehe der neue enzyminduzierende Effekt erreicht ist.

Falls die Therapie mit Oxcarbazepin abgebrochen wird, kann eine Dosisverringerung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel nötig sein. Die Entscheidung hierzu sollte vom klinischen Monitoring und/oder der Kontrolle der Plasmaspiegel abhängig gemacht werden. Der enzyminduzierende Effekt bildet sich schrittweise innerhalb von 2-3 Wochen nach Absetzen zurück.

Hormonale Kontrazeptiva: Es wurde gezeigt, dass Oxcarbazepin die beiden Komponenten eines hormonalen Kontrazeptivums, Ethinylestradiol (EE) und Levonorgestrel (LNG), beeinflusst. Die mittleren AUC-Werte von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden um 48-52 % bzw. 32-52 % erniedrigt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Oxcarbazepin und hormonalen Kontrazeptiva diese unwirksam machen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte deshalb eine andere zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung angewandt werden.

Enzymhemmung

Oxcarbazepin und Monohydroxyderivat inhibieren CYP2C19. Deshalb kann es bei hoher Dosierung von Oxcarbazepin und der gleichzeitigen Gabe anderer Arzneimittel, die überwiegend durch CYP2C19 (z. B. Phenytoin) metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen. Die Phenytoin-PlasmaKonzentrationen stiegen um bis zu 40 %, wenn Oxcarbazepin in Dosen über 1.200 mg/Tag gegeben wurde (siehe Zusammenfassung der Ergebnisse mit anderen Antiepileptika in der Tabelle unten). In diesem Fall kann eine Verringerung der gleichzeitig verabreichten Phenytoin-Dosis notwendig werden (siehe Abschnitt 4.2).

Antiepileptika

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Oxcarbazepin und anderen Antiepileptika wurden in klinischen Studien untersucht. Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die mittleren Werte von AUC und Cmin sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Zusammenfassung der Wechselwirkungen zwischen anderen Antiepileptika und Oxcarbazepin.

Antiepileptikum Gleichzeitige Gabe	Einfluss von Oxcarbazepin auf das Antiepileptikum Konzentration	Einfluss des Antiepileptikums auf Monohydroxyderivat Konzentration
Carbamazepin	0-22 % Abnahme (30 % Zunahme von Carbamazepinepoxid)	40 % Abnahme
Clobazam	nicht untersucht	kein Einfluss
Felbamat	nicht untersucht	kein Einfluss
Lamotrigin	leichte Verminderung*	kein Einfluss
Phenobarbital	14-15 % Zunahme	30-31 % Abnahme
Phenytoin	0-40 % Zunahme	29-35 % Abnahme
Valproinsäure	kein Einfluss	0-18 % Abnahme

* Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass Oxcarbazepin die Konzentration von Lamotrigin verringern kann, was möglicherweise bei Kindern von Bedeutung ist, aber das Interaktionspotential von Oxcarbazepin scheint geringer als bei anderen enzyminduzierenden Arzneistoffen (Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin).

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Enzymkomplexes (wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital) erniedrigten bei Erwachsenen die PlasmaKonzentration von Monohydroxyderivat (29-40 %). Wenn eines dieser drei enzyminduzierenden Antiepileptika verabreicht wurde, erhöhte sich bei Kindern zwischen 4 und 12 Jahren die Monohydroxyderivat-Clearance um etwa 35 % im Vergleich zur Monotherapie. Die gleichzeitige Therapie von Oxcarbazepin und Lamotrigin ist mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko verbunden (Übelkeit, Schläfrigkeit, Schwindel und Kopfschmerzen). Wenn neben Oxcarbazepin gleichzeitig ein oder mehrere andere Antiepileptika verabreicht werden, ist von Fall zu Fall eine sorgfältige Dosisanpassung und/oder Überwachung der Plasmaspiegel in Betracht zu ziehen. Dies gilt besonders für Kinder, die gleichzeitig mit Lamotrigin behandelt werden.

Bei Oxcarbazepin wurde keine Autoinduktion beobachtet.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Cimetidin, Erythromycin, Viloxazin, Warfarin und Dextropropoxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Monohydroxyderivates.

Eine Wechselwirkung zwischen Oxcarbazepin und Monoaminoxidase-Hemmern ist, basierend auf einer strukturellen Verwandtschaft von Oxcarbazepin und den trizyklischen Antidepressiva, theoretisch möglich.

Mit trizyklischen Antidepressiva behandelte Patienten waren in klinische Studien eingeschlossen; es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.

Die Kombination von Lithium und Oxcarbazepin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.

FERTILITÄT, SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT Schwangerschaft

Generelle Risiken bei Epilepsie und der Einnahme von Antiepileptika:

Es hat sich gezeigt, dass die Missbildungsrate bei Kindern von Frauen mit Epilepsie zwei- bis dreimal größer ist als bei der Normalbevölkerung, bei der diese ungefähr 3 % beträgt. In der Behandlungsgruppe wurde eine höhere Missbildungsrate unter Polytherapie beobachtet, wobei nicht geklärt ist, in welchem Umfang dies auf die Therapie und/oder die Erkrankung zurückzuführen ist.

Eine wirksame Antiepileptika-Therapie darf außerdem nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch den Fetus schädlich ist.

Risiken aufgrund von Oxcarbazepin:

Derzeit liegen noch keine ausreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor, um das teratogene Potential von Oxcarbazepin einschätzen zu können. In tierexperimentellen Studien zeigten sich bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, eine Zunahme der embryonalen Mortalität, eine Verzögerung des Wachstums und Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3).

Unter Berücksichtigung dieser Daten:

-    Bei Eintritt einer Schwangerschaft während der Therapie mit Oxcarbazepin oder wenn eine Schwangerschaft geplant ist, muss die Anwendung dieses Arzneimittels sorgfältig überdacht werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verabreicht und wenn immer möglich als Monotherapie gegeben werden, zumindest in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten.

-    Die Patientinnen sollten über das möglicherweise erhöhte Risiko von Missbildungen aufgeklärt und ihnen sollte die Möglichkeit der Pränataldiagnostik angeboten werden.

- Während der Schwangerschaft darf eine wirksame antiepileptische Oxcarba-zepin-Therapie nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch für den Fetus schädlich ist.

Überwachung und Prävention:

Antiepileptika können zu einem Folsäuremangel, eine mögliche Ursache für fetale Missbildungen, beitragen. Die ergänzende Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft wird daher empfohlen. Da die Wirksamkeit dieser Maßnahme nicht bewiesen ist, sollte eine spezielle Pränataldiagnostik auch für Frauen angeboten werden, die ergänzend Folsäure einnehmen.

Die Daten bei einer begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Oxcarbazepin, dem 10-Monohydroxyderivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich abnehmen können. Es wird empfohlen, das klinische Ansprechen bei Frauen, die Oxcarbazepin während der Schwangerschaft einnehmen, sorgfältig zu beobachten, um eine adäquate Anfallskontrolle sicherstellen zu können. Eine Untersuchung der Veränderungen der MHD-Plasmaspiegel sollte in Betracht gezogen werden. Wenn die Dosis während der Schwangerschaft erhöht wurde, kann eine Kontrolle der MHD-Plasmaspiegel nach der Geburt ebenso erwogen werden.

Neugeborene:

Bei Neugeborenen wurde über Blutgerinnungsstörungen durch Antiepileptika berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte der werdenden Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Vitamin K1 gegeben werden.

Stillzeit

Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (Monohydroxyderivat) gehen beim Menschen in die Muttermilch über. Zwischen Milch und Plasma wurde für beide ein Konzentrations-Verhältnis von 0,5 gefunden. Die Auswirkungen auf den über die Muttermilch exponierten Säugling sind nicht bekannt. Daher darf während der Behandlung mit Oxcarbazepin nicht gestillt werden.

AUSWIRKUNGEN AUF DIE VERKEHRSTÜCHTIGKEIT UND DIE FÄHIGKEIT ZUM BEDIENEN VON MASCHINEN

Die Behandlung mit Oxcarbazepin ist mit Nebenwirkungen wie Schwindel oder Schläfrigkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass ihre körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten zum Bedienen von Maschinen oder zum Führen eines Kraftfahrzeuges beeinträchtigt sein können.

NEBENWIRKUNGEN

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Doppeltsehen, Übelkeit, Erbrechen und Erschöpfung, die bei über 10 % der Patienten auftreten.

Das nach Organklassensystem aufgeschlüsselte Nebenwirkungsprofil basiert auf unerwünschten Ereignissen aus klinischen Studien, die als Oxcarbazepin-bezogen eingestuft wurden. Zusätzlich wurden aussagekräftige Fallberichte aus

dem klinischen Monitoring und Erfahrungen nach der Markteinführung berücksichtigt.

Schätzung der Häufigkeiten*: Sehr häufig: > 1/10; häufig: > 1/100 - < 1/10; gelegentlich: > 1/1.000 - < 1/100; selten: > 1/10.000 - < 1/1.000; sehr selten:

< 1/10.000; nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

In jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Ereignisse nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Sehr selten: Nicht bekannt:	Leukopenie. Thrombozytopenie. Knochenmarkdepression, aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytope-nie, Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen## Anaphylaktische Reaktionen, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom)**.
Nicht bekannt:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Sehr selten:	Hyponatriämie. Hyponatriämie in Verbindung mit Anzeichen und Symptomen wie epileptischen Anfällen, Verwirrtheit, Bewusst-
Nicht bekannt:	seinstrübung, Enzephalopathie (siehe auch weitere Nebenwirkungen unter Erkrankungen des Nervensystems), Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen), Erbrechen, Übelkeit.T Schilddrüsenunterfunktion.
Psychiatrische Erkrankungen Häufig:	Verwirrtheitszustände, Depression, Apathie, Unruhe (z. B. Nervosität), Affektlabilität.

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Häufig:	Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel. Ataxie, Tremor, Nystagmus, Konzentrationsschwäche, Gedächtnisstörungen (Amnesie).
Augenerkrankungen Sehr häufig: Häufig:	Doppeltsehen. Verschwommensehen, Sehstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig:	Vertigo.
Herzerkrankungen Sehr selten:	Arrhythmien, atrioventrikulärer Block.
Gefäßerkrankungen Nicht bekannt:	Hypertonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Häufig: Sehr selten:	Übelkeit, Erbrechen. Diarrhoe, Verstopfung, Bauchschmerzen. Pankreatitis und/oder Anstieg der Lipase und/oder der Amylase.
Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten:	Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Gelegentlich: Sehr selten:	Ausschlag, Alopezie, Akne. Urtikaria. Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom), Erythema multiforme (siehe Abschnitt 4.4).
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Sehr selten:	Systemischer Lupus erythematodes.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Häufig:	Erschöpfung. Schwächegefühl.
Untersuchungen Gelegentlich: Nicht bekannt:	Anstieg der Leberenzyme, Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut. Abfall von T4 (mit unklarer klinischer Signifikanz).

* entsprechend der CIOMS-II I-Klassifikation

t Sehr selten kann sich bei der Anwendung von Oxcarbazepin eine klinisch signifikante Hyponatriämie (Natrium < 125 mmol/l) entwickeln. Sie trat in der Regel innerhalb der ersten drei Monate der Behandlung mit Oxcarbazepin auf, obwohl es auch Patienten gab, die über ein Jahr nach Therapiebeginn zum ersten Mal einen Serum-Natrium-Spiegel von < 125 mmol/l entwickelten (siehe Abschnitt 4.4).

**Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Literaturfällen (Häufigkeit nicht bekannt): _Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf Spontanberichten und Literaturfällen nach Markteinführung. Da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis von einer Population unbestimmter Größe berichtet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen in die Häufigkeitskategorie „nicht bekannt“ eingeordnet.

#Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich solcher, die mehrere Organe betreffen), charakterisiert durch Symptome wie Hautausschlag, Fieber. Andere Organe oder Systeme können betroffen sein wie Blut und Lymphsystem (z.B. Eosinophilie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphknotenschwellung, Milzschwellung), Leber (z.B. Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Hepatitis), Muskeln und Gelenke (z. B. Gelenkschwellung, Myalgie, Gelenkschmerzen), Nervensystem (z. B. hepatische Enzephalopathie), Niere (z. B. Proteinurie, interstitielle Nephritis, Nierenversagen), Lunge (z. B. Dyspnoe, Lungenödem, Asthma, Bronchospasmus, interstitielle Lungenerkrankung), Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Oxcarba-zepin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Oxcarbazepin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nut-zen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

ÜBERDOSIERUNG

Einzelfälle von Überdosierung sind berichtet worden. Die maximale eingenommene Dosis betrug etwa 24.000 mg. Alle Patienten erholten sich nach symptomatischer Behandlung.

Symptome:

Symptome einer Überdosierung sind unter anderem Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Hyponatriämie, Ataxie und Nystagmus.

Handhabung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Nach Bedarf sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung durchgeführt werden. Eine Entfernung des Arzneimittels durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Aktivkohle sollte in Erwägung gezogen werden.

PHARMAKODYNAMISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Carboxamid-Derivate, ATC-Code: N03AF02

Wirkmechanismus

Die pharmakologische Aktivität von Oxcarbazepin beruht hauptsächlich auf dem Metaboliten Monohydroxyderivat (siehe Abschnitt 5.2). Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Oxcarbazepin und Monohydroxyderivat hauptsächlich auf einer Blockade spannungsabhängiger Natrium-Kanäle beruht, was zu einer Stabilisierung übererregter Nervenmembranen, einer Hemmung re-petitiver neuronaler Entladung und einer Verminderung der Ausbreitung von synaptischen Impulsen führt. Zusätzlich kann auch eine erhöhte Durchlässigkeit der Zellmembran für Kalium und eine Modulation der spannungsaktivierten Kalziumkanäle zu der antikonvulsiven Wirkung beitragen. Es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit Neurotransmitter-Rezeptoren oder anderen Modulatorrezeptoren im Gehirn beobachtet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (Monohydroxyderivat) sind im Tierexperiment stark wirksame Antikonvulsiva. Sie schützten Nager vor generalisierten tonisch-klonischen und in geringerem Maß auch vor klonischen Krämpfen und beseitigten oder verminderten die Häufigkeit von chronisch wiederkehrenden partiellen Anfällen bei Rhesusaffen mit Aluminiumimplantaten. Es wurde keine Toleranzentwicklung (d. h. Abschwächung der antikonvulsiven Wirkung) bei tonisch-klonischen Krämpfen an Mäusen und Ratten beobachtet, die 5 Tage bzw. 4 Wochen lang täglich mit Oxcarbazepin oder Monohydroxyderivat behandelt wurden.

PHARMAKOKINETISCHE EIGENSCHAFTEN Resorption

Nach oraler Gabe von Oxcarbazepin wird Oxcarbazepin vollständig resorbiert und weitgehend zu seinem pharmakologisch aktiven Metaboliten (Monohydroxyderivat) metabolisiert.

Bei nüchternen, gesunden männlichen Probanden betrug nach einer Einzeldosis von 600 mg Oxcarbazepin die mittlere Cmax von Monohydroxyderivat 34 pmol/l mit einer entsprechenden medianen tmax von 4,5 Stunden.

In einer Studie zur Massenbilanz waren beim Menschen nur 2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma unverändertes Oxcarbazepin, ca. 70 % war Monohydroxyde-rivat, der Rest konnte geringeren sekundären Metaboliten zugeschrieben werden, die rasch eliminiert wurden.

Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorptionsgeschwindigkeit und das -ausmaß von Oxcarbazepin, daher kann Oxcarbazepin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Monohydroxyderivat beträgt 49 Liter.

Monohydroxyderivat wird zu ca. 40 % an Serumproteine, vorwiegend Albumin, gebunden. Die Eiweißbindung war im therapeutischen Bereich unabhängig von der Serumkonzentration. Oxcarbazepin und Monohydroxyderivat werden nicht an al-pha-1-saures Glykoprotein gebunden.

Oxcarbazepin und Monohydroxyderivat passieren die Plazenta. In einem Fall wurde beim Neugeborenen und der Mutter eine ähnliche Plasma-Konzentration von Monohydroxyderivat gefunden.

Biotransformation

Oxcarbazepin wird in der Leber rasch durch Enzyme des Zytosols zu Monohydro-xyderivat reduziert, welches in erster Linie für die pharmakologische Wirkung von Oxcarbazepin verantwortlich ist. Monohydroxyderivat wird durch Konjugation mit Glukuronsäure weiter metabolisiert. Geringe Mengen (4 % der Dosis) werden zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten DHD (10,11-Dihydroxyderivat) oxidiert.

Elimination

Oxcarbazepin wird aus dem Körper hauptsächlich in Form von Metaboliten eliminiert, die vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden. Über 95 % der Dosis erscheinen im Urin, wovon weniger als 1 % unverändertes Oxcarbazepin ist. Die Ausscheidung mit den Fäzes beträgt weniger als 4 % der verabreichten Dosis. Etwa 80 % der Dosis werden entweder als Glukuronide von Monohydroxyderivat (49 %) oder als unverändertes Monohydroxyderivat (27 %) mit dem Urin ausgeschieden, während das inaktive Dihydroxyderivat ca. 3 % und Konjugate von Oxcarbazepin ca. 13 % der Dosis ausmachen.

Oxcarbazepin wird aus dem Plasma rasch mit einer scheinbaren Halbwertszeit zwischen 1,3 und 2,3 Stunden eliminiert. Im Gegensatz dazu beträgt die scheinbare Halbwertszeit von Monohydroxyderivat durchschnittlich

9,3 ± 1,8 Stunden.

Linearität und Dosisproportionalität

Die Plasma-Konzentration von Monohydroxyderivat erreicht bei Patienten nach zweimal täglicher Gabe von Oxcarbazepin innerhalb von 2-3 Tagen den Steady-State. Die Pharmakokinetik von Monohydroxyderivat im Steady-State ist linear und zeigt im Dosisbereich von 300 bis 2.400 mg/Tag Dosisproportionalität.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Oxcarbazepin und Monohydroxy-derivat wurden an gesunden Probanden und an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach oraler Einmalgabe von 900 mg Oxcarbazepin untersucht. Eine leichte bis mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin und Monohydroxyderivat nicht. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde Oxcarbazepin nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es existiert eine lineare Beziehung zwischen Kreatinin-Clearance und der renalen Clearance von Monohydroxyderivat. Nach Einmalgabe von 300 mg Oxcarbazepin verlängert sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) die Eliminationshalbwertszeit von Monohydroxyderivat um 60-90 % (16 bis 19 Stunden) im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (10 Stunden) und es kommt zu einer Verdoppelung der AUC bei diesen Patienten.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin bei Kindern in einem Dosisbereich von 10-60 mg/kg/Tag untersucht. Die gewichtsbezogene Mo-nohydroxyderivat-Clearance vermindert sich, je mehr sich Alter und Gewicht denen Erwachsener annähern. Bei Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren ist die durchschnittliche gewichtsbezogene Clearance ungefähr 40 % höher als bei Erwachsenen. Es ist daher zu erwarten, dass die Monohydroxyderivat-Exposition bei diesen Kindern etwa zwei Drittel des Wertes eines Erwachsenen bei Behandlung mit einer vergleichbaren gewichtsbezogenen Dosis beträgt. Es ist davon auszugehen, dass bei Patienten ab 13 Jahren die gewichtsbezogene Monohydroxyderivat-Clearance mit zunehmendem Körpergewicht die Werte Erwachsener erreicht.

Schwangerschaft

Daten bei einer begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmakonzentrationen von MHD während der Schwangerschaft allmählich abnehmen können (siehe Abschnitt 4.6).

Ältere Patienten

Nach Einmalgabe (300 mg) und Mehrfachgabe (600 mg/Tag) von Oxcarbazepin waren bei älteren Probanden (Alter 60-82 Jahre) die maximalen PlasmaKonzentrationen und die AUC von Monohydroxyderivat um 30-60 % höher als bei jüngeren Probanden (Alter 18-32 Jahre). Vergleiche der Kreatinin-Clearance bei jüngeren und älteren Probanden zeigen, dass der Unterschied auf einer altersbedingten Verminderung der Kreatinin-Clearance beruht. Spezielle Dosierungsempfehlungen sind nicht notwendig, da die therapeutische Dosis individuell bestimmt wird.

Geschlecht

Geschlechtsabhängige pharmakokinetische Unterschiede wurden weder bei Kindern noch bei Erwachsenen oder bei älteren Patienten beobachtet.

PRÄKLINISCHE DATEN ZUR SICHERHEIT

Basierend auf den Studien mit Oxcarbazepin und dem pharmakologisch aktiven Metaboliten Monohydroxyderivat (MHD) zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Ratten Hinweise auf Nierentoxizität gefunden, nicht jedoch bei Hunden und Mäusen. Da es keine Berichte über derartige Veränderungen bei Patienten gibt, bleibt die klinische Relevanz dieser Befunde an Ratten unbekannt.

Versuche zur Immunstimulation an Mäusen zeigten, dass Monohydroxyderivat (und in geringerem Ausmaß auch Oxcarbazepin) eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion induzieren kann.

In Tierstudien zeigten sich bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, Befunde wie eine Zunahme der embryonalen Mortalität und eine gewisse Verzögerung des prä- und/oder postnatalen Wachstums. In einer der acht Studien zur Embryotoxizität, die entweder mit Oxcarbazepin oder mit dem pharmakologisch aktiven Metaboliten (Monohydroxyderivat) durchgeführt wurden, trat bei Ratten in Dosen, die auch für das Muttertier toxisch waren, eine Zunahme von fetalen Missbildungen auf (siehe Abschnitt 4.6).

In Studien zur Kanzerogenität wurden Tumoren der Leber (Ratten und Mäuse), Hodentumoren und Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (Ratten) induziert. Das Auftreten von Lebertumoren ist höchstwahrscheinlich eine Folge der Induktion von mikrosomalen Enzymen der Leber; diese Induktion ist bei mit Oxcarbazepin behandelten Patienten jedoch nur schwach ausgeprägt oder fehlt, obwohl sie nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Hodentumoren können durch die erhöhte Konzentration an luteinisierendem Hormon induziert worden sein. Da eine derartige Zunahme beim Menschen fehlt, werden diese Tumoren als klinisch nicht relevant beurteilt. In der Studie zur Kanzerogenität von Monohydroxyderivat an Ratten wurde eine dosisabhängige Zunahme des Auftretens von Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (Zervix und Vagina) beobachtet. Diese Effekte traten bei einer Exposition auf, die der in der klinischen Anwendung zu erwartenden Exposition vergleichbar ist. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Tumore konnte nicht geklärt werden. Daher ist die klinische Relevanz dieser Tumore unbekannt.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    LISTE DER SONSTIGEN BESTANDTEILE

Tablettenkern:

Crospovidon Hypromellose Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Hypromellose Lactose-Monohydrat Macrogol 4000 Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

6.2    INKOMPATIBILITÄTEN

Nicht zutreffend.

6.3    DAUER DER HALTBARKEIT

30 Monate

11.