Oxcarbazepin-Ratiopharm 150 Mg Filmtabletten
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
F achinformation
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Oxcarbazepin-ratiopharm® 150 mg Filmtabletten Oxcarbazepin-ratiopharm® 300 mg Filmtabletten Oxcarbazepin-ratiopharm® 600 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Oxcarbazepin-ratiopharm® 150 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 150 mg Oxcarbazepin.
Oxcarbazepin-ratiopharm® 300 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 300 mg Oxcarbazepin.
Oxcarbazepin-ratiopharm® 600 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 600 mg Oxcarbazepin.
Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Die Filmtabletten sind länglich geformt, von hellbrauner Farbe und haben je Tablettenstärke eine unterschiedliche Größe und Prägung:
Oxcarbazepin-ratiopharm® 150 mg Filmtabletten haben die Maße 5,5 x 11 mm und tragen die Markierung „OX |150“ auf einer und „G G“ auf der anderen Seite.
Oxcarbazepin-ratiopharm® 300 mg Filmtabletten haben die Maße 6,5 x 15 mm und tragen die Markierung „OX |300“ auf einer und „G |G“ auf der anderen Seite.
Oxcarbazepin-ratiopharm® 600 mg Filmtabletten haben die Maße 8,0 x 18,5 mm und tragen die Markierung „OX |600“ auf einer und „G |G“ auf der anderen Seite.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.
KLINISCHE ANGABEN
4.
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten tonischklonischen Anfällen.
Zur Monotherapie oder Kombinationstherapie von Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahre.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Wirkstoffen sollten Patienten han-chinesischer oder thailändischer Abstammung auf die Genvariante HLA-B*1502 hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens des Stevens-Johnson-Syndroms bei einer Behandlung mit Carbamazepin (siehe Hinweise zu Gentests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).
Die Mono- und Kombinationstherapie mit Oxcarbazepin kann bereits mit einer klinisch wirksamen Dosis begonnen werden, die auf 2 Einzelgaben verteilt wird. Die Dosierung kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie gesteigert werden. Wenn andere Antiepileptika durch Oxcarbazepin ersetzt werden sollen, ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums/der abzusetzenden Antiepileptika zu Beginn der Behandlung mit Oxcarbazepin schrittweise herabzusetzen. Da bei der Kombinationstherapie die Gesamtdosis an Antiepileptika steigt, muss möglicherweise die Dosis des anderen Antiepileptikums/der anderen Antiepileptika gesenkt und/oder die Dosis von Oxcarbazepin langsamer erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Tabletten besitzen Bruchrillen und können in 2 Hälften geteilt werden, um dem Patienten die Einnahme zu erleichtern.
Oxcarbazepin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die folgenden Dosierungsempfehlungen gelten für alle Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2). Eine Bestimmung der Plasma-Konzentrationen zur Optimierung der Behandlung mit Oxcarbazepin ist nicht notwendig.
Erwachsene
Monotherapie
Die Behandlung mit Oxcarbazepin sollte mit einer Tagesdosis von 600 mg (8-10 mg/kg Körpergewicht [KG]/Tag), verteilt auf 2 Einzeldosen, begonnen werden. Wenn klinisch erforderlich, kann die Tagesdosis in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg und 2.400 mg Oxcarbazepin/Tag.
Kontrollierte Monotherapiestudien an bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirksamkeit einer Tagesdosis von 1.200 mg gezeigt; bei therapierefraktären Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Monotherapie mit Oxcarbazepin umgestellt wurden, erwies sich eine Tagesdosis von 2.400 mg als wirksam.
Unter kontrollierten stationären Bedingungen konnte die Tagesdosis innerhalb von 48 Stunden auf 2.400 mg Oxcarbazepin gesteigert werden.
Kombinationstherapie
Die Behandlung mit Oxcarbazepin kann mit einer Tagesdosis von 600 mg (8-10 mg/kg KG/Tag), verteilt auf 2 Einzeldosen, begonnen werden. Wenn klinisch erforderlich, kann die
Tagesdosis in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg und 2.400 mg Oxcarbazepin/Tag.
Tagesdosen von 600-2.400 mg erwiesen sich in einer kontrollierten Studie in der Kombinationstherapie als wirksam, wobei die meisten Patienten, hauptsächlich wegen zentralnervöser Nebenwirkungen, eine Tagesdosis von 2.400 mg nicht ohne eine Dosisverringerung der anderen gleichzeitig gegebenen Antiepileptika tolerierten.
Tagesdosen über 2.400 mg wurden nicht systematisch in klinischen Studien untersucht.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“). Bei Patienten mit Hyponatriämierisiko siehe Abschnitt 4.4.
Kinder
Bei Mono- und Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit einer Dosis von 8-10 mg Oxcarbazepin/kg KG/Tag, verteilt auf 2 Einzeldosen, begonnen werden. In der Kombinationstherapie wurden therapeutische Erfolge mit einer mittleren Erhaltungsdosis von etwa 30 mg Oxcarbazepin/kg KG/Tag erzielt. Wenn klinisch erforderlich, kann die Tagesdosis in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg KG/Tag bis zu einer Maximaldosis von 46 mg/kg KG/Tag gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2).
Oxcarbazepin wird zur Behandlung von Kindern ab 6 Jahre empfohlen. Sicherheitsdaten liegen für Kinder ab 2 Jahre vor. In kontrollierten klinischen Studien wurden Sicherheit und Wirksamkeit bei ca. 230 Kindern im Alter von einem Monat bis 6 Jahren untersucht. Oxcarbazepin wird für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht ausreichend belegt sind.
Die oben aufgeführten Dosierungsempfehlungen (Erwachsene, ältere Patienten und Kinder) beruhen auf den Erfahrungen aus klinischen Studien für alle Altersgruppen. Wo angezeigt, können jedoch auch niedrigere Anfangsdosen verwendet werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Untersuchungen an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen nicht vor, daher ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion
Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <
30 ml/min) sollte mit der halben normalen Anfangsdosis (300 mg/Tag) begonnen und in Abständen von mindestens einer Woche bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Dosissteigerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf einer sorgfältigeren Überwachung.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeit
Über allergische Reaktionen vom Soforttyp (Typ I), einschließlich Rash (flüchtige Hautrötung), Pruritus, Urtikaria, Angioödem und anaphylaktischer Reaktionen, wurde nach Markteinführung berichtet. Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme im Bereich des Larynx, der Glottis, der Lippen und der Augenlider wurden sowohl nach Ersteinnahme als auch im weiteren Verlauf der Therapie mit Oxcarbazepin beobachtet. Beim Auftreten dieser Reaktionen unter der Behandlung mit Oxcarbazepin sollte das Medikament sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass (auch bei Behandlung mit Oxcarbazepin)
Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. schwere Hautreaktionen) mit einer Kreuzreaktionsrate von 25-30 % auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch solche, die mehrere Organe betreffen, können auch bei Patienten ohne Überempfindlichkeit auf Carbamazepin in der Vorgeschichte auftreten. Solche Reaktionen können Haut, Leber, Blut und Lymphsystem sowie andere Organe, entweder einzeln oder zusammen im Sinne einer systemischen Reaktion betreffen (siehe Abschnitt 4.8). Grundsätzlich sollte Oxcarbazepin bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sofort abgesetzt werden.
Hautreaktionen
Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Oxcarbazepin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Oxcarbazepin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Oxcarbazepin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Oxcarbazepin behandelt werden.
Schwere und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, wie toxische epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), treten bei schätzungsweise 1-6 von 10.000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asiatischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach etwa 10-mal höher.
Es liegen vermehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prädisposition von Patienten für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).
Allel HLA-A*3101 - Personen europäischer und javanischer Abstammung Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung sowie bei Japanern mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepininduzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittelexanthem.
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiedenen ethnische Gruppen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % bei der europäischen Bevölkerung und von etwa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.
Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohingegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.
Es liegen keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandter Wirkstoffe vor.
Ist bei Patienten europäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandter Wirkstoffe in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.
Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asiatischen Bevölkerun gsgruppen
Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS), verbunden ist, wenn sie mit Carbamazepin behandelt werden. Die chemische Struktur von Oxcarbazepin ähnelt der von Carbamazepin, so dass die Möglichkeit besteht, dass Patienten, die das Allel HLA-B*1502 tragen, auch bei der Behandlung mit Oxcarbazepin das Risiko eines SJS aufweisen. Es liegen Daten vor, die bei Oxcarbazepin auf einen solchen Zusammenhang hindeuten. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei den Bevölkerungsgruppen der Han-Chinesen und der Thailänder etwa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin oder einem chemisch verwandten Wirkstoff auf dieses Allel hin untersucht werden, wann immer dies möglich ist.
Werden Patienten mit entsprechender Abstammung positiv auf das Allel HLA-B* 1502 getestet, kann die Anwendung von Oxcarbazepin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen höher ist als das Risiko.
Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) ist in Erwägung zu ziehen, Patienten aus besonders gefährdeten ethnischen Gruppen genetisch auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.
Bei getesteten Personen mit beispielsweise europäischer, afrikanischer und lateinamerikanischer Herkunft sowie bei Japanern und Koreanern ist die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 zu vernachlässigen (< 1 %).
Hyponatriämie
Serum-Natrium-Konzentrationen unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Oxcarbazepin behandelten Patienten beobachtet. Sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Erfahrungen aus den klinischen Studien zeigen, dass sich die Serum-Natrium-Konzentrationen normalisieren, wenn die Oxcarbazepin-Dosis verringert, Oxcarbazepin abgesetzt oder der Patient konservativ (z. B. mit Flüssigkeitsrestriktion) behandelt wird. Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit einer niedrigen Serum-Natrium-Konzentration einhergehen oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Natrium-Konzentration senkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nicht-steroidalen Antirheumatika (z. B. Indometacin) behandelt werden, sollte Serum-Natrium-Konzentration vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Natrium-Konzentration zunächst nach etwa 2 Wochen und dann während der ersten 3 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf. Bei Patienten, die mit Oxcarbazepin behandelt werden und bei denen eine Behandlung mit Natrium-Konzentration senkenden Arzneimitteln begonnen wird, sollte dem gleichen Schema für die Bestimmung der Serum-Natrium-Konzentration gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Bestimmung der Serum-Natrium-Konzentration in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Oxcarbazepin klinische Zeichen einer
Hyponatriämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Ansonsten können Bestimmungen der SerumNatrium-Konzentration im Rahmen der routinemäßigen Laborkontrollen bestimmt werden.
Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte die Serum-NatriumKonzentration bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist eine Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmaßnahme. Da Oxcarbazepin in sehr seltenen Fällen zu Störungen der Reizleitung am Herzen führen kann, sollten Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen (z. B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.
Leberfunktionsstörungen
Es wurde über sehr seltene Fälle von Hepatitis berichtet, die in den meisten Fällen einen günstigen Verlauf hatten . Wenn ein Verdacht auf eine Leberschädigung besteht, sollten Leberfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Oxcarbazepin in Betracht gezogen werden.
Hämatologische Störungen
In sehr seltenen Fällen wurde in Spontanmeldungen nach der Markteinführung über Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie bei mit Oxcarbazepin behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Absetzen von Oxcarbazepin sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen einer deutlichen Knochenmarkdepression auftreten.
Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Oxcarbazepin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Hormonale Kontrazeptiva
Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Oxcarbazepin und hormonalen Kontrazeptiva, diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann (siehe Abschnitt 4.5). Bei Behandlung mit Oxcarbazepin werden daher zusätzliche, nicht-hormonale Verhütungsmethoden empfohlen.
Alkohol
Vorsicht ist geboten, wenn während der Behandlung mit Oxcarbazepin Alkohol eingenommen wird, da sich die sedativen Wirkungen möglicherweise verstärken können.
Absetzen
Oxcarbazepin sollte nur schrittweise abgesetzt werden, um das Risiko eines Wiederauftretens oder einer Zunahme von Anfällen zu minimieren.
Paradoxe Reaktionen
Unter Behandlung mit Oxcarbazepin kann es bei Kindern zu paradoxen Reaktionen kommen.
Sonstige Bestandteile
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Oxcarbazepin-ratiopharm®Filmtabletten nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Enzyminduktion
Oxcarbazepin und dessen pharmakologisch aktiver Metabolit (Monohydroxyderivat, MHD) induzieren in vitro und in vivo schwach die Enzyme CYP3A4 und CYP3A5 des Cytochrom-P450-Komplexes. Diese Enzyme sind für die Metabolisierung einer sehr großen Zahl von Arzneimitteln wie Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Kalzium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ, orale Kontrazeptiva (siehe unten) und einige andere Antiepileptika (z. B. Carbamazepin) verantwortlich und können daher zu einer Senkung des Plasmaspiegels dieser Arzneimittel führen (die Tabelle unten gibt einen Überblick über die Ergebnisse bezüglich weiterer Antiepileptika).
In vitro induzieren Oxcarbazepin und MHD die UDP-Glukuronyltransferase schwach (Effekte auf spezifische Enzyme in dieser Familie sind nicht bekannt). Daher können Oxcarbazepin und MHD in vivo einen schwachen induzierenden Effekt auf die Metabolisierung von Medikamenten haben, die hauptsächlich durch Konjugation über die UDP-Glukuronyltransferase eliminiert werden. Bei Beginn der Therapie mit Oxcarbazepin oder bei der Änderung der Dosierung kann es zwei bis drei Wochen dauern, ehe der volle enzyminduzierende Effekt erreicht ist.
Falls die Therapie mit Oxcarbazepin abgebrochen wird, kann eine Dosisreduktion gleichzeitig verabreichter Arzneimittel notwendig sein. Die Entscheidung hierüber sollte vom klinischen Monitoring und/oder dem Plasmaspiegel abhängig gemacht werden. Der enzyminduzierende Effekt von Oxcarbazepin bildet sich innerhalb von 2-3 Wochen nach Absetzen zurück.
Studien an menschlichen Leberzellen zur Enzyminduktion zeigten, dass Isoenzyme der CYP2B-und CYP3A4-Untergruppe schwach durch Oxcarbazepin und MHD induziert werden. Das Induktionspotenzial von Oxcarbazepin und MHD auf andere CYP-Isoenzyme ist nicht bekannt.
Hormonale Kontrazeptiva
Es wurde gezeigt, dass Oxcarbazepin die Serum-Konzentration von Ethinylestradiol und Levonorgestrel, den beiden Komponenten eines hormonalen Kontrazeptivums, beeinflusst. Die mittleren AUC-Werte von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden um 48-52 % bzw. 3252 % erniedrigt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Oxcarbazepin und hormonalen Kontrazeptiva diese unwirksam machen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte deshalb eine andere zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden.
Enzymhemmung
Oxcarbazepin und MHD inhibieren CYP2C19. Deshalb kann es bei hoher Dosierung von Oxcarbazepin und der gleichzeitigen Gabe anderer Arzneimittel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Phenytoin), zu Wechselwirkungen kommen. Die Phenytoin-PlasmaKonzentration war um bis zu 40 % erhöht, wenn Oxcarbazepin in Dosen über 1.200 mg/Tag gegeben wurden (siehe die Zusammenfassung der Ergebnisse mit anderen Antiepileptika in der Tabelle unten). Daher kann eine Verminderung der parallel verabreichten Phenytoin-Dosis notwendig werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei manchen Patienten, die gleichzeitig mit Oxcarbazepin und Arzneimitteln, die von CYP2C19 metabolisiert werden, behandelt werden, kann eine Verringerung der Dosis der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel notwendig werden. Kaum oder wenig gehemmt werden durch Oxcarbazepin oder MHD die folgenden Enzyme des Cytochrom-P450-Komplexes in menschlichen Leberzellmikrosomen: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 und CYP4A11.
Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Oxcarbazepin und anderen Antiepileptika wurden in klinischen Studien untersucht. Die Auswirkungen auf die mittleren Werte von AUC und Cmin sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Zusammenfassung der Wechselwirkungen zwischen anderen Antiepileptika und Oxcarbazepin
|
Antiepileptikum gleichzeitige Gabe von: |
Einfluss von Oxcarbazepin auf das Antiepileptikum Konzentration: |
Einfluss des Antiepileptikums auf MHD Konzentration: |
|
Carbamazepin |
0-22 % Abnahme (30 % Zunahme von Carbamazepin-epoxid) |
40 % Abnahme |
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Clobazam |
Nicht untersucht |
Kein Einfluss |
|
Felbamat |
Nicht untersucht |
Kein Einfluss |
|
Lamotrigin |
Leichte Verminderung* |
Kein Einfluss |
|
Phenobarbital |
14-15 % Zunahme |
30-31 % Abnahme |
|
Phenytoin |
0-40 % Zunahme |
29-35 % Abnahme |
|
Valproinsäure |
Kein Einfluss |
0-18 % Abnahme |
*Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass Oxcarbazepin die Konzentration von Lamotrigin reduzieren kann, was möglicherweise bei Kindern von Bedeutung ist, aber das Interaktionspotenzial von Oxcarbazepin scheint geringer als bei anderen enzyminduzierenden Medikamenten (Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin).
Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Enzymkomplexes (wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital) senken bei Erwachsenen die Plasma-Konzentration von MHD(29-40 %). Wenn eines dieser 3 enzyminduzierenden Antikonvulsiva verabreicht wurde, erhöhte sich bei Kindern zwischen 4 und 12 Jahren die MHD-Clearance im Vergleich zur Monotherapie um etwa 35 %. Die Kombinationstherapie von Oxcarbazepin und Lamotrigin ist mit einem höheren Nebenwirkungsrisiko verbunden (Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel und Kopfschmerzen). Falls neben Oxcarbazepin gleichzeitig ein oder mehrere andere Antiepileptika angewendet werden, empfiehlt sich gegebenenfalls eine sorgfältige Dosisanpassung und/oder Überwachung der Plasma-Spiegel. Dies gilt besonders für Kinder, die gleichzeitig mit Lamotrigin behandelt werden.
Bei Oxcarbazepin wurde keine Autoinduktion beobachtet.
Kalzium-Antagonisten
Nach wiederholter gemeinsamer Gabe von Oxcarbazepin und Felodipin waren die AUC-Werte von Felodipin um 28 % erniedrigt. Jedoch blieb die Serum-Konzentration im empfohlenen therapeutischen Bereich.
Verapamil verursachte eine Erniedrigung der Plasma-Konzentration von MHD um 20 %. Diese Erniedrigung der Plasma-Konzentration von MHD wird als klinisch nicht relevant betrachtet.
Andere Arzneimittelwechselwirkungen
Cimetidin, Erythromycin, Viloxazin, Warfarin und Dextropropoxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MHD.
Eine Wechselwirkung von Oxcarbazepin mit MAO-Inhibitoren ist aufgrund einer ähnlichen Struktur von Oxcarbazepin und den trizyklischen Antidepressiva theoretisch möglich.
Mit trizyklischen Antidepressiva behandelte Patienten waren in den klinischen Studien eingeschlossen; es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.
Die gleichzeitige Gabe von Lithium und Oxcarbazepin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Generelle Risiken bei Epilepsie und der Einnahme von Antiepileptika
Es wurde beobachtet, dass die Missbildungsrate bei Kindern von Frauen mit Epilepsie zwei- bis dreimal größer ist als bei der Normalbevölkerung, wo sie ungefähr 3 % beträgt. Innerhalb der Behandlungsgruppe wurde bei Frauen mit Polytherapie nochmals eine höhere Missbildungsrate beobachtet, wobei nicht geklärt ist, in welchem Umfang die medikamentöse Therapie und/oder die Erkrankung dazu beitragen.
Eine wirksame Antiepileptika-Therapie darf nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch für den Feten schädlich ist.
Risiken aufgrund von Oxcarbazepin
Derzeit liegen noch keine ausreichenden klinischen Daten vor, um das teratogene Potenzial von Oxcarbazepin einschätzen zu können. In Tierstudien zeigten sich bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, eine Zunahme der embryonalen Mortalität, eine Verzögerung des Wachstums und Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3).
Unter Berücksichtigung dieser Daten ergibt sich:
- Bei Eintritt einer Schwangerschaft während der Therapie mit Oxcarbazepin oder wenn eine Schwangerschaft geplant ist, muss die Anwendung dieses Arzneimittels sorgfältig überdacht werden. Es sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis und, wann immer möglich, als Monotherapie gegeben werden, zumindest in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten.
- Die Patientinnen sollten über das möglicherweise erhöhte Risiko von Fehlbildungen aufgeklärt werden. Ihnen sollte die Möglichkeit der Pränataldiagnostik angeboten werden.
- Während der Schwangerschaft darf eine wirksame Oxcarbazepin-Therapie nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Epilepsie sowohl die Mutter als auch den Fetus schädigt.
Überwachung und Prävention:
Antiepileptika können zu einem Folsäure-Mangel, einem möglichen Faktor für fetale Missbildungen, beitragen. Die ergänzende Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft wird daher empfohlen. Da die Wirksamkeit dieser Maßnahme nicht bewiesen ist, sollte die Möglichkeit einer speziellen Pränataldiagnostik auch für Frauen angeboten werden, die ergänzend Folsäure einnehmen.
Die Daten bei einer begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Oxcarbazepin, dem 10-Monohydroxyderivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich abnehmen können. Es wird empfohlen, das klinische Ansprechen bei Frauen, die von Oxcarbazepin während der Schwangerschaft einnehmen, sorgfältig zu beobachten, um eine adäquate Anfallskontrolle sicherstellen zu können. Eine Untersuchung der Veränderungen der MHD-Plasmaspiegel sollte in Betracht gezogen werden. Wenn die Dosis während der Schwangerschaft erhöht wurde, kann eine Kontrolle der MHD-Plasmaspiegel nach der Geburt ebenso erwogen werden.
Neugeborene:
Bei Neugeborenen wurde über Blutgerinnungsstörungen durch Antiepileptika berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte der werdenden Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Vitamin K1 gegeben werden.
Stillzeit
Beim Menschen treten Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (MHD) in die Muttermilch über. Zwischen Milch und Plasma wurde ein Konzentrations-Verhältnis von 0,5 gefunden. Die Auswirkungen auf den Säugling sind nicht bekannt. Daher darf während der Behandlung mit Oxcarbazepin nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit Oxcarbazepin kann mit Nebenwirkungen wie Schwindel oder Schläfrigkeit einhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass ihre körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten zum Bedienen von Maschinen oder zum Autofahren beeinträchtigt sein können.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Benommenheit/Schwindel, Doppeltsehen, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit, die bei über 10 % der Patienten auftreten.
Das nach Organsystemen aufgeschlüsselte Nebenwirkungsprofil basiert auf der Erfassung unerwünschter Ereignisse in klinischen Studien. Zusätzlich wurden aussagekräftige Fallberichte aus dem klinischen Monitoring sowie Spontanmeldungen nach Markteinführung berücksichtigt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:__
|
sehr häufig |
> 1/10 |
|
häufig |
> 1/100 bis < 1/10 |
|
gelegentlich |
> 1/1.000 bis < 1/100 |
|
selten |
> 1/10.000 bis < 1/1.000 |
|
sehr selten |
< 1/10.000 |
|
nicht bekannt |
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Leukopenie
Sehr selten: Thrombozytopenie
Nicht bekannt: Knochenmarkdepression, aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeit (einschließlich solcher, die mehrere Organe betreffen),
charakterisiert durch Merkmale wie Hautausschlag, Fieber. Folgende Organe
oder Systeme können ebenfalls betroffen sein: Blut und Lymphsystem (z. B. Eosinophilie, Thrombopenie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Splenomegalie), Leber (z. B. abweichende Leberwerte, Hepatitis), Muskeln und Gelenke (z. B. Gelenkschwellungen, Myalgien, Arthralgien), Nervensystem (z. B. hepatische Enzephalopathie), Niere (z. B. Proteinurie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz), Lunge (z. B. Dyspnö, Lungenödem, Asthma, Bronchospasmus, interstitielle Lungenerkrankung), Angioödem
Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyponatriämie
Sehr selten: Hyponatriämie mit klinischen Symptomen wie epileptischen Anfällen,
Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enzephalopathie (vgl. auch weitere
Nebenwirkungen unter Erkrankungen des Nervensystems), Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen), Erbrechen, Übelkeit.**
Nicht bekannt: Schilddrüsenunterfunktion
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrungszustände, Depression, Apathie, Unruhe (z. B. Nervosität),
Affektlabilität.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Schwindelgefühl
Häufig: Ataxie, Tremor, Nystagmus, Konzentrationsschwäche, Gedächtnisstörungen
(Amnesie)
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Doppeltsehen
Häufig: Verschwommensehen, Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Schwindel
Herzerkrankungen
Sehr selten: Arrhythmien, atrioventrikulärer Block
Gefäßerkrankungen Nicht bekannt: Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen
Häufig: Diarrhoe, Verstopfung, Bauchschmerzen
Sehr selten: Pankreatitis und/oder Anstieg der Lipase und/oder der Amylase
Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten: Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Ausschlag, Alopezie, Akne
Gelegentlich: Urtikaria
Sehr selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
(Lyell-Syndrom), Erythema multiforme (siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Systemischer Lupus erythematodes
Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Oxcarbazepin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Oxcarbazepin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Müdigkeit
Häufig: Schwächegefühl
Untersuchungen
Gelegentlich: Anstieg der Leberenzymwerte, Anstieg der alkalischen Phosphatase
Nicht bekannt: Abfall von T4 (mit unklarer klinischer Signifikanz)
** Sehr selten kann sich unter der Behandlung mit Oxcarbazepin eine klinisch relevante Hyponatriämie (Natrium < 125 mmol/l) entwickeln. Sie trat in der Regel innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung mit Oxcarbazepin auf, andererseits gab es auch Patienten, die über ein Jahr nach Behandlungsbeginn zum ersten Mal einen Serum-Natrium-Spiegel von < 125 mmol/l entwickelten (siehe Abschnitt 4.4).
Es gibt zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Genmarkern und dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut wie SJS, TEN, DRESS, AGEP und makulopapulösem Ausschlag. Bei japanischen und europäischen Patienten wurde berichtet, dass eine Assoziation zwischen diesen Reaktionen und der Anwendung von Carbamazepin bei gleichzeitigem Vorliegen des Allels HLA-A*3101 besteht. Bei einem weiteren Marker, dem Allel HLA-B*1502, konnte gezeigt werden, dass ein starker Zusammenhang mit dem Auftreten von SJS und TEN bei Han-Chinesen, Thailändern und einigen anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen besteht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4 für weitere Informationen).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Einzelfälle von Überdosierung sind berichtet worden. Die maximale eingenommene Dosis betrug etwa 24.000 mg. Alle Patienten erholten sich nach symptomatischer Behandlung. Symptome einer Überdosierung sind unter anderem Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Hyponatriämie, Ataxie und Nystagmus. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Nach Bedarf sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung durchgeführt werden. Eine Entfernung des Arzneimittels durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Aktivkohle sollte in Erwägung gezogen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika ATC-Code: N03AF02
Pharmakodynamische Effekte
Die pharmakologische Aktivität von Oxcarbazepin beruht hauptsächlich auf dem Metaboliten MHD (siehe Abschnitt 5.2). Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Oxcarbazepin und MHD hauptsächlich auf einer Blockade spannungsabhängiger NatriumKanäle beruht, was zu einer Stabilisierung übererregter Nervenmembranen, einer Hemmung repetitiver neuronaler Entladung und einer Verminderung der Ausbreitung von synaptischen Impulsen führt. Zusätzlich kann auch eine erhöhte Durchlässigkeit der Zellmembran für Kalium und eine Modulation der spannungsaktivierten Kalziumkanäle zu der antikonvulsiven Wirkung beitragen. Es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit Neurotransmitter-Rezeptoren oder anderen Rezeptoren im Gehirn beobachtet.
Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (MHD) sind im Tierexperiment stark wirksame Antikonvulsiva. Sie schützten Nager vor generalisierten tonisch-klonischen und in geringerem Maß auch vor klonischen Krämpfen und beseitigten oder verminderten die Häufigkeit von chronisch wiederkehrenden fokalen Anfällen bei Rhesusaffen mit Aluminiumimplantaten. Es wurde keine Toleranzentwicklung (d. h. Abschwächung der antikonvulsiven Wirkung) bei tonisch-klonischen Krämpfen an Mäusen und Ratten beobachtet, die 5 Tage bzw. 4 Wochen lang täglich mit Oxcarbazepin oder MHD behandelt wurden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe als Tabletten wird Oxcarbazepin vollständig resorbiert und weitgehend zu seinem pharmakologisch aktiven Metaboliten (MHD) metabolisiert.
Bei nüchternen männlichen Probanden betrug nach einer Einzeldosis von 600 mg Oxcarbazepin als Tabletten die mittlere Cmax von MHD 34 pmol/l mit einer tmax von 4,5 Stunden.
Nach einer Einzeldosis von 600 mg Oxcarbazepin als Suspension zum Einnehmen betrug bei nüchternen männlichen Probanden die mittlere Cmax von MHD 24,9 pmol/l mit einem Median für tmax von 6 Stunden.
In einer Studie zur Massenbilanz waren beim Menschen nur 2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma unverändertes Oxcarbazepin, ca. 70 % war MHD, der Rest konnte sekundären Metaboliten zugeschrieben werden, die rasch eliminiert wurden.
Die Nahrung hat keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Oxcarbazepin, daher kann Oxcarbazepin-ratiopharm® Filmtabletten zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von MHD beträgt 49 Liter.
MHD wird zu ca. 40 % an Serum-Proteine, vorwiegend Albumin, gebunden. Die Eiweißbindung war im therapeutischen Bereich konzentrationsunabhängig. Oxcarbazepin und MHD werden nicht an a1-Acid Glycoprotein gebunden.
Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (MHD) passieren die Plazenta. In einem Fall wurde beim Neugeborenen und der Mutter eine ähnliche Plasma-Konzentration von MHD gefunden.
Biotransformation
Oxcarbazepin wird in der Leber rasch durch Enzyme des Zytosols zu MHD reduziert, welches in erster Linie für die pharmakologische Wirkung von Oxcarbazepin verantwortlich ist. MHD wird durch Konjugation mit Glucuronsäure weitermetabolisiert. Geringe Anteile (4 % der Dosis) werden zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten DHD (10,11-Dihydroxyderivat) oxidiert.
Elimination
Oxcarbazepin wird aus dem Körper hauptsächlich in Form von Metaboliten eliminiert, die vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden. Über 95 % der Dosis erscheinen im Urin, wovon weniger als 1 % unverändertes Oxcarbazepin ist. Die Ausscheidung mit den Faeces beträgt weniger als 4 % der verabreichten Dosis. Ca. 80 % der Dosis werden entweder als Glucuronide von MHD (49 %) oder als unverändertes MHD (27 %) mit dem Urin ausgeschieden, während das inaktive DHD ca. 3 % und Konjugate von Oxcarbazepin ca. 13 % der Dosis ausmachen.
Oxcarbazepin wird aus dem Plasma rasch mit einer scheinbaren Halbwertzeit zwischen 1,3 und
2,3 Stunden eliminiert. Im Gegensatz dazu beträgt die scheinbare Halbwertzeit von MHD durchschnittlich 9,3 ± 1,8 Stunden.
Die Plasma-Konzentration von MHD erreicht bei Patienten nach 2-mal täglicher Gabe von Oxcarbazepin-ratiopharm® Filmtabletten innerhalb von 2-3 Tagen den Steady state. Die Pharmakokinetik von MHD im Steady state ist linear und zeigt im Dosisbereich von 3002.400 mg Oxcarbazepin/Tag Dosisproportionalität.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Oxcarbazepin und MHD wurden an gesunden Probanden und an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Einmalgabe von 900 mg Oxcarbazepin untersucht. Eine geringe bis mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin und MHD nicht. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Oxcarbazepin nicht untersucht.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es existiert eine lineare Beziehung zwischen der Kreatinin-Clearance und der renalen Clearance von MHD. Nach Einmalgabe von 300 mg Oxcarbazepin verlängert sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) die Eliminationshalbwertszeit von MHD um 60-90 % (16-19 Stunden) im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (10 Stunden) und es kommt zu einer Verdoppelung der AUC bei diesen Patienten.
Kinder
In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin bei Kindern mit einer Dosis von 10-60 mg/kg Körpergewicht/Tag untersucht. Die gewichtsbezogene MHD-Clearance vermindert sich, je mehr sich Alter und Gewicht dem Erwachsener annähern. Bei Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren ist die durchschnittliche gewichtsbezogene MHD-Clearance um ungefähr 40 % höher als bei Erwachsenen. Es ist daher zu erwarten, dass die MHD-Exposition bei diesen Kindern zwei Drittel des Wertes eines Erwachsenen mit vergleichbarer gewichtsbezogener Dosierung beträgt. Es ist davon auszugehen, dass mit zunehmendem Körpergewicht bei Patienten ab 13 Jahren die gewichtsbezogene MHD-Clearance die Werte Erwachsener erreicht.
Schwangerschaft
Daten bei einer begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmakonzentrationen von MHD während der Schwangerschaft allmählich abnehmen können (siehe Abschnitt 4.6).
Ältere Patienten
Nach Einmalgabe (300 mg Oxcarbazepin) und Mehrfachgabe (600 mg Oxcarbazepin/Tag) waren bei älteren Probanden (Alter 60-82 Jahre) die maximalen Plasma-Konzentrationen und die AUC von MHD um 30-60 % höher als bei jüngeren Probanden (Alter 18-32 Jahre). Ein Vergleich der Kreatinin-Clearance bei jungen und älteren Probanden zeigt, dass der Unterschied auf einer altersbedingten Verminderung der Kreatinin-Clearance beruht. Spezielle Dosierungsempfehlungen sind nicht notwendig, da die therapeutische Dosis individuell bestimmt wird.
Geschlecht
Geschlechtsabhängige pharmakokinetische Unterschiede wurden weder bei Kindern noch bei Erwachsenen oder älteren Patienten beobachtet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Daten aus den Studien mit Oxcarbazepin und dem pharmakologisch aktiven Metaboliten, dem Monohydroxyderivat (MHD), zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität zeigen kein spezielles Risiko für die Anwendung am Menschen.
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden bei Ratten Hinweise auf Nierentoxizität gefunden, nicht jedoch bei Hunden und Mäusen. Da es keine Berichte über derartige Veränderungen bei Patienten gibt, bleibt die klinische Relevanz dieser Befunde an Ratten unbekannt.
Versuche zur Immunstimulation an Mäusen zeigten, dass MHD (und in geringerem Ausmaß auch Oxcarbazepin) eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion induzieren kann.
In Tierstudien zeigten sich bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, Befunde wie eine Zunahme der embryonalen Mortalität und eine gewisse Verzögerung des prä- und/oder postnatalen Wachstums. In einer der 8 Studien zur Embryotoxizität, die entweder mit Oxcarbazepin oder mit dem pharmakologisch aktiven Metaboliten (MHD) durchgeführt wurden, trat bei Ratten in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, auch eine Zunahme von fetalen Missbildungen auf (siehe Abschnitt 4.6).
In Studien zur Kanzerogenität wurden bei Ratten und Mäusen Tumoren der Leber, Hodentumoren und Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts bei Ratten induziert. Die Lebertumoren waren höchstwahrscheinlich eine Folge der Induktion von mikrosomalen Enzymen der Leber; diese Induktion ist bei mit Oxcarbazepin behandelten Patienten jedoch nur schwach ausgeprägt oder fehlt, obwohl sie nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Hodentumore können durch die erhöhte Konzentration an luteinisierendem Hormon induziert worden sein. Da eine derartige Zunahme beim Menschen fehlt, werden diese Tumore als klinisch nicht relevant beurteilt. In der Studie zur Kanzerogenität von MHD an Ratten wurde eine dosisabhängige Zunahme des Auftretens von Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (Zervix und Vagina) beobachtet. Diese Effekte traten bei einer Exposition auf, die derjenigen in der klinischen Anwendung vergleichbar ist. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Tumore konnte nicht geklärt werden. Daher ist die klinische Relevanz dieser Tumore unbekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Hypromellose
Hochdisperses Siliciumdioxid Lactose-Monohydrat Macrogol 4000 Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Titandioxid (E 171). Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(II,ffl)-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
Blister aus PVC/PE/PVDC und Aluminiumfolie
Packung mit 50 Filmtabletten Packung mit 100 Filmtabletten Packung mit 200 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Oxcarbazepin-ratiopharm® 150 mg Filmtabletten
65718.00. 00
Oxcarbazepin-ratiopharm® 300 mg Filmtabletten
65719.00. 00
Oxcarbazepin-ratiopharm® 600 mg Filmtabletten
65720.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN
Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juni 2008
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 7. August 2013
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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