FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 58973.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Oxyclav 875 mg/125 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 875 mg Amoxicillin (als Trihydrat) und 125 mg Clavulansäure als Kaliumclavulanat).

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Oxyclav sind weiße bis blassgelbe, längliche Filmtabletten mit Bruchrille und folgender Prägung: 875/125 und AMC.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von akuten und chronischen, bakteriellen Infektionen durch Gram-negative und Gram-positive Amoxicillin-resistente Erreger, deren Resistenz auf Betalaktamasen beruht, die aber gegen die Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure empfindlich sind. Liegt der begründete Verdacht vor, dass die oben genannten Erreger Grund für eine bestimmte Infektion sind, kann die Therapie mit dieser Kombination bereits vor Vorliegen der Ergebnisse der Empfindlichkeitstests begonnen werden.

Oxyclav Filmtabletten eignen sich zur Therapie folgender Indikationsbereiche:

Otitis media

Akute Sinusitis

Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis

Lobär-Pneumonie

Offizielle/nationale Empfehlungen unter Berücksichtigung der antibakteriellen Resistenz und bezüglich der angemessenen Anwendung und Verschreibung von antibakteriellen Wirkstoffen sollten berücksichtigt werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tagesdosis ist individuell festzulegen. Sie richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger sowie nach Ort und Schweregrad der Infektion, nach Alter, Körpergewicht und Nierenfunktion des Patienten.

Die Filmtabletten sind ganz oder geteilt, aber unzerkaut mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit einzunehmen.

Für die Dosierung ist grundsätzlich das Körpergewicht des Patienten maßgebend, auch wenn dieses im Einzelfall nicht mit dem angegebenen Lebensalter übereinstimmt.

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren (mit einem Körpergewicht über 40 kg)

Die einzelnen Gaben sollen in regelmäßigen Abständen eingenommen werden.

Wurde die Einnahme einer Tablette zum vorgesehenen Zeitpunkt vergessen, so sollte dies möglichst bald nachgeholt werden. Die nächste Tablette sollte dann wieder zum vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Zwischen zwei Tabletteneinnahmen sollten jedoch mindestens 4 Stunden liegen.

Normaldosierung: 1 Tablette (875 mg/125 mg) 2mal täglich (alle 12 Stunden).

Maximaldosierung: 1 Tablette (875 mg/125 mg) 3mal täglich (alle 8 Stunden).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Oxyclav 875mg/125 mg Filmtabletten dürfen nur bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min angewendet werden. Bei einer geringeren glomerulären Filtrationsrate (< 30 ml/min) ist die Dosis dem Schweregrad der eingeschränkten Nierenfunktion entsprechend zu vermindern bzw. sind die Dosisintervalle zu verlängern.

Dosierung bei Hämodialyse-Patienten:

Bei Hämodialyse-Patienten sollten Oxyclav 875mg/125mg Filmtabletten nicht angewendet werden.

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen:

Oxyclav ist bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberschädigungoder wenn bei einer früheren Therapie mit Amoxicillin/ Clavulansäure eine Leberfunktionsstörung aufgetreten ist, sind die Leberfunktionswerte in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Falls sich die Werte unter der Gabe von Oxyclav verschlechtern, sollte ein Therapieabbruch erwogen werden.

Dosierung bei älteren Patienten:

Zusätzlich ist Vorsicht geboten bei der Behandlung von älteren Patienten (über 60 Jahre), Nieren- und Leberfunktionstests sollten bei diesen Patienten durchgeführt werden.

Art der Anwendung:

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser oder einer anderen Flüssigkeit) einzunehmen.

Die Einnahme von Oxyclav sollte zu Beginn oder während einer Mahlzeit erfolgen. Dadurch wird eine optimale Resorption erzielt, und zugleich die Möglichkeit einer gastrointestinalen Intoleranz verringert.

Dauer der Anwendung:

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Amoxicillin/Clavulansäure soll in der Regel 7-10 Tage lang eingenommen werden. In der Regel wird Oxyclav nach Besserung der klinischen Symptome noch weitere 3 bis 4 Tage eingenommen.

Eine Behandlung über 14 Tage hinaus sollte nur nach sorgfältiger Erwägung durch den Arzt erfolgen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Bei Überempfindlichkeit gegen Amoxicillin oder Clavulansäure oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels darf Oxyclav nicht angewendet werden. Bei Überempfindlichkeit gegen andere Betalaktam-Antibiotika, wie z.B. Penicillinen und Cephalosporinen, darf Oxyclav nicht angewendet werden.

Amoxicillin/Clavulansäure darf wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks Patienten mit erwiesener Überempfindlichkeit gegen Betalaktame (z.B. Penicilline, Cephalosporine) nicht verordnet werden. Vor Therapiebeginn sollte deshalb eine sorgfältige Anamneseerhebung hinsichtlich allergischer Reaktionen erfolgen (z.B. nach früheren Penicillin- oder Cephalosporingaben).

Bei Patienten mit Pfeiffer’schem Drüsenfieber (infektiöser Mononukleose) oder lymphatischer Leukämie sollten gleichzeitige bakterielle Infektionen nicht mit Amoxicillin behandelt werden, da diese Patienten verstärkt zu erythematösen Hautreaktionen neigen.

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei niereninsuffizienten Patienten ist die Dosis dem Schweregrad der Funktionseinschränkung anzupassen.

Amoxicillin/Clavulansäure sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und bei Patienten, bei denen unter einer früheren Behandlung mit diesen Wirkstoffen Leberfunktionsstörungen aufgetreten sind. Ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung eine Behandlung erforderlich, so ist die Leberfunktion streng zu überwachen.

Der funktionelle Status von Leber und Nieren sollte bei diesen Patienten erhoben und regelmäßig kontrolliert werden. Dies ist von besonderer Bedeutung bei älteren Menschen (60 Jahre und älter) und Kindern, bei denen die Leber- und Nierenfunktion vermindert sein kann. Die Leberfunktionsparameter sollten in regelmäßigen Abständen während und bis zu 2 Monaten nach der Therapie kontrolliert werden.

Amoxicillin/Clavulansäure sollte mit Vorsicht angewandt werden bei Patienten mit allergischer Diathese, Asthma bronchiale, Urticaria und Heuschnupfen.

Vor Einleitung einer Therapie mit Oxyclav sind die Patienten nach einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen oder anderen Allergenen bzw. damit verbundenen Krankheiten zu befragen.

Die Möglichkeit einer Kreuzallergie mit Cephalosporinen und Penicillinen sollte in Betracht gezogen werden.

Bei Auftreten allergischer Erscheinungen ist die Therapie mit Oxyclav abzubrechen. Überempfindlichkeitsreaktionen sprechen auf Antihistaminika sowie Kortikosteroide gut an und gehen zumeist nach Absetzen des Arzneimittels zurück. Schwere anaphylaktoide Reaktionen bedürfen sofortiger Notfalltherapie (Adrenalin (Epinephrin) 1/1000 (0,3-0,5 ml s.c. oder i.m. bei Erwachsenen und 0,01 ml/kg s.c. oder i.m. bei Kindern) ist die erste Wahl; weitere Behandlung mit Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und gegebenenfalls Beatmung).

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Oxyclav kann ein vermehrtes Auftreten von Exanthemen bewirken.

Bei langfristiger Anwendung können – wie bei anderen Breitbandantibiotika – Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Pilzen auftreten.

Während einer Langzeitbehandlung sollten Nieren- und Leberfunktion sowie hämatologische Parameter regelmäßig überprüft werden.

Bei Patienten mit schweren Magen- und Darmstörungen mit Erbrechen und Durchfällen sollte von der Behandlung mit Amoxicillin/ Clavulansäure abgesehen werden und auf die parenterale Therapie übergegangen werden, da eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist. Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Hier muss der Arzt eine Beendigung der Therapie mit Oxyclav in Abhängigkeit von der Indikation erwägen und sofort eine entsprechende Therapie einleiten (z.B. Vancomycin, 4mal 250 mg oral). Ein Erregernachweis muss durchgeführt werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen oder angewendet werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie): Hier muss die Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure sofort abgebrochen und die erforderlichen Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Forcierte Diurese führt zu einer Senkung der Serumkonzentrationen auf Grund der gesteigerten Ausscheidung von Amoxicillin.

Das Auftreten von Diarrhöen kann zur Störung der Resorption anderer Arzneimittel und damit zur Beeinträchtigung von deren Wirksamkeit führen.

Bei Fällen von Gonorrhoe mit vermuteten syphilitischen Primärläsionen sollte vor der Behandlung eine Dunkelfelduntersuchung vorgenommen werden. In allen anderen Fällen, in denen eine gleichzeitige Syphilis vermutet wird, sollten über mindestens 4 Monate serologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Da Amoxicillin bei Raumtemperatur in hohen Urin-Konzentrationen im Blasenkatheter ausfallen kann, sollte dessen Durchgängigkeit regelmäßig überprüft werden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,63 mmol Kalium pro Filmtablette. Dies sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und Patienten unter kontrollierter Kaliumdiät berücksichtigt werden.

Aufgrund des Gehaltes an Kaliumclavulanat besteht die Gefahr einer Hyperkaliämie mit Magenbeschwerden und Diarrhöe.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Amoxicillin/Clavulansäure/Probenecid:

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid hemmt die tubuläre Sekretion von Amoxicillin und führt zu höheren und länger andauernden Amoxicillinspiegeln, nicht aber Clavulansäurespiegeln, in Serum und Galle, da durch Probenecid nur die renale tubuläre Sekretion von Amoxicillin abnimmt.

Amoxicillin/Clavulansäure/Allopurinol:

Die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol während der Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure kann das Auftreten von allergischen Hautreaktionen (Exanthem) begünstigen.

Amoxicillin/Clavulansäure/Diuretika

Diuretika beschleunigen die Ausscheidung von Amoxicillin/Clavulansäure. Dies führt zu einem Absinken der Wirkstoffkonzentration dieses Antibiotikums im Blut.

Amoxicillin/Clavulansäure/andere Antibiotika oder Chemotherapeutika:

Oxyclav sollte nicht mit anderen, bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika/Antibiotika wie Tetrazyklinen, Erythromycin, Chloramphenicol und mit Sulfonamiden kombiniert werden, da in vitroein antagonistischer Effekt beobachtet wurde.

Eine Kreuzreaktion mit Penicillin-G ist möglich.

Amoxicillin/Clavulansäure/Antikoagulantien:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxyclav 875 mg/125 mg Filmtabletten und Antikoagulantien vom Cumarintyp (z.B. Warfarin) kann die Blutungsneigung verstärkt sein.

Patienten, die gleichzeitig blutgerinnungshemmende Arzneimittel einnehmen, sollten daher entsprechend überwacht werden.

Amoxicillin/Clavulansäure/Disulfiram:

Amoxicillin/Clavulansäure sollte nicht zusammen mit Disulfiram angewendet werden (wegen eines Acetyldehydrogenase-Effektes).

Amoxicillin/Clavulansäure/Glykoside:

Es besteht die Möglichkeit einer Interaktion mit Glykosiden (z.B. Digoxin), weil durch Antibiotika eine Schädigung der Darmflora auftreten kann, die bei einigen Patienten zu einer erhöhten Resorption der Glykoside führt.

Amoxicillin/Clavulansäure/Sulfasalazin

Aminopenicilline können die Sulfasalazin-Konzentration im Plasma verringern.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung:

Unter der Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure kann vorübergehend der Plasmaspiegel von Östrogenen und Progesteron gesenkt und dadurch die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva (Pille) beeinträchtigt werden. Entsprechende Patientinnen sollten deshalb zusätzlich – nicht hormonale – empfängnisverhütende Maßnahmen setzen.

Amoxicillin/Clavulansäure/Methotrexat:

Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat kann zu einer erhöhten Toxizität von Methotrexat führen (z.B. Knochenmarksdepression und Mukositis). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Amoxicillin behandelt werden, ist eine engmaschige Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel erforderlich. Amoxicillin senkt die renale Clearance von Methotrexat, vermutlich aufgrund einer kompetitiven Hemmung der tubulären Sekretion.

Amoxicillin/Clavulansäure/andere Wechselwirkungen:

Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon oder andere Penicilline erhöhen die Plasmawerte von Amoxicillin.

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin kann das Risiko eines Aserotoninsyndroms erhöhen.

Einfluss auf Ergebnisse labordiagnostischer Untersuchungen:

Nichtenzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung können ein falsch positives Ergebnis zeigen. Ebenso kann der Urobilinogen-Nachweis gestört sein. Bei Schwangeren, die mit Ampicillin therapiert wurden, wurden vorübergehend erniedrigte Werte von Estradiol und seinen Konjugaten diagnostiziert. Dieser Effekt ist ggf. auch bei Amoxicillin/Clavulansäure möglich.

Weitere Interaktionen:

Diarrhöe kann zu verminderter Resorption sowohl von Amoxicillin/Clavulansäure als auch von anderen Arzneimitteln führen und dadurch deren Wirksamkeit negativ beeinträchtigen.

FL 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt erfolgen. Es gibt nur begrenzte Information zur Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure während der Schwangerschaft beim Menschen. Nach Anwendung an schwangeren Frauen wurden keine nachteiligen Wirkungen von Amoxicillin/Clavulansäure am Fötus oder Neugeborenen beobachtet. Ausreichende Erfahrungen belegen, dass eine Anwendung im 2. oder 3. Trimenon als sicher angesehen werden kann. Wegen der begrenzten Anzahl an Daten während

des 1. Trimenons sollte eine Anwendung im 1. Trimenon vermieden werden, es sei denn, sie ist unbedingt erforderlich.

Beide Substanzen erreichen den Embryo/Fetus über die Plazenta.

Es gibt keine Hinweise für eine mögliche teratogene Wirkung auf den Fötus.

Eine Einzelstudie an Frauen mit vorzeitiger Amnionruptur hat gezeigt, dass eine prophylaktische Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer pseudomembranösen Kolitis beim Neugeborenen führen kann.

Stillzeit:

Amoxicillin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Über die Ausscheidung von Clavulansäure in die Muttermilch liegen keine Angaben vor. Bisher wurden keine schädigenden Wirkungen auf den gestillten Säugling nach Einnahme des Kombinationspräparates berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte Amoxicillin/Clavulansäure während der Stillzeit nur nach erfolgter Nutzen/Risiko-Abwägung durch den verantwortlichen Arzt angewendet werden. Um eine Sensibilisierung zu vermeiden, ist es natürlich möglich, während der Therapiedauer die Milch abzupumpen und zu verwerfen.

Diarrhöe und eine Pilzinfektion der Schleimhäute – welche unter Umständen Abstillen erfordern – können jedoch nicht ausgeschlossen werden. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist ebenfalls zu bedenken.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Hinweise auf beeinträchtigende Wirkungen auf die aktive Teilnahme am Verkehr und das Bedienen von Maschinen vor.

Selten können Nebenwirkungen wie Schwindel und noch seltener Krämpfe auftreten (siehe 4.4. und 4.8), die die genannten Tätigkeiten beeinflussen können. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Gastrointestinaltrakt

Häufig (>1/100, <1/10):

Gastrointestinale Störungen wie Magenschmerzen, Übelkeit (vermehrt bei höherer Dosierung), Erbrechen, weiche Stühle oder Diarrhöe, Meteorismus, Stomatitis. Diese sind meist leichter Natur und klingen häufig noch während der Behandlung oder aber rasch nach Behandlungsende ab.

Durch die Einnahme von Amoxicillin/Clavulansäure zu den Mahlzeiten kann die Verträglichkeit verbessert werden.

Selten (>1/10.000, <1/1.000):

Bei schwerem, anhaltenden Durchfall während der Behandlung oder in den ersten Wochen nach der Behandlung (meistens verursacht durch Clostridium difficile), sollte an die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis gedacht werden. Diese durch eine Antibiotika-Behandlung hervorgerufene Darmkrankheit kann lebensbedrohlich sein.

Intestinale Candidiasis, hämorrhagische Kolitis und oberflächliche Zahnverfärbung.

Sehr selten (<1/10.000):

Verfärbung der Zunge (schwarze Haarzunge).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Häufig (> 1/100, <1/10):

Es können Hautreaktionen, wie Exantheme und Pruritus auftreten. Das typische morbiliforme Exanthem tritt cirka 5-11 Tage nach Behandlungsbeginn auf.

Bei Patienten mit infektiöser Mononukleose und bei Patienten mit lymphatischer Leukämie ist die Exanthemneigung größer. Urtikarielle Sofortreaktion weist meistens auf eine echte Penicillin-Allergie hin und zwingt zum Abbruch der Therapie und jeder weiteren Therapie mit

Betalaktam-Antibiotika.

Ferner kann es zu Exanthemen, besonders im Bereich des Mundes kommen.

Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen sind möglich.

Selten (>1/10.000, <1/1.000):

Bullöse oder exfoliative Hautreaktionen (z.B. Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) wurden in seltenen Fällen beschrieben.

Schwere allergische Reaktionen, als Folge einer Sensibilisierung gegen die 6-Amino-Penicillansäure-Gruppe, wurden beobachtet, z.B. in Form von Arzneimittelfieber, Eosinophilie, angioneurotischem Ödem (Quincke-Ödem), Larynxödem, Serumkrankheit, hämolytischer Anämie, allergischer Vaskulitis oder interstitieller Nephritis.

Zwischen Dermatophyten und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, sodass bei Mykose-Erkrankten auch bei erstmaliger Penicillingabe Reaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Sehr selten (>1/10000, < 1/1000)

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade – bis zum anaphylaktischen Schock – sind auch nach oraler Gabe von Penicillinen beobachtet worden. Schwere anaphylaktoide Reaktionen, die nach oraler Gabe von Penicillinen wesentlich seltener auftreten als nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe, erfordern unter Umständen entsprechende Notfallmaßnahmen.

Blutbild

Selten ( >1/10.000, < 1/1.000)

Thrombozytopenie, hämolytische Anämie

Sehr selten (< 1/10.000)

In Einzelfällen wurden Blutbildveränderungen in Form von Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Anämie oder Myelosuppression sowie eine Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit beobachtet. Diese Erscheinungen sind nach Beendigung der Therapie reversibel.

Leber

Häufig (> 1/100, <1/10 )

Es tritt ein mäßiger Anstieg der Leberenzymwerte auf.

Selten ( >1/10.000, <1/1.000):

In seltenen Fällen wurden – wie bei einigen anderen Penicillinen und einigen Cephalosporinen - vorübergehende Hepatitis und cholestatischer Ikterus beobachtet. Die Symptome einer Leberfunktionsstörung können während oder kurz nach der Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure, in einigen Fällen aber auch erst mehrere Wochen nach Beendigung einer Therapie, auftreten. Diese Leberfunktionsstörungen treten vorwiegend bei männlichen oder bei älteren Patienten auf (60 Jahre und älter) und können schwerwiegend sein. Sehr selten wurden diese auch bei Kindern beobachtet. Das Risiko von Leberfunktionsstörungen steigt, wenn die Therapiedauer 14 Tage überschreitet. In der Regel sind die Leberfunktionsstörungen reversibel.

In extrem seltenen Fällen, vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen oder mit Begleitmedikation, ist über letale Verläufe berichtet worden.

Zentralnervensystem

Sehr selten (< 1/10 000)

Es wurde über Hyperaktivität, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Aggressionen und Krampfanfälle in Einzelfällen berichtet.

Urogenitaltrakt

Gelegentlich ( >1/1.000, < 1/100)

Vaginaler Juckreiz, Ausfluss und Wundsein können auftreten

FO 4.9 Überdosierung

Die Symptome bei Überdosierung entsprechen im wesentlichen dem Nebenwirkungsprofil (siehe "Nebenwirkungen"). Im Falle einer Überdosierung können gastrointestinale Symptome, wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe sowie Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes auftreten. Das Auftreten von Krämpfen ist ebenfalls möglich.

Bewusstseinseinschränkung, Muskelfaszikulationen, Myoklonien, Koma, hämolytische Reaktionen, Nierenversagen und Azidose sind möglich. In Ausnahmefällen kann innerhalb von 20 bis 40 Minuten ein Schock auftreten.

Bei Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung erfolgt symptomatisch oder in Form einer Hämodialyse mit besonderem Augenmerk auf die Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz. Die Verwendung von Aktivkohle und eine Magenspülung sind nur bei sehr hoher Überdosierung (>250mg/kg) indiziert. Bei schwerer Niereninsuffizienz kann Amoxicillin/Clavulansäure durch eine Hämodialyse eliminiert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Kombination aus Penicillin und Betalaktamase-Hemmer

ATC-Code:J01CR02

Oxyclav ist ein Breitbandantibiotikum mit einem

Betalaktamase-Hemmer bestehend aus Amoxicillin und Clavulansäure.

Amoxicillin:

Amoxicillin ist ein bakterizides, semisynthetisches Aminobenzylpenicillin (para-Hydroxy-Ampicillin). Es hemmt die Quervernetzung der Zellwandstrukturen durch Bindung an Transpeptidasen. Die daraus resultierende Instabilität führt durch Lyse zum Zelltod.

Clavulansäure:

Die Clavulansäure ist ein natürliches Produkt von Streptomyces clavuligerusund ähnelt in ihrer Struktur dem Penicillinkern. Die Clavulansäure besitzt selbst eine nur schwache antibakterielle Aktivität, aber sie bewirkt eine irreversible Hemmung der chromosomal-kodierten Betalaktamasen der Richmond-Klassen II, IV und VI sowie der plasmid-kodierten Betalaktamasen der Richmond Klassen III und V.

Durch die gleichzeitige Anwendung von Clavulansäure und Amoxicillin wird Amoxicillin vor der Zerstörung durch

Betalaktamasen geschützt. Die Kombination Amoxicillin/Clavulansäure ist deshalb gegen viele Amoxicillin-resistente Bakterienstämme wirksam.

Grenzkonzentrationen (Breakpoints):

Die MHK - Breakpoints werden in Form der Amoxicillin-Konzentration ausgedrückt. Bakterien werden üblicherweise bei £4 µg/ml als empfindlich und bei ³8 µg/ml als resistent angesehen, während Betalaktamase negative Moraxella catarrhalisbei £0,25 µg/ml als empfindlich und bei ³ 0,5 µg/ml als resistent angesehen werden und Betalaktamase negative Haemophilus influenzaebei £2 µg/ml als empfindlich angesehen werden. Streptococcus pneumoniaewerden bei einer MHK £0,5 µg/ml als empfindlich gegen Amoxicillin/Clavulansäure und bei ³2 µg/ml als resistent angesehen.

Die MHK – Breakpoints (nach NCCLS - National committee for clinical laboratory standards -) einer Reihe von Pathogenen, die für Amoxicillin/Clavulansäure wichtig sind, werden wie folgt eingeteilt in empfindlich, mäßig empfindlich oder resistent:

	Empfindlich	Mäßig empfindlich	Resistent
Enterobacteriaceae	<8/4 mg/l	16/8 mg/l	>32/16 mg/l
Staphylococcus species	<4/2 mg/l		>8/4 mg/l
Haemophilus species	<4/2 mg/l		>8/4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	<0.5/0.25 mg/l	1/0.5 mg/l	>2/1 mg/l

Wirkungsspektrum von Amoxicillin/Clavulansäure:

Die vorherrschende Resistenz kann geographisch und zeitlich für ausgewählte Spezies variieren und lokale Information über die Resistenzsituation ist wünschenswert, besonders, wenn schwere Infektionen behandelt werden. Diese Information stellt nur eine ungefähre Leitlinie über die Wahrscheinlichkeit, dass Mikroorganismen gegenüber

Oxyclav empfindlich sein werden oder nicht, dar. Nach Möglichkeit ist für die einzelnen Mikroorganismen der Prozentsatz der erworbenen Resistenz in Europa in Klammern angeführt.

Empfindlichkeit der Pathogene und die Prävalenz der Resistenz innerhalb der EU gegen Amoxicillin/Clavulansäure

Mikroorganismen	Prävalenz der Resistenz innerhalb der EU1)
EMPFINDLICH
Gram-positive Organismen
Enterococcus faecalis	< 1%
Staphylococcus aureus (MSSA)1
Staphylococcus epidermidis (MSSE)

Gram-negative Organismen
Bordetella pertussis
Haemophilus influenzae	<1 %
Moraxella catarrhalis1,4)	0 %
Proteus mirabilis4)	2,7-3,6%2
Anaerobier
Bacteroides fragilis4)
WECHSELND EMPFINDLICH
Gram-negative Organismen
Escherichia coli1,4)	0 % – 16,7 %
Klebsiella pneumoniae1,4)	0 % – 9,1 %
Proteus vulgaris4)
RESISTENT
Gram-positive Organismen
Staphylococcus aureus4) (MRSA)	Bis zu 79 %
Staphylococcus epidermis (MRSE)
Gram-negative Organismen
Enterobacter aerogenes4)
Enterobacter cloacae4)	82 %
Morganella morganii4)	94,3 %
Pseudomonas aeruginosa4)
Serratia spp.4)
Providentia rettgeri4)
Andere
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.

¹⁾: Die klinische Wirksamkeit für die empfindlichen Spezies wurde bei zugelassenen Indikationen für empfindliche Isolate nachgewiesen.

²⁾: Basierend auf Daten aus Frankreich und Deutschland.

^3): Basierend auf Daten aus Spanien.

^4): Gattung mit Betalaktamase-produzierenden Stämmen

^5): Gelegentlich wurden Betalaktamase-produzierende Stämme gefunden

MSSA: Methicillin Sensibler Staphylococcus aureus

MSSE: Methicillin Sensibler Staphylococcus epidermis

MRSA: Methicillin Resistenter Staphylococcus aureus

MRSE: Methicillin Resistenter Staphylococcus epidermis

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die grundlegenden pharmakokinetischen Eigenschaften von Amoxicillin und Clavulansäure sind sich ähnlich. Die Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Komponenten.

Bioverfügbarkeit

Amoxicillin

Die absolute Bioverfügbarkeit von Amoxicillin ist dosisabhängig und beträgt ungefähr 72 – 94%. Die Resorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden ungefähr 1 bis 2 Stunden nach Anwendung von Amoxicillin erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 0,3 bis 0,4 l/kg und die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 17-20%. Amoxicillin passiert die Plazentaschranke und wird zu einem geringen Prozentsatz in die Muttermilch ausgeschieden.

Clavulansäure

Die absolute Bioverfügbarkeit der Clavulansäure liegt mit einer hohen interindividuellen Variabilität bei cirka 60%. Die Clavulansäure-Konzentration erreicht den Maximalwert nach cirka 1 bis 2 Stunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 0,2 l/kg und die Serumproteinbindung beträgt ungefähr 22%. Die Clavulansäure passiert die Plazentaschranke. Über den Übertritt in die Muttermilch liegen bisher keine genauen Angaben vor.

Elimination

Amoxicillin

Amoxicillin wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (52 ± 15% einer Dosis in unveränderter Form innerhalb von 7 Stunden) und zu einem kleinen Teil biliär. Die totale Clearance beträgt ungefähr 250 – 370 ml/min. Bei Nierengesunden beträgt die Serumhalbwertszeit von Amoxicillin ungefähr 1 Stunde (0,9 – 1,2 h), bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10 bis 30 ml/min beträgt sie etwa 6 Stunden und bei anurischen Patienten liegt sie zwischen 10 und 15 Stunden.

Clavulansäure

Die Substanz wird zum Teil metabolisiert (ungefähr 50-70%) und zu cirka 40% renal eliminiert (18-38% der Dosis in unveränderter Form). Die totale Clearance beträgt ungefähr 260 ml/min. Bei Nierengesunden beträgt die Serumhalbwertszeit der Clavulansäure ungefähr 1 Stunde, bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 70 ml/min ungefähr 2,6 Stunden und bei anurischen Patienten cirka 3 bis 4 Stunden.

Sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure sind hämodialysierbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität:

In Tierversuchen wurde eine sehr geringe akute Toxizität beobachtet (LD₅₀> 5000 mg/kg p.o. bei Mäusen und Ratten).

Die LD₅₀-Werte der Clavulansäure (Kaliumsalz) werden durch den Kaliumgehalt bestimmt. Die Anwendung von Clavulansäure (Kaliumsalz) in Kombination mit Amoxicillin führt zu keiner unerwarteten oder synergistischen Toxizität.

Chronische Toxizität:

Bei Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden wurden lediglich bei Hochdosierung (entsprechend der

20- bis 50-fachen Höchstdosis beim Menschen) leichte hämatologische und blutchemische Veränderungen registriert, die nach Absetzen der Therapie voll reversibel waren.

Reproduktionstoxizität:

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Ratten erbrachten weder Hinweise auf nachteilige Wirkungen der Kombination auf die Fertilität noch Hinweise auf teratogene Wirkungen. Untersuchungen an Meerschweinchen ergaben nach intravenöser Applikation von Ampicillin eine Abnahme des Uterustonus sowie der Häufigkeit, Stärke und Dauer der Kontraktionen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential:

In-vitro- und In-vivo-Tests haben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung der Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure gezeigt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Tablettenkern: Hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose

Tablettenfilm: Hyprolose, Ethylcellulose, Povidon K 25, Triethylcitrat, Titandioxid E171, Talkum, Carnaubawachs.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al-Al Blisterpackung (PA/Alu/PVC // Alu-Blister)

Packungsgrößen: Blisterpackungen mit 10, 12, 14, 20 oder 50 Filmtabletten

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung [und Entsorgung]

Keine speziellen Hinweise.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

ZAK-Pharma Dienstleistung Ges.m.b.H.

A-1130 Wien

F5 8. Zulassungsnummer

58973.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig