FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Oxycodon-HCl Accord 20 mg Retardtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 20 mg Oxycodonhydrochlorid entsprechend 17,9mg Oxycodon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Retardtablette enthält maximal 12 mg Sucrose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Retardtablette

Weiße bis weißliche, oblonge, 10,3 – 10,4 mm lange und 4,7 – 4,8 mm breite, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Starke Schmerzen, die nur mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung ist abhängig von der Schmerzintensität und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten. Für Dosierungen, die mit diesem Arzneimittel nicht realisiert werden können, stehen andere Wirkstärken und Arzneimittel zur Verfügung. Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre)

Dosiseinstellung und Dosisanpassung

Die Anfangsdosis für nichtopioidgewöhnte Patienten beträgt im Allgemeinen 10 mg Oxycodonhydrochlorid in 12-stündlichen Abständen. Bei manchen Patienten reicht unter Umständen eine Anfangsdosis von 5 mg Oxycodonhydrochlorid, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu minimieren.

Patienten, die bereits Opioide erhalten haben, können die Behandlung unter Berück­sichtigung ihrer Opioid-Erfahrungen bereits mit höheren Dosierungen beginnen.

Anhand der Erfahrungen in gut kontrollierten klinischen Studien ent­sprechen 10‑13 mg Oxycodonhydrochlorid etwa 20 mg Morphinsulfat, jeweils mit verzögerter Freisetzung.

Aufgrund der unterschiedlichen Empfindlichkeit gegenüber den einzelnen Opioiden wird empfohlen, dass die Patienten die Behandlung mit Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten nach der Umstellung von einem anderen Opioid konservativ mit 50-75 % der berechneten Oxycodon-Dosis beginnen.

Einige Patienten, die Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnell freisetzende Analgetika als Bedarfsmedikation zur Beherrschung von Durchbruchschmerzen. Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten sind nicht angezeigt zur Behandlung von akuten und/oder Durchbruchschmerzen. Die Einzeldosis der Bedarfsmedikation soll 1/6 der äquianalgetischen Tagesdosis von Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten betragen. Wird eine Bedarfsmedikation öfter als zweimal pro Tag benötigt, ist dies ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten erfor­derlich ist. Die Dosisanpassung sollte nicht häufiger als alle 1-2 Tage bis zum Erreichen einer stabilen 2x täglichen Gabe erfolgen.

Nach einer Dosiserhöhung von 10 mg auf 20 mg alle 12 Stunden ist eine Anpassung in Schritten von etwa einem Drittel der Tages­dosis durchzuführen. Das Ziel ist eine pati­enten­spezifische Dosierung, die bei 2x tägli­cher Gabe eine adäquate Analgesie mit tolerierbaren Nebenwirkungen und so wenig wie möglich Bedarfsmedikation so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.

Die gleichmäßige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) ist für die Mehrzahl der Patienten angemessen. Für einige Patienten kann es von Vorteil sein, die Mengen ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die geringste analgetisch wirk­same Dosis ausgewählt werden. Bei der Behandlung von Nicht-Tumorschmerzen sind 40 mg im Allgemei­nen eine ausreichende Tagesdosis; höhere Dosierungen können erforder­lich sein. Pati­enten mit Tumorschmerzen benötigen unter Umständen Dosierungen von 80 bis 120 mg, die in Einzelfällen bis zu 400 mg gestei­gert werden können. Sollte eine noch höhere Dosis notwendig sein, muss diese individuell festgelegt werden. Hierbei muss die Wirksamkeit gegenüber der Tolerierbarkeit und dem Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen abgewogen werden.

Zum Einnehmen.

Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenwerden in der ermittelten Dosierung zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen.

Die Retardtabletten sollen entweder zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon mit aus­reichend Flüssigkeit eingenommen werden.Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenmüssen geschluckt und dürfen nicht zerkaut werden.

Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten sollten nicht mit alkoholischen Getränken eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Oxycodon-HCl Accord Retardtablettensollten nicht länger als unbedingt notwendig eingenommen werden. Falls in Abhängigkeit von Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehand­lung erforderlich ist, soll eine sorg­fältige und regelmäßige Beobachtung sicher­stellen, ob und in welchem Ausmaß eine Weiterbehandlung notwendig ist. Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmäh­lich zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden.

Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenwerden für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen.

Bei älteren Patienten ohne klinisch manifeste Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung in der Regel nicht erforderlich. Im Allgemeinen beträgt die Initialdosis bei geschwächten, für Opioide naiven Patienten im höheren Lebensalter 5 mg Oxycodonhydrochlorid in Zeitabständen von 12 Stunden.

Bei Risikopatienten, z. B. Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, geringem Körpergewicht oder langsamer Metabolisierung von Arzneimitteln, sollte initial - wenn sie nichtopioidgewöhnt sind - die Hälfte der normalerweise empfohlenen Dosis für Erwachsene gegeben werden.

Die empfohlene niedrigste Dosierung von 10 mg ist deshalb unter Umständen als Anfangsdosis nicht geeignet.

Eine Dosisanpassung sollte entsprechend der jeweiligen klinischen Situation erfolgen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Oxycodonhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile

• Schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie

• Schwere chronisch obstruk­tive Lungenerkran­kung

• Cor pulmonale

• Schweres Bronchialasthma

• Paralytischer Ileus

• Akutes Abdomen, verzögerte Magenentleerung

• Jede Situation, in der die Gabe von Opioiden kontraindiziert ist

• Mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz

• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min)

• Chronische Obstipation

• Nicht empfohlen wird die Gabe vor einer Operation oder in den ersten 24 Stunden nach einem chirurgischen Eingriff.

• Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten sind bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht worden. Sicherheit und Wirksamkeit der Tabletten sind daher nicht belegt, so dass eine Anwen­dung bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen wird.

Wie bei allen Narkotika kann bei einer Schilddrüsen-Unterfunktion eine Dosisreduktion angeraten sein. Vorsicht ist geboten bei älteren oder geschwächten Patienten, schwerer Beeinträchtigung von Lungen-, Leber- oder Nierenfunktion, Myxödem, Hypothyreose, Addisonscher Krank­heit (Nebennierenrinden-Insuffizienz), Intoxikations-Psychose (z. B. Alkohol), Prostata­hypertrophie, Alkoholis­mus, bekannter Opioidabhängigkeit, Deli­rium tremens, Pan­kreatitis, Gallenwegserkrankungen, Gallen- oder Harnleiterkoliken, Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, Hypotonie, Hypovolämie, toxische Psychose, entzündliche Darmerkrankungen, Prostatahypertrophie, Nebennierenrindeninsuffizienz, Kreislaufregulationsstö­rungen, Epilepsie oder Neigung zu Krampf­anfällen und bei Patienten unter MAO-Hemmern. Die Dosierung hat bei Patienten mit Kopfverletzungen mit Vorsicht zu erfolgen und sie sind engmaschig zu überwachen.

Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten sollten nicht angewendet werden, wenn eine Möglichkeit für das Auftreten eines paralytischen Ileus besteht. Sollte während der Einnahme eine Darmlähmung vermutet werden oder faktisch auftreten, sind Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten sofort abzusetzen. An Patienten, die zusätzlichen schmerzlindernden Verfahren (z. B. OP, Plexusblockade) unterzogen werden, dürfen 12 Stunden vor dem Eingriff keine Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten genauso wenig andere Opioid-haltige Präparate abgegeben werden. Sollte die weitere Behandlung mit Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten angezeigt sein, dann ist die Dosierung an die neuen, postoperativ gegebenen Anforderungen anzupassen.

Oxycodon-HCl Accord 80 mg Retardtabletten sollten nicht an Opioid-naive Patienten verabreicht werden. Diese Stärke kann bei zuvor nicht mit Opioiden behandelten Patienten zu einer letalen Atemdepression führen.

Besondere Vorsicht ist bei Gabe von Oxycodon an Patienten geboten, die sich einer Darmoperation unterziehen. Opioide sollten nur postoperativ nach Wiederherstellung der Darmfunktion gegeben werden.

Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind engmaschig zu überwachen.

Bei hierfür in Betracht kommenden Patienten mit chronischen nicht-malignen Schmerzen sollten Opioide als Bestandteil eines umfassenden Therapieprogramms genutzt werden, das auch andere Arzneimittel und Behandlungsmodalitäten vorsieht. Ein ausschlaggebender Bestandteil der Untersuchung eines chronischen Schmerzpatienten ist die Anamnese bezüglich seiner Abhängigkeit und seines Missbrauchs von Substanzen. Es besteht das Potential für eine psychologische Abhängigkeit von Opioidanalgetika – einschließlich Oxycodon. Bei Patienten mit vergangenem oder gegenwärtigem Alkohol- und Substanzmissbrauch sind Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten wie alle Opioide zu meiden.

Wird eine Opioidtherapie für angemessen gehalten, dann besteht die Hauptzielsetzung der Behandlung nicht darin, die Dosis des Opioids so gering wie möglich zu halten, sondern eine Dosis zu finden, die angemessene Schmerzlinderung bei einem Minimum von Nebenwirkungen erreicht. Häufiger Kontakt zwischen behandelndem Arzt und Patient ist erforderlich, um Dosisanpassungen vorzunehmen. Es wird nachdrücklich empfohlen, ärztlicherseits die Ergebnisse der Behandlung anhand der Leitlinien zum Schmerzmanagement zu definieren, damit Arzt und Patient dann bei Nichterreichen dieser Ziele das Absetzen der Therapie vereinbaren können.

Das Missbrauchsprofil von Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten ist demjenigen anderer stark wirksamer Opioide ähnlich. Personen mit latenten oder manifesten Suchterkrankungen können Oxycodon missbrauchen.

Wie bei anderen Opioiden können Säuglinge abhängiger Mütter Entzugssymptome zeigen und nach der Geburt kann eine Atemdepression auftreten.

Eine Atemdepression ist die bedeutsamste Gefährdung durch Opioide und tritt am ehesten bei älteren oder geschwächten Pati­enten auf. Die atemdämpfende Wirkung von Oxycodon kann zu einer Erhöhung der Kohlendioxid-Konzentration im Blut sowie sekundär in der Cerebrospinalflüssigkeit füh­ren. Bei dafür anfälligen Patienten können Opioide schwere Blutdruckabfälle hervorru­fen.

Bei längerfristiger Anwendung von Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenkann es zur Ent­wicklung einer Toleranz mit der Erfordernis höherer Dosen zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes kommen. Es besteht Kreuztoleranz zu anderen Opioiden. Die chronische Anwendung von Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenkann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendi­gung der Therapie können Entzugserscheinungen auftreten. Wenn die Therapie mit Oxycodon nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten eines Entzugssyndroms zu vermeiden.

Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenbesitzen ein primäres Abhängigkeitspotential. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung bei chro­nischen Schmerzpatienten ist das Risiko phy­sischer und psychischer Abhängigkeit jedoch deutlich reduziert bzw. differenziert zu bewerten. Daten zur tatsächlichen Inzidenz von psychischer Abhängigkeit bei chroni­schen Schmerzpatienten fehlen jedoch. Dieses Arzneimittel muss bei Patienten mit in der Vergangenheit liegendem Alkohol- und Drogenmissbrauch mit besonderer Sorgfalt verschrieben werden.

Die Sicherheit von Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten bei präoperativer Anwendung wurde nicht untersucht. Die Anwendung vor Operationen kann deshalb nicht empfohlen werden.

Im Fall einer missbräuchlichen parenteralen Gabe (Injektion in eine Vene) können die Tablettenbestandteile zur Nekrose des lokalen Gewebes, zu Infektionen, erhöhtem Risiko für eine Endokarditis und Herzklappenverletzungen mit potentiell letalem Ausgang, und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potentiell letalen unerwünschten Ereignissen führen. Um die Retardierung der Tabletten nicht zu zerstören, dürfen die Retardtabletten nicht zerrieben oder zerkaut eingenommen werden, da dies zu einer schnellen Freisetzung und Resorption einer potentiell letalen Dosis von Oxycodon führt (siehe Abschnitt 4.9).

Die gleichzeitige Einnahme von Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenmit alkoholischen Getränken kann die Nebenwirkungen dieses Arzneimittels verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Die Anwendung dieses Arzneimittelskann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Das Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malab­sorp­tion oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittelnicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zentral dämpfend wirkende Arzneimittel und sonstige Opioide

Zentral dämpfend wirkende Arzneimittel (z. B. Sedativa, Hypnotika, Phenothiazine, Neuro­leptika, Anästhetika, Antidepressiva, Muskelrelaxantien, Antihistami­nika, Antiemetika) sowie andere Opioide oder Alkohol können die Nebenwirkungen von Oxycodon, insbesondere die Atemde­pression verstärken.

Alkohol

Alkohol kann die pharmakodynamischen Wirkungen von Oxycodon-HCL Accord Retardtabletten verstärken. Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.

Anticholinergika

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z. B. Neuroleptika, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) kön­nen anticholinerge Nebenwirkungen von Oxycodon verstärken (wie z. B. Verstopfung, Mundtrockenheit oder Störungen beim Wasser­lassen).

MAO-Hemmer

MAO-Hemmer interagieren bekanntlich mit Narkoanalgetika und können eine ZNS-Erregung oder -Depression mit hyper- oder hypotensiver Krise verursachen (siehe Abschnitt 4.4). Oxycodon sollte mit besonderer Vorsicht an Patienten unter MAO‑Hemmern oder während der vergangenen zwei Wochen mit diesen Arzneimitteln behandelten Patienten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxycodon wird hauptsächlich durch CYP3A4 unter Mitwirkung von CYP2D6 verstoffwechselt.

CYP3A4-Hemmer

CYP3A4-Hemmer wie Makrolid-Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin), Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol und Posaconazol), Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir), Cimetidin und Grapefruitsaft können die Clearace von Oxycodon herabsetzen, was seinerseits zu erhöhten Plasmaspiegel von Oxycodon führen könnte. Folglich kann eine Senkung der Oxycodon-Dosis angemessen und eine erneute Einstellung erforderlich sein.

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanneskraut können den Metabolismus von Oxycodon auslösen und zu einer vermehrten Clearance von Oxycodon führen, die eine Verringerung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen nach sich ziehen kann. Es ist folglich Vorsicht angebracht und für die Schmerzbekämpfung kann eine weitere Dosisenstellung erforderlich sein.

CYP2D6-Hemmer

Hemmer von CYP2D6, wie Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin , können die Clearace von Oxycodon herabsetzen, was seinerseits zu erhöhten Plasmaspiegel von Oxycodon führen könnte.

Chinidin

Die gleichzeitige Anwendung von Chinidin, einem Hemmer von Cytochrom P4502D6, bewirkte eine Erhöhung der Cmax von Oxycodon um 11 %, der AUC 13 % und von Eliminationshalbwertszeit (t½elim.) um 14 %. Eine Zunahme des Noroxycodon-Spiegels wurde ebenfalls beobachtet (Cmax um 50 %; AUC um 85 % und t½elim. um 42 %). Eine Veränderung der pharmakodynamischen Wirkungen von Oxycodon trat nicht auf. Diese Wechselwirkung könnte auch
bei anderen, wirkungsintensiven Hemmern des Cytochrom P450-2D6-Enzyms beobachtet werden

Antikoagulantien vom Cumarin-Typ

In Einzelfällen wurde eine klinisch relevante Abnahme oder Zunahme der International Normalised Ratio (INR) bei gleichzeitiger Einnahme von Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenund Antikoagulantien vom Cumarin-Typ beobachtet.

Es liegen keine Studien zum Einfluss von Oxycodon auf den CYP-vermittelten Stoffwechsel anderer Substanzen vor.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Anwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft und während des Geburtsvorganges wird nicht empfohlen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Oxycodon bei Schwangeren vor. Oxycodon passiert die Plazenta. Tierstudien mit Oxycodon haben keine teratogenen oder embryotoxischen Wirkungen gezeigt.

Eine längerfristige Anwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen bei Neugeborenen führen. Die Anwendung von Oxycodon während der Geburt kann beim Fetus eine Atemdepression hervorrufen.

Oxycodon sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken für das ungeborene Kind oder das Neugeborene überwiegt.

Stillzeit

Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten sollten nicht während der Stillzeit eingenommen werden .

Oxycodon geht in die Muttermilch über. Das Milch-Plasma-Konzentrationsverhältnis war 3,4:1. Oxycodonwirkungen auf das gestillte Kind sind daher vorstellbar und können beim Neugeborenen eine Atemdepression verursachen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann insbesondere nach mehrfacher Einnahme von Oxycodon durch die stillende Mutter nicht ausgeschlossen werden. Daher sollten Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten in stillenden Müttern nicht angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten haben einen erheblichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies gilt insbesondere für das Einleiten der Behandlung mit Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten, nach einer Dosiserhöhung oder Arzneimittelumstellung und wenn Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten zusammen mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln angewendet werden. Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht erforderlich. Die Beurteilung der jeweils individuellen Situation ist durch den behandelnden Arzt vorzunehmen.

Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich. Die Beurteilung der jeweils individuellen Situa­tion ist durch den behandelnden Arzt vorzu­nehmen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind für volle Opioidagonisten typisch. Toleranz und Abhängigkeit können sich entwickeln (siehe unten, „Toleranz und Abhängigkeit“). Obstipation kann durch ein angemessenes Laxativ verhindert werden. Oxycodon kann mit einem Anti-Emetikum kombiniert werden, falls Übelkeit und Erbrechen zu einer Belastung werden.

Oxycodon kann Atemdepression, Miosis, Krämpfe der Bron­chialmuskeln und Krämpfe der glatten Muskulatur hervorrufen sowie den Hustenreflex dämpfen.

Im Folgenden sind die unerwünschten Ereignisse, deren Zusammenhang mit der Behand­lung als zumindest möglich eingestuft wurde, nach Systemorganklassen sowie absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufig­keiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Lymphadenopathie

Endokrine Erkrankungen:

Gelegentlich:Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion

Stoffwechsel- und Ernähungsstörungen

Häufig:Appetitlosigkeit

Selten:Dehydratation

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:verschiedenartige psychische Nebenwirkungen wie Stimmungsänderungen (z. B. Angst, Depression, Euphorie), Ver­änderungen in der Aktivität (meist Däm­pfung, ggf. mit Antriebs­armut, gelegentlich Erhöhung mit Unruhezuständen, Nervosität und Schlafstörungen), abnorme Träume und Veränderungen der Leistungsfähigkeit (Denk­störungen, Verwirrtheit, Erinnerungslücken, in Einzelfällen Sprachstörungen)

Gelegentlich:Veränderung der Wahrnehmung wie z. B. Entpersönlichung, Halluzinationen, Agitiertheit, Stimmungsänderung, Ruhelosigkeit, Desorientiertheit, Missstimmung, Euphorie, Depression, Substanzabhängigkeit, verminderte Libido, Stimmungslabilität, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Hyperakusis

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Asthenie, Somnolenz, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Sedierung

Gelegentlich:so­wohl erhöhte als auch verminderte Muskelspan­nung, Tremor, unwillkürli­che Muskelkontraktionen, Hypästhesie, Parästhesie, Koordinationsstörungen, Unwohlsein, Vertigo , Amnesie, Geschmacksstörungen, Synkope, Sprachstörungen, Krampfanfälle

Selten:Krampfanfälle, insbeson­dere bei Personen mit Epilepsie oder Neigung zu Krampf­anfällen, Muskelkrämpfe

Augenerkrankungen

Gelegentlich:Tränensekretionsstörungen, Miosis, Sehstörung

Ohren und Gleichgewichtsstörungen

Gelegentlich: Schwindel

Herzerkrankungen

Gelegentlich:supraventrikuläre Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Häufig: Blutdrucksenkung, selten mit Folgesymptomen wie z. B. Herzklopfen, Ohnmacht, Bronchospasmus

Gelegentlich: Vasodilatation, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Gesichtsrötung

Erkrankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums

Häufig:vermindertes Husten, Bronchospasmus, Dyspnoe

Gelegentlich:vermehrtes Husten, Atemdepression,Rachenentzündung, Schnupfen, Veränderung der Stimme, Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Verstopfung, Übelkeit, Erbre­chen, Mundtrockenheit, selten auch mit Durstgefühl und Schluckbeschwerden, Bauchschmerzen, Durchfall, Aufstoßen, Dyspepsie, Appetitabnahme

Gelegentlich:Gallenkoliken, Mundgeschwüre, Zahnfleischentzündungen, Zahnverfärbungen und –schäden (Karies), Dysphagie, Aufstoßen, Gastritis, Magen-Darm-Beschwerden, Darmverschluss, Stomatitis, Flatulenz

Selten:Zahnfleischbluten, gestei­gerter Appetit, Teerstuhl,

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Gallenkoliken, Cholestase, Erhöhung der Leberenzymwerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:Juckreiz

Häufig:Hauterscheinungen wie Hautausschlag, übermäßige Schweißproduktion, Pruritus

Gelegentlich:trockene Haut, Urtikaria oder exfoliative Dermatitis

Selten:Manifestation eines Herpes simplex, erhöhte Photosensibilität

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelsteifheit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:Beeinträchtigungen beim Wasserlassen (Harnverhal­ten, aber auch vermehrter Harndrang), Harnleiterkolik

Selten:Hämaturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: verminderte Libido

Selten:Amenorrhoe, erektile Dysfunktion (Impotenz)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verabreichungsort

Häufig:Schwitzen, asthenische Zustände, Schüttelfrost

Gelegentlich:Verletzungen durch Unfälle, Toleranzentwicklung, Schmerzen (z. B. Brustschmerzen), Ödeme, Migräne, physische Abhän­gigkeit mit Entzugssymptomen, allergische Reaktionen, peripheres Ödem, Krankheitsgefühl, Durst, Fieber

Selten:Gewichtsveränderungen (Abnahme oder Zunahme); Zellulitis

Toleranz und Abhängigkeit können sich entwickeln.

Toleranz und Abhängigkeit

Die chronische Anwendung von Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten kann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Oxycodon nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden. Eine Opioidabstinenz oder ein Entzugssyndrom wird durch einige oder alle der folgenden Erscheinungen charakterisiert: Tränenfluss, Rhinorrhö, Gähnen, Transpiration, Schüttelfrost, Myalgie, Mydriasis und Palpitationen. Es können sich auch weitere Symptome ausbilden, wie Reizbarkeit, Angst, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwäche, abdominale Krämpfe, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Appetitverlust, Erbrechen, Durchfall oder Erhöhungen von Blutdruck, Atem- oder Herzschlagfrequenz.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation:

Miosis, Atemdepression, Somnolenz, verminderte Spannung der Skelettmuskulatur sowie Abfall des Blutdrucks. In schweren Fällen kann es zu Kreislaufversagen, Stupor, Koma, Hypotonie und Halluzinationen, Bradykardie und nicht-kardiogenem Lungenödem kommen, bei missbräuchlicher Anwen­dung hoher Dosen starker Opioide wie Oxycodon ist ein letaler Ausgang möglich.

Die Wirkungen einer Überdosierung können durch die gleichzeitige Aufnahme von alkoholischen Getränken oder sonstigen pychotropischen Substanzen potenziert werden.

Therapie von Intoxikationen:

Zunächst müssen freie Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung sichergestellt sein.

Bei Überdosierung ist gegebenenfalls die intravenöse Gabe eines Opiatantagonisten (z. B. 0,4-2 mg Naloxon intravenös bei Erwachsenen und 0,01 mg/kg KG bei Kindern) angezeigt, wenn der Patient in ein Koma gefallen ist oder eine Atemdepression vorliegt.) Diese Einzeldosis muss je nach klinischem Erfor­dernis in zwei- bis dreiminütigen Abständen wiederholt werden. Sind wiederholte Dosen erforderlich, dann ist die Infusion von 60 % der Initialdosis pro Stunde ein nützlicher Ausgangspunkt. Eine Lösung von 10 mg, angesetzt mit 50 ml Dextrose, ergibt 200 Mikrogramm/ml zur Infusion über eine i.v.-Pumpe (Dosisanpassung je nach klinischem Ansprechen). Infusionen sind kein Ersatz für eine häufige Überprüfung des klinischen Zustands des Patienten. Sollte ein intravenöser Zugang nicht möglich sein, bietet intramuskuläres Naloxon eine Alternative. Nachdem die Wirkungsdauer von Naloxon relativ kurz ist, muss der Patient umsichtig überwacht werden, bis die Spontanatmung verlässlich wiederhergestellt wurde. Naloxon ist ein kompetetiver Antagonist und bei Patienten mit schwerer Vergiftung können hohe Dosen (4 mg) erforderlich sein. Auch die Gabe durch Infusion von 2 mg Naloxon in 500 ml isoto­nischer Kochsalz- oder 5%iger Dextroselö­sung (entsprechend 0,004 mg Naloxon/ml) ist möglich. Dabei soll die Infusionsgeschwin­digkeit auf die zuvor verabreichten Bolusinjektionen und die Reaktion des Patienten abgestimmt sein.

Bei weniger schwerwiegender Überdosierung ist Naloxon, 0,2 mg, intravenös zu geben, im Bedarfsfall gefolgt von Steigerungen um 0,1 mg alle 2 Minuten.

Nach der letzten Naloxon-Dosis sollte der Patient mindestens 6 Stunden lang beobachtet werden.

Naloxon sollte nicht verabreicht werden, wenn keine klinisch erhebliche, durch eine Überdosierung von Oxycodon bedingte Atem- oder Kreislaufdepression vorliegt. Naloxon muss mit Vorsicht an Patienten verabreicht werden, bei denen bekannter- oder vermutetermaßen eine körperliche Abhängigkeit von Oxycodon besteht. In solchen Fällen könnte eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioid-Wirkungen die Schmerzen verschlimmern oder ein akutes Entzugssyndrom hervorrufen.

Eine Magenspülung kann in Erwägung gezo­gen werden. Die Gabe von Aktivkohle ist in Erwägung zu ziehen (50 g bei Erwachsenen, 10-15 g bei Kindern), wenn eine erhebliche Menge innerhalb von 1 Stunde eingenommen wurde, vorausgesetzt dass die Atemwege geschützt werden können. Es erscheint plausibel, dass bei der Überdosierung von verzögert freisetzenden Präparaten eine späte Gabe von Aktivkohle von Vorteil ist; es gibt hierfür jedoch keine Belege.

Die Gabe eines geeigneten Laxans (z. B. eine PEG-Lösung) kann die Passage beschleunigen.

Unterstützende Maßnahmen (künstliche Beatmung, Sauerstoffzufuhr, Gabe von Vaso­pressoren und Infusionstherapie) sollten, falls erforderlich, in der Behandlung eines beglei­tend auftretenden Kreislaufschocks ange­wendet werden. Bei Herzstillstand oder Arrhythmien kann eine Herzdruckmassage oder Defibrillation angezeigt sein. Falls erfor­derlich, assistierende Beatmung sowie Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushaltes.

Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten werden nach der Einnahme den Wirkstoff weiterhin freisetzen und bis zu 12 Stunden lang zur Oxycodon-Last beitragen. Die Behandlung der Oxycodon-Überdosierung ist entsprechend abzuändern. Insbesondere nach Einnahme einer retardierten Zubereitung muss möglicherweise der Mageninhalt ausgepumpt werden, weil dies bei der Beseitigung nicht resorbierten Arzneimittels behilflich sein kann.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Natürliche Opium-Alkaloide,

ATC-Code: N02AA05

Oxycodon hat eine Affinität zu Kappa-, My- und Delta-Opiatrezeptoren in Gehirn und Rückenmark. Oxycodon wirkt an diesen Rezeptoren als Opioidagonist ohne anta­go­nistischen Effekt. Die therapeutische Wirkung ist vorwiegend analgetisch und sedierend. Im Vergleich zu schnell freisetzen­dem Oxycodon, allein oder in Kombination, bewirken die Retardtabletten für einen erheblich längeren Zeitraum eine Schmerz­linderung ohne gesteigerte Nebenwirkungen.

Endokrines System

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- oder Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflussen. Zu den beobachteten Veränderungen zählen ein Anstieg des Serum-Prolactinspiegels und ein Rückgang bei den Cortisol- und Testosteron-Konzentrationen. Anhand dieser hormonalen Veränderungen können sich klinische Symptome manifestieren.

Weitere pharmakologische Wirkungen

Nach in-vitro-Studien und tierexperimentellen Untersuchungen üben natürliche Opioide – wie Morphin – unterschiedliche Wirkungen auf Teile des Immunsystems aus. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxycodon als semisynthetisches Opioid vergleichbare immunologische Effekte wie Morphin hervorruft.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten wurde nachgewiesen bei: Krebsschmerzen, postoperativen und schweren, nicht-malignen Schmerzzuständen wie diabetischer Neuropathie, Post-Zoster-Neuralgie, Schmerzen im unteren Rücken und Osteoarthritis. Bei der letztgenannten Indikation wurde die Therapie bis zu 18 Monate lang fortgesetzt und erwies sich bei vielen Patienten als wirksam, die mit einer NSAID-Monotherapie keine angemessene Schmerzlinderung erreichten. Drei Placebo-kontrollierte Studien bestätigten die Wirksamkeit von Oxycodon-HCl Accord Retardtabletten bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen.

Für Patienten mit chronischen, nicht-malignen Schmerzzuständen wurde bis zu drei Jahre lang die Aufrechterhaltung der analgetischen Wirkung aufgezeigt

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Vergleich zu Morphin – mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von circa 30 % – ist Oxycodon nach oraler Gabe durch eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87 % gekennzeichnet. Die Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon beträgt circa 3 Stunden und es wird hauptsächlich zu Noroxycodon und Oxymorphon metabolisiert. Von Oxymorphon geht eine gewisse schmerzstillende Aktivität aus, es liegt allerdings im Plasma in niedrigen Konzentrationen vor und es wird nicht angenommen, dass es zur pharmakologischen Wirkung von Oxycodon beiträgt.

Resorption:

Die relative Bioverfügbarkeit von Oxycodon-HCl Accord Retardtablettenist vergleichbar mit schnell freisetzendem Oxycodon, wobei nach Einnahme der Retardtabletten maximale Plasmakonzentrationen nach etwa 3 Stunden gegenüber 1 bis 1,5 Stunden auftreten. Spitzenkonzentrationen und Fluktuationen der Konzentrationen von Oxycodon aus der Retardtablette und aus einer schnell freisetzenden Formulierung sind bei 12- bzw. 6-stündiger Gabe bei gleicher Tagesdosis vergleichbar.

Eine fettreiche Mahlzeit vor der Einnahme verändert weder die Spitzenkonzentration noch das Ausmaß der Resorp­tion von Oxycodon.

Die Tabletten dürfen nicht zerrieben oder zerkaut eingenommen werden, da dies aufgrund der Zerstörung der Retardierung zu einer schnellen Freisetzung von Oxycodon führt.

Verteilung:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Oxycodon beträgt etwa 2/3 relativ zur parenteralen Gabe. Oxycodon hat im Steady State ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg; eine Plasma­proteinbindung von 38-45 %; eine Eliminationshalbwertszeit von 4 bis 6 Stun­den und eine Plasma-Clearance von 0,8 l/min. Die Eliminationshalbwertzeit von Oxycodon aus Retardtabletten beträgt 4-5 Stunden; Steady State Werte werden im Mittel nach einem Tag erreicht.

Metabolismus:

Oxycodon wird überwiegend über N-Demethylierung (CYP3A4) zu inaktivem Noroxycodon und über O-Demethylierung (CYP2D6) zu aktivem Oxymorphon metabolisiert. Über multiple Stoffwechselwege wird Oxycodon extensiv zu Noroxycodon, Oxymorphon und Noroxymorphon metabolisiert und anschließend glucuronidiert. Noroxycodon und Noroxymorphon sind die hauptsächlichen Metaboliten. Durch CYP3A vermittelte N-Demethylierung zu Noroxycodon repräsentiert den primären Stoffwechselweg mit einem geringeren Beitrag durch CYP2D6-vermittelter O-Demethylierung zu Oxymorphon. Folglich kann dieser ebenso wie verwandte Metabolite theoretisch durch andere Arzneimittel beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Noroxycodon zeigt eine im Vergleich zu Oxycodon sehr schwache anti-nozizeptive Wirksamkeit, unterliegt jedoch weiterer Oxidation zu Noroxymorphon, das seine Aktivität an Opioid-Rezeptoren entfaltet. Obwohl es sich bei Noroxymorphon um einen aktiven Metaboliten handelt, der in relativ hohen Konzentrationen im Blutkreislauf vorliegt, scheint es die Blut-Hirn-Schranke nicht in signifikantem Umfang zu durchtreten. Oxymorphon ist im Plasma nur bei geringen Konzentrationen vorhanden und wird einer weiteren Verstoffwechselung unterzogen, um sein Glucuronid und Noroxymorphon zu bilden. Oxymorphon ist nachweislich aktiv und besitzt analgetische Wirkung, sein Beitrag zur Schmerzstillung nach der Gabe von Oxycodon wird allerdings als klinisch unbedeutsam eingestuft. Es können weitere Metaboliten (α- und ß-Oxycodol, Noroxycodol und Oxymorphol) bei sehr geringen Konzentrationen vorliegen und – im Vergleich zu Oxycodon – ein begrenztes Eintreten in das Gehirn zeigen. Die für Ketoreduktion und Glukuronisierung beim Oxycodon-Metabolismus verantwortlichen Stoffwechselwege wurden nicht ermittelt.

Die Pharmakodynamik von Oxycodon könnte durch genetischen Polymorphismus von CYP2D6 beeinflusst sein. Herabgesetzte schmerzstillende Wirkung wird in einer Reihe von Fallberichten über Langsammetabolisierer von CYP2D6 mitgeteilt (siehe Samer CF et al). Genetische Polymorphismen und Arzneimittelwechselwirkungen, die Aktivitäten von CYP2D6 und CYP3A modulieren, haben einen wesentlichen Einfluss auf die analgetische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (Br J Pharmacol. 2010. 160:919-930 und darin enthaltene Literaturangaben).

Elimination:

Oxycodon und seine Stoffwechselprodukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausge­schieden. Oxycodon tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachwei­sen.

Linearität/Nicht-Linearität:

Die Retardtabletten mit 5, 10, 20, 40 und 80 mg sind dosisproportional bioäquivalent in Bezug auf die resorbierte Wirkstoffmenge als auch vergleichbar miteinander in Bezug auf die Resorptionsge­schwindigkeit.

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jungen Prüfungsteilnehmern liegt die AUC bei älteren Prüfungsteilnehmern um 15 % höher.

Geschlecht

Gewichtsangepasst liegen bei weiblichen Prüfungsteilnehmern die Plasmaspiegel von Oxycodon im Durchschnitt bis zu to 25 % höher. Der Grund für diese Differenz ist nicht bekannt.

Patenten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Vorläufige Daten aus einer Studie zu Patienten mit leichter bis mittelschwerer renaler Dysfunktion zeigen im Vergleich zu Nierengesunden Spitzen-Plasmakonzentrationen von Oxycodon und Noroxycodon, die um 50 % beziehungsweise 20 % höher liegen, und um circa 60 %, 60 % beziehungsweise 40 % höhere AUC Werte für Oxycodon, Noroxycodon und Oxymorphon. Eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit für Oxycodon betrug lediglich 1 Stunde.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer beeinträchtigter Leberfunktion wurden Plasmaspitzenspiegel der Oxycodon- und Noroxycodon-Konzentrationen ermittelt, die im Vergleich zu nierengesunden Prüfungsteilnehmern um 50 % beziehungsweise 20 % höher lagen. Die AUC Werte lagen um 95 % beziehungsweise 75 % höher. Spitzen-Plasmakonzentrationen von Oxymorphon und AUC-Werte waren um 15 % bis 50 % höher. Die Eliminationshalbwertzeit für Oxycodon stieg um 2,3 Stunden an.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Oxycodon hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten in Dosierungen bis zu 8 mg/kg Körpergewicht und führte nicht zu Missbildungen bei Ratten in Dosierungen bis zu 8 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen in Dosierungen von 125 mg/kg Körpergewicht. Allerdings zeigte sich bei Kaninchen, wenn einzelne Foeten bei der statistischen Evaluation berücksichtigt wurden, eine dosisabhängige Zunahme von Entwicklungsveränderungen (gesteigerte Inzidenz von 27 präsakralen Wirbeln, zusätzliche Rippenpaare). Wenn diese Parameter unter Betrachtung ganzer Würfe statistisch ausgewertet wurden, war nur die Inzidenz 27 präsakraler Wirbel erhöht und dies nur in der 125 mg/kg Gruppe (eine Dosierung, die bei den trächtigen Tieren schwere pharmakotoxische Wirkungen hervorrief).

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten waren die F1-Körpergewichte bei einer Dosis von 6 mg/kg/Tag, die das mütterliche Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme verringerte, niedriger als die Körpergewichte der Kontrollgruppe (NOAEL 2 mg/kg Körpergewicht). Es gab weder Auswirkungen auf physikalische, reflektorische und sensorische Entwicklungsparameter noch auf Verhaltens- und Reproduktionsindizes.

In einer Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung bei Ratten waren das mütterliche Körpergewicht und Parameter der Futteraufnahme für Dosierungen ≥ 2 mg/kg/Tag im Vergleich zur Kontrollgruppe erniedrigt. Das Körpergewicht der F1‑Generation, deren Muttertiere mit 6 mg/kg KG/Tag behandelt wurden, war erniedrigt. Bei den F1-Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf körperliche, reflexologische oder sensorische Entwicklungsparameter oder auf Verhaltens- und Reproduktionsindizes festgestellt (der NOEL für F1‑Abkömmlinge betrug 2 mg/kg KG/Tag, basierend auf den Wirkungen auf das KG, die bei 6 mg/kg/KG/Tag beobachtet wurden). Bei keiner der in der Studie genutzten Dosierungen kam es zu Effekten auf die F2‑Generation.

Kanzerogenität

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Angesichts der Länge der klinischen Erfahrung mit dem Wirkstoff wurden mit Oxycodon keine Tierstudien zur Bewertung seines kanzerogenen Potenzials durchgeführt.

Mutagenität

Resultate von in-vitro- und in-vivo-Studien zeigen an , dass bei den systemischen Oxycodon-Konzentrationen die therapeutisch erreicht werden, das genotoxische Risiko von Oxycodon für den Menschen minimal oder nicht existent ist.

Oxycodon erwies sich in einem bakteriellen Mutagenitätstest oder in einem in vivoMikronukleustest an der Maus als nicht genotoxisch. Unter Dosierungen von mehr als 25 μg/ml erbrachte Oxycodon im in vitroMaus Lymphom-Test nach metabolischer Aktivierung mit Rattenleber S9-Mix eine positive Reaktion. Mit menschlichen Lymphozyten wurden zwei in-vitro-Assays zu chromosomalen Aberrationen durchgeführt. Beim ersten Test erbrachte Oxycodon ohne metabolische Aktivierung negative Resultate, ergab jedoch unter S9‑Aktivierung bei Messung nach 24 Stunden positive Resultate, nicht jedoch zu anderen Zeitpunkten oder 48 Stunden nach Exposition. Im zweiten Test zeigte Oxycodon weder mit noch ohne metabolische Aktivierung bei irgend einer Konzentration oder zu irgend einem Zeitpunkt ein klastogenes Potential.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Zucker-Stärke-Pellets (enthalten Sucrose, Maisstärke, Stärkehydrolysate und Farbstoffe)

Hypromellose

Talkum

Ethylcellulose

Hydroxypropylcellulose

Propylenglycol

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Carmellose Natrium (Ph. Eur.)

Mikro­kristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei

Filmüberzug:

Titandioxid (E 171)

Hypromellose

Macrogol 6000

Talkum

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kindergesicherte Alu/PVC/PE/PVDC-Blister bestehend aus weißer opaker PVC/PE/PVDC-Laminatfolie und Aluminiumfolie.

HDPE-Flaschen mit kindersicherem PP-Drehverschluss

Packungsgrößen:

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 und 100 Retardtabletten in Blisterverpackung.

10, 20, 30, 50 und 100 Retardtabletten in HDPE-Flaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer(n)

78328.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

16.07.2010

F10 10. Stand der Information

01/2013

F11 11<13>. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel