Paclitaxel Mylan 6 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 23.10.2015 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

Bezeichnung des Arzneimittels

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Paclitaxel. Eine Durchstechflasche zu 5 ml enthält 30 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche zu 16,7 ml enthält 100 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche zu 50 ml enthält 300 mg Paclitaxel.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Macrogolglycerolricinoleat (Ph.Eur.) 527 mg/ml und 393 mg/ml Ethanol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Paclitaxel Mylan ist eine klare, farblose bis leicht gelbe, viskose Lösung ohne sichtbare Partikel mit einem pH-Wert zwischen 3,0-7,0 (1 von 10).

4.1

Klinische Angaben Anwendungsgebiete

Ovarialkarzinom: Zur First-Line-Chemotherapie von Eierstockkrebs ist Paclitaxel bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs oder einem Resttumor (> 1 cm) nach vorausgegangener Laparotomie in Kombination mit Cisplatin indiziert.

Zur Second-Line-Chemotherapie von Eierstockkrebs ist Paclitaxel indiziert für die Behandlung von metastasierendem Ovarialkarzinom nach Versagen einer Standardtherapie mit Platin-haltigen Arzneimitteln.

Mammakarzinom: Paclitaxel ist indiziert zur adjuvanten Therapie von Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom im Anschluss an eine Anthracyclin-/Cyclophosphamid-Therapie (AC).

Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel sollte als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

Paclitaxel ist zur First-Line-Chemotherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom entweder in Kombination mit einem Anthracyclin bei Patientinnen, für die eine Anthracyclin-Therapie angezeigt ist, oder in Kombination mit Trastuzumab indiziert, wenn HER 2 gemäß immunhistochemischer Bestimmung als 3+ eingestuft und wenn

eine anthracyclinhaltige Therapie nicht angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Als Monotherapie ist Paclitaxel für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms bei Patientinnen indiziert, bei denen eine Standardtherapie mit Anthracyclinen versagt hat oder nicht angezeigt ist.

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin ist für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei Patienten indiziert, für die potenziell kurative chirurgische Maßnahmen und/oder eine Strahlentherapie nicht angezeigt sind.

AIDS assoziiertes Kaposi Sarkom: Paclitaxel ist indiziert zur Behandlung von Patienten, die an mit AIDS assoziiertem fortgeschrittenem Kaposi Sarkom (KS) leiden und bei denen die vorausgegangene liposomale Anthracyclin-Therapie erfolglos blieb.

Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Indikation sind begrenzt, eine Zusammenfassung der relevanten Studien ist in Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Paclitaxel sollte nur in für die Anwendung zytotoxischer Arzneimittel spezialisierten Einrichtungen unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen angewendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

Bei allen Patienten muss vor der Anwendung von Paclitaxel eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2-Antagonisten erfolgen, z. B.

Arzneimittel	Dosis	Verabreichung vor Paclitaxel
Dexamethason	20 mg oral* oder i.v.	Bei oraler Verabreichung: ca. 12 und 6 Stunden oder bei i.v. Verabreichung: 30 bis 60 Minuten
Diphenhydramin **	50 mg i.v.	30 bis 60 Minuten
Cimetidin oder Ranitidin	300 mg i.v. 50 mg i.v.	30 bis 60 Minuten
* 8-20 mg bei KS-	atienten
** oder ein vergleichbares Antihistamin, z.B. Chlorpheniramin

Paclitaxel sollte intravenös über einen In-line Filter mit einer Mikroporenmembran mit einem Porendurchmesser von <0,22 pm verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms: Obwohl auch andere Dosierungsschemata untersucht werden, wird eine Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel und Cisplatin empfohlen. Je nach Infusionsdauer werden zwei Dosierungen empfohlen: Paclitaxel 175 mg/m² , intravenös verabreicht über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m², in Intervallen von 3 Wochen, oder Paclitaxel 135 mg/m² als Infusion über 24 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m², mit 3 Wochen Pause zwischen den Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 5.1).

Second-Line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms: Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m², verabreicht als Infusion über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Behandlungszyklen.

Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms: Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m², verabreicht als Infusion über 3 Stunden alle 3 Wochen für vier Behandlungszyklen im Anschluss an eine Therapie nach AC-Schema.

First-Line-Chemotherapie des Mammakarzinoms: Bei Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m²) sollte Paclitaxel 24 Stunden nach Doxorubicin angewendet werden. Die empfohlene Dosierung für Paclitaxel ist 220 mg/m², intravenös gegeben über 3 Stunden mit 3 Wochen Pause zwischen den Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).

Bei Kombination mit Trastuzumab ist die empfohlene Dosierung von Paclitaxel 175 mg/m², intravenös verabreicht über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Zyklen (siehe Abschnitt 5.1). Die Paclitaxel-Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis begonnen werden, oder unmittelbar nach einer Folgedosis von Trastuzumab, wenn die vorhergehende Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde (zu Einzelheiten der Anwendung von Trastuzumab siehe die Fachinformation für Herceptin®).

Second-Line Chemotherapie des Mammakarzinoms: Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m², verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Behandlungszyklen.

Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC: Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m², verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 80 mg/m², mit 3 Wochen Pause zwischen den Behandlungszyklen.

Behandlung von AIDS assoziiertem KS: Die empfohlene Dosierung für Paclitaxel ist 100 mg/m², verabreicht als dreistündige intravenöse Infusion in zweiwöchigem Abstand.

Die Folgedosierung von Paclitaxel sollte auf die individuelle Verträglichkeit abgestimmt werden.

Paclitaxel sollte erst wieder verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl > 1.500/mm³ (> 1.000/mm³ bei KS-Patienten) und die Thrombozytenzahl > 100.000/mm³ (> 75.000/mm³ bei KS-Patienten) beträgt.

Bei Patienten, bei denen eine schwere Neutropenie (Zahl der Neutrophilen < 500/mm³ für eine Dauer von > 7 Tagen) oder eine schwere periphere Neuropathie auftritt, sollte bei nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion um 20 % (25 % bei KS-Patienten) erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörung: Die unzureichende Datenlage erlaubt keine Empfehlung für eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dürfen nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Paclitaxel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile insbesondere Macrogolglycerolricinoleat (siehe Abschnitt 4.4).

Paclitaxel sollte bei Patienten mit Neutrophilen-Ausgangswerten von < 1.500/mm³ (< 1.000/mm³ bei KS Patienten) nicht angewendet werden.

Paclitaxel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Paclitaxel ist außerdem bei KS Patienten mit bestehenden schwerwiegenden, unkontrollierten Infektionen kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Paclitaxel darf nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatika-Therapie erfahrenen Arztes angewendet werden. Da es zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann, muss eine geeignete NotfallAusrüstung vorhanden sein.

Angesichts der Gefahr der Extravasation ist es ratsam, die Infusionsstelle während der Arzneimittelanwendung aufmerksam auf mögliche Infiltration zu kontrollieren.

Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2-Antagonisten vorbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Paclitaxel soll, wenn in Kombination eingesetzt, vor Cisplatin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, charakterisiert durch behandlungsbedürftige Dyspnoe und Hypotonie, Angioödem und generalisierte Urtikaria, sind unter Paclitaxel bei < 1 % der Patienten nach geeigneter Prämedikation aufgetreten. Diese Reaktionen sind möglicherweise histaminabhängig. Im Falle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Paclitaxel-Infusion sofort abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden; der Patient darf nicht wieder mit dem Arzneimittel behandelt werden.

Myelosuppression (vorwiegend Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität. Häufige Blutbildkontrollen sollten durchgeführt werden. Die Patienten sollten erst wieder behandelt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen >1.500/mm³ (>1.000/mm³ bei KS-Patienten) und die Zahl der Thrombozyten wieder >100.000/mm³ (>75.000/mm³ bei KS-Patienten) erreicht haben. In der klinischen Studie zu KS wurde den meisten Patienten Granulozytenkoloniestimulierender Faktor (G-CSF) verabreicht.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist das Toxizitätsrisiko von Paclitaxel, vor allem einer Myelosuppression Grad III-IV, erhöht. Es gibt keine Hinweise, dass bei Patienten mit geringfügig eingeschränkter Leberfunktion die Toxizität von Paclitaxel bei einer Infusion über 3 Stunden erhöht ist. Bei langsamerer Infusion von Paclitaxel kann bei Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion verstärkt Myelosuppression beobachtet werden. Diese Patienten sollten sorgfältig bezüglich einer sich entwickelnden Myelosuppression beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.2). Die unzureichende Datenlage erlaubt keine Empfehlung für eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit einer schweren, vorbestehenden Cholestase gibt es keine Daten. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dürfen nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Schwere kardiale Überleitungsstörungen wurden unter Paclitaxel als Monotherapie selten berichtet. Wenn Patienten während der Paclitaxel-Verabreichung deutliche Überleitungsstörungen entwickeln, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden und die weitere Paclitaxel-Behandlung unter ständigem kardialen Monitoring durchgeführt werden. Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden während einer Paclitaxel-Verabreichung beobachtet, die Patienten zeigten im Allgemeinen keine Symptome und benötigten keine Behandlung. Insbesondere während der ersten Stunde der Paclitaxel-Infusion wird eine häufige Kontrolle der Vitalparameter empfohlen. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit NSCLC als mit Mamma- oder Ovarialkarzinom beobachtet. In der klinischen Studie zu KS wurde ein Fall einer Herzinsuffizienz beobachtet, der mit der Behandlung mit Paclitaxel in Zusammenhang gebracht wurde.

Wenn Paclitaxel in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab zur Initialtherapie des metastasierenden Mammakarzinoms angewendet wird, sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden. Wenn Patienten geeignet sind für die Behandlung mit Paclitaxel in diesen Kombinationen, sollte zu Beginn der Therapie eine kardiologische Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG, kardialem Ultraschall und/oder MUGA Scan durchgeführt werden. Die Herzfunktion sollte während der Behandlung weiter überwacht werden (z. B. alle drei Monate). Die sorgfältige Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die kardiale Funktionsstörungen entwickeln. Zur Bestimmung der Untersuchungshäufigkeit der Ventrikelfunktion sollten die behandelnden Ärzte sorgfältig die kumulative Dosis (mg/m²) des verabreichten Anthracyclins bestimmen. Wenn die Untersuchung eine Verschlechterung der Herzfunktion, auch asymptomatisch, zeigt, sollten die behandelnden Ärzte den klinischen Nutzen einer Therapiefortsetzung gegenüber der möglichen Schädigung des Herzens, einschließlich der Entstehung eines irreversiblen Herzschadens, sorgfältig abwägen. Wenn die Therapie fortgesetzt wird, sollte die Herzfunktion engmaschiger (z. B. alle 1 bis 2 Therapiezyklen) überwacht werden. Weitere Einzelheiten siehe Fachinformationen für Herceptin® bzw. Doxorubicin.

Obwohl periphere Neuropathien häufig vorkommen, sind schwere Symptome selten. In schweren Fällen wird empfohlen, die Dosis in allen folgenden Paclitaxel-Zyklen um 20 % (25 % bei KS-Patienten) zu reduzieren.

Bei Patienten mit NSCLC und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel im Rahmen der First-Line-Chemotherapie erhielten, führte eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel (verabreicht als Infusion über 3 Stunden) und Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als bei einer Paclitaxel-Monotherapie oder einer Therapie mit Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin.

Es sollte besonders darauf geachtet werden, eine intraarterielle Anwendung von Paclitaxel zu vermeiden, da in Tierversuchen zur lokalen Verträglichkeit nach intraarterieller Anwendung schwere Gewebereaktionen auftraten.

Paclitaxel in Kombination mit einer Bestrahlung der Lunge kann unabhängig von der zeitlichen Reihenfolge zur Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitis beitragen.

Da Paclitaxel Ethanol (393 mg/ml) enthält, sollte auf eine mögliche Beeinflussung des zentralen Nervensystems oder andere Effekte geachtet werden.

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol).

Das sind bis zu 20 g pro durchschnittlicher Dosis, entsprechend einem halben Liter (500 ml) Bier oder 210 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Paclitaxel enthält Macrogolglycerolricinoleat, das schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Pseudomembranöse Kolitis wurde in seltenen Fällen berichtet. Darunter waren auch Patienten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Eine solche Reaktion sollte bei der Differenzialdiagnose in Fällen schwerer oder anhaltender Diarrhöe, die während oder kurz nach einer Paclitaxel-Behandlung auftreten, in Erwägung gezogen werden.

Bei KS-Patienten tritt selten eine schwere Mucositis auf. Wenn schwere Reaktionen auftreten, sollte die Dosis um 25 % reduziert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Die Ausscheidung (Clearance) von Paclitaxel wird durch eine vorausgegangene Cimetidin-Behandlung nicht beeinflusst.

Für die First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wird empfohlen, Paclitaxel vor Cisplatin zu verabreichen. Wenn Paclitaxel vor Cisplatin gegeben wird, ist die Verträglichkeit mit der vergleichbar, die über Paclitaxel als Monotherapie berichtet wurde. Wenn Paclitaxel nach Cisplatin verabreicht wurde, zeigten die Patienten eine stärker ausgeprägte Myelosuppression und eine Abnahme der Paclitaxel-Clearance um ca. 20 %. Bei Patienten, die mit Paclitaxel und Cisplatin behandelten werden, kann das Risiko eines Nierenversagens im Vergleich zur Monotherapie mit Cisplatin bei gynäkologischen Tumoren erhöht sein.

Da die Elimination von Doxorubicin und seiner aktiven Metaboliten verringert sein kann, wenn Paclitaxel und Doxorubicin in kürzeren Zeitabständen verabreicht werden, sollte Paclitaxel in der First-Line-Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms 24 Stunden nach Doxorubicin verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C8 und 3A4 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Paclitaxel über CYP2C8 zu 6a-Hydroxypaclitaxel der überwiegende Abbauweg beim Menschen ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem bekannten starken Inhibitor von CYP3A4, hemmt die Elimination von Paclitaxel beim Patienten nicht; folglich können beide Arzneimittel ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden. Weitergehende Daten zum Interaktionspotenzial zwischen Paclitaxel und anderen CYP3A4-Substraten/Inhibitoren sind begrenzt. Deshalb sollte die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 oder CYP2C8 inhibieren (z. B. Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Nevirapin), mit Vorsicht erfolgen.

Studien mit KS-Patienten, die eine umfangreiche Begleitmedikation erhielten, lassen vermuten, dass die systemische Clearance von Paclitaxel in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteaseinhibitoren liegen keine ausreichenden Informationen vor. Paclitaxel sollte daher bei Patienten, die Proteaseinhibitoren als Begleitmedikation erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Es gibt nur sehr wenige Daten über die Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft beim Menschen. Paclitaxel verursacht vermutlich schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Paclitaxel zeigte sowohl embryotoxische als auch fetotoxische Eigenschaften bei Kaninchen und reduzierte die Fertilität bei Ratten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Paclitaxel zu Schäden des Fötus führen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird.

Paclitaxel darf daher nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Paclitaxel sollte auch nicht bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren, angewendet werden, außer die Behandlung der Mutter mit Paclitaxel ist unumgänglich.

Gebärfähige Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Paclitaxel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männlichen Patienten, die mit Paclitaxel behandelt werden, wird geraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.

Stillzeit

Paclitaxel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Paclitaxel in die Milch übertritt (siehe Abschnitt

5.3) . Für die Dauer der Behandlung sollte das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Bei männlichen Ratten verursachte Paclitaxel Unfruchtbarkeit (siehe Abschnitt

5.3) . Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt. Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung über eine Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Paclitaxel die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit besteht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Paclitaxel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist aber zu beachten, dass Paclitaxel Alkohol enthält (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).

Nebenwirkungen

4.8

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die folgenden Angaben auf die Sicherheitsdaten von 812 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Paclitaxel als Monotherapie behandelt wurden. Da die KS-Population sehr spezifisch ist, werden die auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten basierenden Angaben in einem gesonderten Unterabschnitt am Ende dieses Abschnittes präsentiert.

Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen sind, wenn nicht anders angegeben, im Allgemeinen ähnlich bei den Patienten, die Paclitaxel zur Behandlung von Ovarialkarzinom, Mammakarzinom oder NSCLC erhalten. Keine der beobachteten toxischen Wirkungen waren eindeutig vom Alter der Patienten abhängig.

Eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion mit potenziell letalem Ausgang (definiert als behandlungsbedürftige Hypotonie, Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatierende Behandlung erforderlich macht, oder generalisierte Urtikaria) trat bei zwei (<1%) Patienten auf. Bei 34 %der Patienten (17 % aller Zyklen) traten leichte Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Diese leichten Überempfindlichkeitsreaktionen, hauptsächlich Flush und Hautausschlag, waren nicht behandlungsbedürftig und erforderten keinen Abbruch der Behandlung mit Paclitaxel.

Die häufigste schwere Nebenwirkung war Myelosuppression. Schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm³) trat bei 28 % der Patienten auf, war jedoch nicht mit Fieberepisoden verbunden. Nur bei 1 % der Patienten kam es zu einer schweren Neutropenie mit einer Dauer von >7 Tagen. Thrombozytopenie wurde bei 11 % der Patienten beobachtet. Bei 3 % der Patienten kam es mindestens einmal im Verlauf der Studie zu einem Nadir der Thrombozytenzahl < 50.000/mm³. Anämie wurde bei 64 % der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6 % der Patienten schwer (Hb <5 mmol/l). Inzidenz und Schwere der Anämie sind abhängig vom Hämoglobin-Ausgangswert.

Wurde Paclitaxel 175 mg/m² in Kombination mit Cisplatin als 3-stündige Infusion verabreicht, schien Neurotoxizität, hauptsächlich periphere Neuropathie, häufiger und in schwererer Ausprägung aufzutreten (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer), als bei einer 24-stündigen Infusion von Paclitaxel 135 mg/m² in Kombination mit Cisplatin (25 % periphere Neuropathie, 3 % schwer). Bei Patienten mit NSCLC bzw. Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel als 3-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin, behandelt wurden, war die Inzidenz von schwerer Neurotoxizität deutlich erhöht. Periphere Neuropathie kann bereits nach dem ersten Zyklus auftreten und sich mit zunehmender Exposition gegenüber Paclitaxel verschlechtern. Periphere Neuropathie war in einigen Fällen die Ursache für das Absetzen von Paclitaxel. Empfindungsstörungen besserten sich bzw. verschwanden im Allgemeinen innerhalb einiger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Bereits vorbestehende Neuropathien als Folge früherer Therapien stellen keine Kontraindikation für eine Therapie mit Paclitaxel dar.

Arthralgie oder Myalgie traten bei 60 % der Patienten auf und waren bei 13 % der Patienten schwer.

Reaktionen an der Injektionsstelle während der intravenösen Anwendung können zu lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem und Induration führen. Gelegentlich kann Extravasation zu einer Cellulitis führen. Über

Hautabschuppung und/oder Hautablösung wurde manchmal in Verbindung mit einem Extravasat berichtet. Es können auch Hautverfärbungen auftreten. Über das Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle mit vorhergegangenem Extravasat, nach Verabreichung von Paclitaxel an einer anderen Stelle (ein so genannter „Recall"), wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung solcher Reaktionen, die durch Extravasation auftreten, ist derzeit nicht bekannt.

In einigen Fällen trat die Reaktion an der Injektionsstelle entweder während einer längeren Infusion oder verzögert nach einer Woche bis zu 10 Tagen auf.

In der folgenden Tabelle sind unerwünschte Ereignisse aller Schweregrade aufgeführt, die im Zusammenhang mit einer Paclitaxel-Monotherapie (verabreicht als Infusion über 3 Stunden, im metastasierten Stadium, 812 Patienten in klinischen Studien) beobachtet wurden oder die seit Markteinführung* berichtet wurden.

Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wird unter Zugrundelegung folgender Kriterien definiert:

• Sehr häufig (>1/10);

• Häufig (>1/100, <1/10):);

• Gelegentlich ((>1/1,000, <1/100);

• Selten (>1/10.000, <1/1.000);

• Sehr selten (<1/10.000);

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig	Infektionen (vor allem Infektionen der Harnwege und der oberen Atemwege), mit gemeldeten Fällen von letalem Ausgang
	Gelegentlich	Septischer Schock
	Selten	Sepsis, Peritonitis, Pneumonie*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Myelosuppression, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Blutungen
	Selten	Febrile Neutropenie*
	Sehr selten	akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom
	Nicht bekannt	disseminierte intravasale Gerinnung
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr häufig	leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (vor allem Flush und Hautausschlag)
	Gelegentlich	erhebliche und behandlungsbedürftige Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hypotonie, angioneurotisches Ödem, Atemnot, generalisierte Urtikaria, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Tachykardie, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Diaphorese und Hypertonie)
	Selten	anaphylaktische Reaktionen*
	Sehr selten	anaphylaktischer Schock*
Stoffwechsel- und	Sehr selten	Anorexie

Ernährungsstörungen	Nicht bekannt	T umor-Lyse-Syndrom*
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr selten	Verwirrtheitszustände*
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Neurotoxizität (vor allem periphere Neuropathie)
	Selten	motorische Neuropathie (mit daraus resultierender, geringer distaler Schwäche)*
	Sehr selten	Grand-mal Anfälle, autonome Neuropathie ((mit daraus resultierendem paralytischem Ileus und orthostatischer Hypotonie), Enzephalopathie* Krämpfe* Schwindel, Ataxie, Kopfschmerzen*
Augenerkrankungen	Sehr selten	Störungen am Sehnerv und/oder Sehstörungen (funkelnde Skotome)*, vor allem bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten
Augenerkrankungen	Nicht bekannt	Makulaödem, Photopsie, Mouches volantes*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Sehr selten	Hörverlust, Ototoxizität, Tinnitus, Vertigo*
Herzerkrankungen	Häufig	Bradykardie
	Gelegentlich	Myokardinfarkt, AV-Block und Synkope, Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie
	Selten	Herzinsuffizienz
	Sehr selten	Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypotonie
	Gelegentlich	Thrombose, Hypertonie, Thrombophlebitis
	Sehr selten	Schock*
	Nicht bekannt	Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Selten	Respiratorische Insuffizienz, Lungenembolie, Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Pleuraerguss
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr selten	Husten*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Diarrhöe, Erbrechen, Übelkeit, Mukositis
	Selten	Darmverschluss, Darmperforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis
	Sehr selten	Thrombose im Mesenterium, pseudomembranöse Kolitis, neutropenische Kolitis, Aszites, Oesophagitis, Obstipation
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	hepatische Nekrose, hepatische Enzephalopathie (Fälle mit letalem Ausgang wurden für beide berichtet)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Alopezie
	Häufig	vorübergehende und wenig ausgeprägte Veränderungen an Nägeln und Haut
	Selten	Pruritus, Hautausschlag, Erythem*
	Sehr selten	Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse (Patienten sollten während der Behandlung Sonnenschutz an Händen und Füßen tragen)

	Nicht bekannt	Sklerodermie*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig	Arthralgie, Myalgie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Nicht bekannt	Systemischer Lupus erythematodes*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem, Induration; gelegentlich kann Extravasation zu einer Cellulitis, Hautfibrose und Hautnekrose führen)
	Selten	Pyrexie* Dehydration, Asthenie, Ödem, Unwohlsein
Untersuchungen	Häufig	starke Erhöhung der AST (SGOT), starke Erhöhung der alkalischen Phosphatase
	Gelegentlich	starke Erhöhung des Bilirubins
	Selten	Anstieg des Kreatinin-Spiegels im Blut*

*: seit Markteinführung berichtet.

Mammakarzinom-Patientinnen, die eine adjuvante Therapie mit Paclitaxel nach AC erhielten, erlitten häufiger neurosensorische Toxizitäten, Überempfindlichkeitsreaktionen, Arthralgie/Myalgie, Anämie, Infektionen,

Fieber, Übelkeit/ Erbrechen und Diarrhöe als Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Ereignisse war jedoch in Übereinstimmung mit der oben berichteten Anwendung von Paclitaxel als Monotherapie.

Kombinationsbehandlung

Die folgenden Angaben beziehen sich auf zwei große klinische Studien zur First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel + Cisplatin: mehr als 1050 Patientinnen), auf zwei Phase III-Studien zur First-Line-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms: in der einen wurde die Kombination mit Doxorubicin (Paclitaxel + Doxorubicin: 267 Patienten), in der anderen die Kombination mit Trastuzumab (eine geplante Subgruppenanalyse Paclitaxel + Trastuzumab: 188 Patientinnen) untersucht und auf zwei Phase III-Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Paclitaxel +Cisplatin: mehr als 360 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1).

In der First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms traten bei Patientinnen, die mit Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin, behandelt wurden, Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie und Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger und in schwererer Form auf als bei Patientinnen, die mit Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin, behandelt wurden. Myelosuppression schien bei Verabreichung von Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin, weniger häufig und weniger schwerwiegend zu sein als bei Verabreichung von Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin.

In der First-Line-Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms traten Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Diarrhöe nach Paclitaxel-Therapie (220 mg/m² als 3-stündige Infusion 24 Stunden nach Doxorubicin 50 mg/m²) häufiger und schwerwiegender auf als nach Standard FAC-Therapie (5-FU 500 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²).

Übelkeit und Erbrechen schienen mit dem Paclitaxel (220 mg/m²)/Doxorubicin (50 mg/m²)-Dosierungsschema weniger häufig und mit geringerem

Schweregrad als mit dem Standard FAC-Schema aufzutreten. Die Verwendung von Kortikosteroiden kann zur geringeren Häufigkeit und dem geringerem Schweregrad von Übelkeit und Erbrechen in der Paclitaxel/Doxorubicin-Gruppe beigetragen haben.

Wenn Paclitaxel als 3-stündige Infusion in Kombination mit Trastuzumab zur First-Line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms verabreicht wurde, wurden die folgenden Ereignisse häufiger berichtet als unter Paclitaxel-Monotherapie (unabhängig von einem Zusammenhang mit Paclitaxel oder Trastuzumab): Herzinsuffizienz (8 % vs. 1 %), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüttelfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 % vs. 22 %), Hautausschlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 % vs. 4 %), Diarrhöe (45 % vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Nasenbluten (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %), Herpes simplex (12 % vs. 3 %), unbeabsichtigte Verletzungen (13 % vs. 3 %), Schlaflosigkeit (25 % vs. 13 %), Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21 % vs. 7 %), und Reaktionen an der Injektionsstelle (7 % vs. 1 %). Einige dieser Unterschiede könnten auf eine höhere Anzahl und längere Dauer der Behandlungszyklen mit der Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination gegenüber der Paclitaxel-Monotherapie zurückzuführen sein. Schwere Nebenwirkungen wurden für Paclitaxel/Trastuzumab und Paclitaxel-Monotherapie ähnlich häufig berichtet.

Bei Anwendung von Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel bei metastasierendem Mammakarzinom wurden Anomalitäten bei der Herzkontraktion (> 20 % Verringerung der links-ventrikulären Ejektions-Fraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim Standard FAC-Dosierungsschema beobachtet. Herzinsuffizienz wurde bei < 1 % sowohl im Paclitaxel/Doxorubicin- als auch im Standard FAC-Arm beobachtet. Wenn Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden, angewandt wurde, erhöhte sich die Häufigkeit und Schwere einer kardialen Funktionsstörung im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie (NYHA-Klasse I/II 10 % vs. 0 %; NYHA-Klasse III/IV 2 % vs. 1 %) und wurde selten mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Fachinformation für Trastuzumab). Außer in diesen seltenen Fällen sprachen alle Patienten auf eine geeignete medizinische Behandlung an.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurde über Strahlenpneumonitis berichtet.

AIDS assoziiertes Kaposi Sarkom

Mit Ausnahme von hämatologischen und hepatischen unerwünschten Wirkungen (siehe unten) waren die Häufigkeit und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen bei KS-Patienten (in einer klinischen Studie mit 107 Patienten und Patienten, die eine Paclitaxel-Monotherapie gegen andere solide Tumore erhielten, ähnlich.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Myelosuppression war die häufigste dosislimitierende Toxizität. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische Toxizität. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20 % der Patienten zu einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm³). Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39 % der Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie länger als 7 Tage und bei 8 % der Patienten länger als 30 35 Tage. Bei allen nachbeobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer > 7 Tage dauernden Grad-4-Neutropenie betrug 22 %.

Neutropenisches Fieber in Zusammenhang mit Paclitaxel trat bei 14 % der Patienten und 1,3 % der Behandlungszyklen auf. Während der Paclitaxel-Anwendung kam es in Zusammenhang mit dem Arzneimittel zu 3 septischen Zwischenfällen (2,8 %) mit letalem Ausgang.

Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Patienten beobachtet, bei 9 % in schwerer Form (< 50.000 Zellen/mm³). Nur bei 14 % der Patienten kam es im Verlauf der Behandlung mindestens einmal zu einem Abfall der Thrombozytenzahl unter 75.000 Zellen/mm³. Von Blutungen in Zusammenhang mit Paclitaxel berichteten < 3 % der Patienten, hämorrhagische Zwischenfälle traten jedoch lokalisiert auf.

Anämie (Hb < 11 g/dl) wurde bei 61 % der Patienten beobachtet, bei 10 % in schwerer Form (Hb < 8 g/dl). Bei 21 % der Patienten war eine ErythrozytenTransfusion erforderlich.

Leber- und Gallenerkrankungen: Unter den Patienten (mehr als die Hälfte der Patienten erhielten Proteaseinhibitoren) mit normalen Ausgangswerten der Leberfunktion wurden bei 28 % eine Erhöhung der Bilirubinwerte, bei 43 % eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und bei 44 % eine Erhöhung der AST (SGOT)-Werte beobachtet. Bei jedem dieser Parameter waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie wurde bei >

80 % der mit Paclitaxel behandelten Patienten beobachtet. Die Mehrzahl der Alopezie-Ereignisse trat innerhalb von weniger als einem Monat nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel auf. Bei den meisten Patienten, bei denen es zu Alopezie kommt, ist mit einem ausgeprägten Haarverlust von > 50 % zu rechnen.

Macrogolglycerolricinoleat kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot bei einer Überdosierung mit Paclitaxel. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden.

Die Behandlung soll sich gegen die primär erwarteten Toxizitäten richten, d.h. Myelosuppression, periphere Neuropathie und Mukositis.

Kinder und Jugendliche

Überdosierungen bei Kindern und Jugendlichen können mit akuter Ethanoltoxizität einhergehen.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften

5.1

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Zytostatikum, Taxane

ATC-Code: L01CD01

Paclitaxel ist ein neuartiger antimikrotubulärer Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli stabilisiert, indem er ihre Depolymerisation hemmt. Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen erforderlich ist. Zudem induziert Paclitaxel eine abnormale Bündelstruktur der Mikrotubuli während des Zellzyklus und erzeugt multiple Astren während der Mitose.

Ovarialkarzinom

In der First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel in zwei großen kontrollierten, randomisierten klinischen Studien untersucht (vs. Cyclophosphamid 750 mg/m²/Cisplatin 75 mg/m²). In der Intergroup-Studie (BMS Ca 139 - 209) erhielten über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom des Stadiums IIb-c, III oder IV entweder bis zu maximal 9 Behandlungszyklen mit Paclitaxel (175 mg/m² über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75mg/m²) oder die Vergleichsmedikation.

In einer zweiten großen Studie (GOG-111/BMS CA 139 - 022) wurden maximal 6 Zyklen entweder mit Paclitaxel (135 mg/m² über 24 Stunden), gefolgt von Cisplatin (75 g/m²) oder mit der Vergleichsmedikation bei über 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom Stadium III/IV und einem Resttumor > 1 cm nach vorausgegangener Laparotomie oder mit peripheren Metastasen evaluiert. Zwar wurden die beiden unterschiedlichen Paclitaxel-Dosierungen nicht direkt miteinander verglichen, jedoch hatten in beiden Studien die Patientinnen, die mit Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, eine signifikant erhöhte Response-Rate sowie eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Zeit und der Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie. Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin, erhielten, zeigten im Vergleich zu Patientinnen, die mit Cyclophosphamid/Cisplatin behandelt wurden, eine erhöhte Neurotoxizität sowie Arthralgie/Myalgie, jedoch eine verringerte Myelosuppression.

Mammakarzinom

Im Rahmen der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms erhielten 3.121 Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom nach vier Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid eine adjuvante Paclitaxel-Therapie oder keine weitere Chemotherapie (CALGB 9344, BMS CA139 - 223). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 69 Monate. Insgesamt hatten Paclitaxel -Patientinnen ein signifikant (um 18 %) verringertes Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung (p=0,0014), und ein signifikant (um 19 %) verringertes Sterberisiko (p=0,0044) gegenüber Patientinnen, die nur eine AC-Therapie erhielten. Retrospektive Analysen belegen den Nutzen für alle Patientensubgruppen.

Bei Patientinnen mit Tumoren mit negativem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus betrug die Risikoreduktion für ein Rezidiv der Erkrankung 28 % (95%-KI: 0,59 - 0,86). Bei der Patientinnen-Subgruppe mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren betrug die Risikoreduktion für ein Rezidiv der Erkrankung 9 % (95%-KI: 0,78 - 1,07). Das Studiendesign war jedoch nicht für die Untersuchung einer über 4 Zyklen hinaus verlängerten AC-Therapie angelegt. Auf Grundlage dieser Studie allein kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten Unterschiede zum Teil auf die unterschiedliche Dauer der Chemotherapie in den beiden Behandlungsarmen beruhen (AC 4 Zyklen; AC + Paclitaxel 8 Zyklen). Daher sollte, die adjuvante Therapie mit Paclitaxel als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

In einer zweiten großen klinischen Studie mit ähnlichem Design wurden 3.060 Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom nach vier AC-Zyklen randomisiert einer Behandlung mit 4 Zyklen Paclitaxel in erhöhter Dosis (225 mg/m²) oder keiner weiteren Chemotherapie zugeteilt (NSABP B-28, BMS CA139- 270). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 64 Monaten war bei den Paclitaxel-Patientinnen die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs signifikant (um 17 %) niedriger als nach ausschließlicher AC-Therapie (p = 0,006). Die Paclitaxel -Behandlung war mit einem um 7 % verringerten Sterberisiko verbunden (95%-KI: 0,78 - 1,12). In allen Subgruppenanalysen zeigten sich Vorteile für den Paclitaxel-Behandlungsarm. In dieser Studie betrug die Reduktion des Risikos für ein Rezidiv der Erkrankung bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren 23 % (95 % KI: 0,6 - 0,92), in der Patientinnen-Subgruppe mit Tumoren mit negativen Hormonrezeptorstatus war es 10 % (95%-KI: 0,7-1,11).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der First-Line-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms wurden in zwei randomisierten, kontrollierten, unverblindeten, zulassungsentscheidenden Phase-III-Studien untersucht.

In der ersten Studie (BMS CA139 - 278) wurde die Kombination von Doxorubicin (50 mg/m² als Bolus) nach 24 Stunden, gefolgt von Paclitaxel (220 mg/m² Infusion über 3 Stunden) (AT-Schema), verglichen mit dem Standard FAC-Dosierungsschema (5-FU 500 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²), beide angewendet alle drei Wochen über acht Zyklen. In dieser randomisierten Studie waren 267 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eingeschlossen, die entweder vorher keine Chemotherapie oder nur eine anthracyclinfreie adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten signifikante Unterschiede hinsichtlich der Zeit bis zur Progression zwischen den Patientinnen unter AT und denen unter FAC (8,2 vs. 6,2 Monate; p = 0,029). Die mediane Überlebenszeit zeigte einen Vorteil von Paclitaxel/Doxorubicin im Vergleich zu FAC (23,0 vs. 18,3 Monate; p=0,004). Im AT-Arm erhielten 44 % und im FAC-Arm 48 % eine nachfolgende Chemotherapie, die in 7 % bzw. 50 % Taxane einschloss. Auch insgesamt war die Ansprechquote im AT-Arm signifikant höher als im FAC-Arm (68 % vs. 55 %). Eine vollständige Remission wurde im Paclitaxel/Doxorubicin-Arm bei 19 %, im FAC-Arm bei 8 % der Patienten erreicht. Alle Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden anschließend durch eine verblindete unabhängige Überprüfung bestätigt.

In der zweiten zulassungsrelevanten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in Kombination mit Herceptin® anhand einer geplanten Subgruppenanalyse der Studie HO648g (Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die adjuvant mit Anthracyclinen vorbehandelt waren) bestimmt. Die Wirksamkeit von Herceptin® in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die nicht adjuvant mit Anthrazykline vorbehandelt wurden, ist nicht nachgewiesen. Die Kombination von Trastuzumab (4 mg/kg Loading-Dose, danach 2 mg/kg wöchentlich) und Paclitaxel (175 mg/m², 3-stündige Infusion alle 3 Wochen) wurde bei 188 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die HER2 überexprimierten (2+ oder 3+; immunhistochemisch gemessen) und mit Anthracyclinen vorbehandelt waren, mit einer Paclitaxel-Monotherapie (175 mg/m², 3-stündige Infusion alle 3 Wochen) verglichen. Paclitaxel wurde alle 3 Wochen über mindestens 6 Zyklen angewandt, Trastuzumab wöchentlich bis zur Progression der Erkrankung. Die Studie zeigte einen signifikanten Nutzen der Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie bezüglich der progressionsfreien Zeit (6,9 vs. 3,0 Monate), der Ansprechrate (41 % vs. 17 %) und der Dauer des Ansprechens (10,5 vs. 4,5 Monate). Die bedeutsamste unter der Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination beobachtete Toxizität war eine Herzfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.8).

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom In der Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC wurde die Kombination von Paclitaxel 175 mg/m², gefolgt von Cisplatin 80 mg/m², in zwei Phase-III-Studien untersucht (367 Patienten erhielten eine Behandlung, die Paclitaxel einschloss). Von diesen beiden randomisierten Studien verwendete die eine Cisplatin 100 mg/m², die andere Teniposid 100 mg/m² mit anschließender Gabe von Cisplatin 80 mg/m² als Vergleichstherapie (367 Patienten erhielten die Vergleichsmedikation). Beide Studien kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Bezüglich des primären Endpunktes Mortalität bestand kein signifikanter Unterschied unter dem Behandlungsschema mit Paclitaxel und der Vergleichsmedikation (mediane Überlebenszeit 8,1 und 9,5 Monate unter Paclitaxel, bzw. 8,6 und 9,9 Monate unter Vergleichsmedikation). Es bestand auch kein signifikanter Unterschied bezüglich der progressionsfreien Überlebenszeit zwischen den Behandlungsschemata.

Die klinische Ansprechrate dagegen war signifikant besser. Die Ergebnisse zur Lebensqualität deuten auf einen Vorteil der Behandlungsschemata mit Paclitaxel hinsichtlich Appetitlosigkeit hin, zeigen jedoch andererseits deren deutliche Unterlegenheit (p <0,008) bezüglich des Auftretens einer peripheren Neuropathie.

AIDS assoziiertes Kaposi Sarkom

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel in der Behandlung des AIDS assoziierten KS wurde in einer nicht-vergleichenden Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem KS untersucht, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. Primärer Endpunkt war das optimale Ansprechen des Tumors auf die Behandlung. Eine Subgruppe von 63 der 107 Patienten galt als resistent gegenüber der Therapie mit liposomalen Anthracyclinen und bildete das Kernkollektiv zur Beurteilung der Wirksamkeit. Die Erfolgsquote (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug bei den Anthracyclin-resistenten Patienten nach 15 Behandlungszyklen 57 % (KI 44-70 %). Mehr als 50 % dieser Patienten sprachen bereits nach den ersten 3 Zyklen deutlich auf die Therapie an. In der Gruppe der gegenüber liposomalen Anthracyclinen resistenten Patienten war die Ansprechrate bei Patienten, die nie einen Proteasehemmer erhalten hatten (55,6 %), vergleichbar mit der Ansprechrate bei Patienten, die vor der Behandlung mit Paclitaxel mindestens 2 Monate einen Proteasehemmer erhalten hatten (60,9 %).

Der mediane Zeitraum bis zur Progression betrug im Kernkollektiv 468 Tage (95%-KI 257- nicht weiter erfasst). Die mediane Überlebenszeit konnte nicht berechnet werden, aber die untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls lag im Kernkollektiv bei 617 Tagen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung zeigte sich eine biphasische Abnahme der Paclitaxel-Plasmakonzentration.

Resorption

Die pharmakokinetischen Parameter von Paclitaxel wurden nach Verabreichung einer Dosis von 135 mg/m² und 175 mg/m² über 3 und 24 Stunden Infusionsdauer bestimmt. Für die mittlere terminale Halbwertszeit wurden Werte zwischen 3,0 und 52,7 Stunden ermittelt, und die Gesamtkörper-Clearance, nicht Kompartiment-bezogen, lag in einem Bereich von 11,6 - 24,0 l/h/m².

Die Ganzkörper-Clearance scheint dabei mit der Höhe der Plasmakonzentration von Paclitaxel abzunehmen. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug zwischen 198 und 688 l/m², ein Hinweis auf eine hohe extravaskuläre Verteilung und/oder Gewebebindung. Bei steigenden Dosen und einer Infusionszeit von 3 Stunden kommt es zu einer nicht-linearen Pharmakokinetik. Bei Erhöhung der Dosis um 30 % von 135 mg/m² auf 175 mg/m² erhöhen sich die Werte für Cmax und AUC0^-~ um 75 bzw. 81 %.

Verteilung

Nach der intravenösen Verabreichung einer Dosis von 100 mg/m² als 3-stündige Infusion an 19 Patienten mit KS betrug die mittlere Cmax 1.530 ng/ml (761 bis 2.860 ng/ml) und die mittlere AUC 5.619 ng x h/ml (2.609 bis 9.428 ng x h/ml). Die Clearance betrug 20,6 l/h/m² (Bereich 11 bis 38 l/h/m²) und das Verteilungsvolumen 291 l/m² (Bereich 121 bis 638 l/m²). Die terminale Eliminationshalbwertszeit lag im Mittel bei 23,7 (Bereich 12 - 33) Stunden.

Die intraindividuelle Variabilität der systemischen Paclitaxel-Exposition war gering, und es fanden sich keine Hinweise auf eine Paclitaxel-Akkumulation bei wiederholten Therapiezyklen. In-vitro-Studien zur Proteinbindung von Paclitaxel zeigen, dass 89 - 98% der Substanz an menschliche Serumproteine gebunden werden. Die Anwesenheit von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason und Diphenhydramin hatte keinen Einfluss auf die Eiweißbindung von Paclitaxel.

Elimination

Die Elimination von Paclitaxel beim Menschen ist nicht vollständig geklärt. Die kumulative Wiederfindungsrate von nicht metabolisiertem Arzneistoff im Harn lag im Mittel zwischen 1,3 und 12,6 %, so dass von einer weitgehend nichtrenalen Clearance auszugehen ist. Dementsprechend erfolgt die Elimination von Paclitaxel wahrscheinlich hauptsächlich über die Metabolisation in der Leber und Ausscheidung mit der Galle. Paclitaxel wird offenbar hauptsächlich über Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel wurden im Stuhl durchschnittlich 26 % der Radioaktivität als 6a-Hydroxypaclitaxel, 2 % als 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6 % als 6a-3’-p-Dihydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten wird durch die Enzyme CYP2C8, CYP3A4 bzw. entweder CYP2C8 oder CYP3A4 katalysiert. Die Auswirkung einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Disposition von Paclitaxel nach einer 3-stündigen Infusion ist nicht ausdrücklich untersucht worden.

Die pharmakokinetischen Parameter eines hämodialysierten Patienten, der 135 mg/m² Paclitaxel als dreistündige Infusion erhielt, lagen innerhalb des für nicht-dialysierte Patienten angegebenen Bereichs.

In klinischen Studien, bei denen Paclitaxel und Doxorubicin gleichzeitig angewendet wurden, waren Verteilung und Elimination von Doxorubicin und seiner Metaboliten verzögert. Wenn Paclitaxel unmittelbar nach Doxorubicin verabreicht wurde, war die Plasmaexposition von Doxorubicin insgesamt um 30 % höher, als wenn ein Intervall von 24 Stunden zwischen den beiden Arzneimittelgaben eingehalten wurde.

Bei Anwendung von Paclitaxel in Kombination mit anderen Therapeutika beachten Sie bitte die Fachinformationen von Cisplatin, Doxorubicin bzw.

Trastuzumab hinsichtlich weiterer Informationen über die Anwendung dieser Arzneimittel.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das kanzerogene Potenzial von Paclitaxel wurde nicht untersucht. Das kanzerogene Potential von Paclitaxel ist nicht untersucht worden. Aufgrund des pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus ist jedoch davon auszugehen, dass Paclitaxel karzinogen und genotoxisch ist. Paclitaxel erwies sich im Rahmen von in vitro und in vivo Untersuchungen an Säugetierzellsystemen als mutagen.

Paclitaxel zeigte sowohl embryotoxische als auch fetotoxische Eigenschaften bei Kaninchen und reduzierte die Fertilität bei Ratten.

Bei niedrigen Dosierungen wurde eine nachteilige Wirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet, eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität ergab sich bei toxischen Dosen. Bei Verabreichung toxischer Dosen an weibliche Ratten und Kaninchen deuteten intrauterine Mortalität, verstärkte intrauterine Absorption und vermehrtes Absterben der Feten auf Embryo- und Fetotoxizität hin.

Bei Dosierungen unter denen, die für das Muttertier toxisch waren, wurden beim Kaninchen teratogene Effekte festgestellt.

Paclitaxel zeigte sich nicht als mutagen, führte jedoch in vitro und in vivo zu Chromosomenaberrationen. Nach wiederholter Dosisapplikation manifestierten sich verzögerte neurotoxische Effekte bei histopathologischen Untersuchungen ohne oder mit nur geringen Hinweisen auf Erholung.

Bei laktierenden Ratten trat Paclitaxel in begrenztem Umfang in die Muttermilch über.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogolglycerolricinoleat (Ph.Eur.)

Citronensäure (E330)

Ethanol

6.2 Inkompatibilitäten

Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Freisetzung von Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Behältnissen führen, die mit Polyvinylchlorid (PVC) plastifiziert sind. Die freigesetzte Menge steigt mit Einwirkungsdauer und mit der Konzentration. Zur Zubereitung, Aufbewahrung und Anwendung der verdünnten Paclitaxel-Lösung sollten daher nur PVC-freie Gegenstände verwendet werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre

Nach Anbruch und vor Verdünnung: Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde über einen Zeitraum von 28 Tagen bei Lagerung unter 25°C nachgewiesen.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Anbruchstabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde für 14 Tage bei 2 - 8°C und bei 25°C nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung nachgewiesen; außerdem für 7 Tage bei 2 - 8°C und bei 25°C nach Verdünnung mit 5%iger Glucose-Injektionslösung sowie für 14 Tage nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung und für 72 Stunden bei 25 °C nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung und 5%iger Glucose-Injektionslösung oder 5%ige Glucose in Ringer-LaktatInjektionslösung.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingung der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.

Diese dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, außer wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schütze.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem grauen Gummistopfen und hellgelbem Aluminium Flip-off-Verschluss. 1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 30 mg Paclitaxel.

20 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem grauen Gummistopfen und hellgelbem Aluminium Flip-off-Verschluss. 1 Durchstechflasche mit 16,7 ml Konzentrat enthält 100 mg Paclitaxel.

50 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem grauen Gummistopfen und hellgelbem Aluminium Flip-off-Verschluss . 1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 300 mg Paclitaxel.

Packungsgrößen:

1 x 5 ml Durchstechflasche 1 x 20 ml Durchstechflasche 1 x 50 ml Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise

zur Handhabung

Handhabung: Wie bei allen Antineoplastika muss auch die Handhabung von Paclitaxel mit besonderer Vorsicht erfolgen. Verdünnungen sind unter aseptischen Bedingungen nur von erfahrenen Personen und in besonders ausgewiesenen Räumen vorzunehmen. Es müssen geeignete

Schutzhandschuhe getragen werden. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um jeglichen Kontakt mit Haut und Schleimhaut zu verhindern.

Bei Kontakt mit der Haut muss diese sofort gründlich mit Seife und Wasser gewaschen werden. Bei Hautkontakt wurde Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Bei Kontakt mit den Schleimhäuten müssen diese gründlich mit Wasser gespült werden. Bei Inhalation wurde über Dyspnoe, Brustschmerz, Brennen im Rachen und Brechreiz berichtet.

Bei Lagerung der ungeöffneten Durchstechflaschen im Kühlschrank kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Zimmertemperatur durch leichtes Schütteln bzw. von selbst löst. Die Qualität des Arzneimittels ist dadurch nicht beeinträchtigt. Wenn allerdings eine anhaltende Trübung oder ein unlöslicher Niederschlag sichtbar sind, muss die Durchstechflasche verworfen werden

Nach mehrfachem Einstechen einer Kanüle und Entnahme des Arzneimittels bleibt die mikrobiologische, chemische und physikalische Stabilität bei Lagerung unter 25°C bis zu 28 Tage lang erhalten. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Der Chemo-Dispensing Pin oder vergleichbare Medizinprodukte mit Spikes sollten nicht verwendet werden, da dies zum Kollabieren des VerschlussStopfens der Durchstechflasche und Verlust der Sterilität führen kann.

Herstellung der intravenösen Infusionslösung: Vor der Infusion muss Paclitaxel unter aseptischen Bedingungen mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung, 0,9 %, oder 5%iger Glucose, oder 5%iger Glucose und 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung, oder 5%ige Glucose in Ringer-Laktat-Injektionslösung auf eine Endkonzentration von 0,3-1,2 mg Paclitaxel/ml fertige Infusionslösung verdünnt werden.

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde bei 2-8 °C und 25 °C nachgewiesen (siehe Abschnitt 6.3). Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Produkt/die verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Bei der Zubereitung kann die Lösung Schlieren bilden, welche auf das Lösungsmittel im Konzentrat zurückzuführen sind; diese sind durch Filtrieren nicht zu beseitigen. Paclitaxel sollte über einen In-line-Filter mit einer Mikroporenmembran mit einer Porengröße von <0,22 ^m verabreicht werden. Bei simulierter Verabreichung der Lösung über ein Infusionsschlauchsystem mit integriertem Filter wurde kein signifikanter Wirksamkeitsverlust festgestellt.

In seltenen Fällen wurde über die Bildung von Niederschlag in der Paclitaxel-Infusionslösung berichtet; dies wurde in den meisten Fällen gegen Ende eines 24-stündigen Infusionszeitraums beobachtet. Die Ursache für solche unlöslichen Niederschläge ist unklar, liegt aber vermutlich in einer Übersättigung der verdünnten Lösung. Um das Risiko für Niederschläge möglichst gering zu halten, sollte die Paclitaxel-Lösung so bald wie möglich nach der Verdünnung verwendet werden; heftiges Rühren, Vibration oder Schütteln sind zu vermeiden. Das Infusionsschlauchsystem ist vor der Anwendung gründlich zu spülen. Während der Infusion sollte das Aussehen der Paclitaxel-Lösung regelmäßig überprüft werden.

Um die Belastung des Patienten mit DEHP, das aus mit Weichmachern versetzten Infusionsbeuteln, Schlauchsystemen oder sonstigen Gegenständen aus PVC freigesetzt werden kann, zu minimieren, sollte die verdünnte Paclitaxel-Lösung in Flaschen (aus Glas oder Polypropylen) oder Kunststoffbeuteln (aus Polypropylen oder Polyolefin), die kein PVC enthalten, aufbewahrt werden und über Schlauchsysteme mit Polyethylenbeschichtung zugeführt werden. Die Verwendung von Filtersystemen (z. B. dem IVEX-2®), die kurze Ein- bzw. Auslassschläuche aus PVC mit Weichmachern enthalten, führt nicht zu einer relevanten DEHP-Freisetzung (siehe Abschnitt 6.2).

Entsorgung: Alle Gegenstände, die zur Herstellung und Verabreichung von Paclitaxel verwendet werden bzw. mit Paclitaxel in Kontakt kommen, müssen gemäß den nationalen/örtlichen Vorschriften für die Entsorgung von zytostatischen Substanzen vernichtet werden.

Anleitungen für Schutzmaßnahmen beim Ansetzen von Paclitaxel Infusionslösungen

1. Die Zubereitung sollte nur an einer Sicherheitswerkbank erfolgen, dabei sind Schutzhandschuhe und Schutzkittel zu tragen. Wenn keine Sicherheitswerkbank zur Verfügung steht, müssen zusätzlich Mundschutz und Schutzbrille getragen werden.

2. Dieses Arzneimittel darf von schwangeren oder gebärfähigen Frauen nicht gehandhabt werden.

3. Geöffnete Behältnisse, wie Durchstechflaschen oder Infusionsflaschen, sowie gebrauchte Kanülen, Spritzen, Katheter, Schläuche und ZytostatikaReste sind als Sonderabfall zu betrachten und entsprechend den lokalen Vorschriften für den Umgang mit SONDERMÜLL zu entsorgen.

4. Bei einer Verschüttung ist folgendermaßen vorzugehen:

• Es muss Schutzkleidung getragen werden.

• Glasscherben einsammeln und in den Container für SONDERMÜLL bringen.

• Verunreinigte Oberflächen sind gründlich mit reichlich kaltem Wasser abzuspülen.

• Oberflächen nach dem Abwaschen gründlich trockenwischen und die zum Reinigen benutzten Gegenstände als SONDERMÜLL entsorgen.

5. Bei Hautkontakt mit Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung muss der betroffene Bereich gründlich unter fließendem Wasser abgespült und dann mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Schleimhautkontakt ist der betroffene Bereich mit reichlich Wasser zu spülen. Bei jeglichen Beschwerden suchen Sie bitte einen Arzt auf.

6. Wenn Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in die

Augen gelangt, müssen die Augen mit reichlich kaltem Wasser gespült werden. Wenden Sie sich sofort an einen Augenarzt.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

88518.00.00

10.

Datum der Erteilung der Zulassung

25.09.2014

Stand der Information

Juni 2015

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

11.