FACHINFORMATION

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pamidron HEXAL® 15 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 15 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz, wasserfrei, entsprechend 12,6 mg Pamidronsäure.

1 Ampulle mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 15 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz, wasserfrei.

1 Ampulle mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz, wasserfrei.

1 Ampulle mit 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 60 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz, wasserfrei.

1 Ampulle mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 90 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz, wasserfrei.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 0,26 mmol (oder 6 mg) Natrium pro 15 mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 0,52 mmol (oder 12 mg) Natrium pro 30 mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 1,04 mmol (oder 24 mg) Natrium pro 60 mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 1,57 mmol (oder 36 mg) Natrium pro 90 mg-Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Aussehen:

Die Lösung ist klar und farblos.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Tumorinduzierte Hyperkalzämie Osteolytische Knochenmetastasen Multiples Myelom

Pamidron HEXAL 15 mg/ml darf niemals als Bolusinjektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Um Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst gering zu halten, wird empfohlen, die Kanüle in eine relativ große Vene einzuführen.

Die Lösung soll vor Gebrauch mit einer kalziumfreien Infusionslösung wie z. B. 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) verdünnt und langsam infundiert werden. Die Infusionsrate sollte 60 mg/Stunde (1 mg/min) nicht überschreiten und die Konzentration von Pamidron HEXAL 15 mg/ml in der Infusionslösung soll nicht mehr als 90 mg/250 ml betragen. Eine Dosis von 90 mg sollte normalerweise als 2-stündige Infusion in 250 ml Infusionslösung angewendet werden. Bei Patienten mit multiplem Myelom und bei Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie sollte die Infusionsrate jedoch nicht mehr als 90 mg in 500 ml über einen Zeitraum von 4 Stunden betragen.

Erwachsene und ältere Patienten

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Vor und während der Behandlung mit Pamidron HEXAL 15 mg/ml muss der Patient ausreichend rehydratisiert sein. Die Gesamtdosis eines Behandlungsplans mit Pamidron HEXAL 15 mg/ml richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten.

Die folgenden Richtwerte wurden aus klinischen Daten unkorrigierter Kalziumwerte abgeleitet. Innerhalb des angegebenen Bereichs gelten die Dosierungen jedoch auch für rehydratisierte Patienten, deren Kalziumwerte bezüglich Serumprotein oder Albumin korrigiert wurden.

Tabelle 1

Ausgangswert der Kalzium-Konzentration im Serum		Empfohlene Gesamtdosis (mg)
(mmol/l)	(mg %)
< 3,0	< 12,0	15-30
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90
> 4,0	> 16,0	90

Die Gesamtdosis von Pamidron HEXAL 15 mg/ml kann entweder als Einzelinfusion oder als Mehrfachinfusion über 2-4 aufeinander folgende Tage angewendet werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro Behandlungsgang maximal 90 mg.

Im Allgemeinen wird 24-48 Stunden nach der Verabreichung von Pamidron HEXAL 15 mg/ml eine signifikante Senkung des Serumkalziums beobachtet; die Normalisierung des Serumkalziums wird in den meisten Fällen innerhalb von 3-7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit eine Normokalzämie nicht erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Dauer des Ansprechens kann je nach Patient unterschiedlich sein und die Behandlung kann bei wiederauftretender Hyperkalzämie wiederholt werden. Die bisherige klinische Erfahrung lässt vermuten, dass die Wirkung von Pamidron HEXAL 15 mg/ml bei steigender Zahl an Behandlungsgängen nachlassen kann.

Osteolytische Knochenmetastasen und multiples Myelom

90 mg als Einzeldosis alle 4 Wochen. Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die eine Chemotherapie in 3-wöchentlichen Intervallen erhalten, können 90 mg Pamidron HEXAL 15 mg/ml alle 3 Wochen gegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Pamidron HEXAL 15 mg/ml soll nicht an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) verabreicht werden, außer in Fällen einer lebensbedrohlichen tumorinduzierten Hyperkalzämie, bei denen der Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt.

Wie bei anderen intravenösen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion, wie z.

B. die Messung des Serumkreatinins vor jeder Dosis Pamidron HEXAL 15 mg/ml empfohlen. Bei Patienten, die Pamidron HEXAL 15 mg/ml aufgrund von Knochenmetastasen oder multiplem Myelom erhalten und bei denen eine Verschlechterung der Nierenfunktion festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Pamidron HEXAL 15 mg/ml unterbrochen werden, bis die Nierenfunktion wieder in einem Bereich von 10 % des Ausgangswerts liegt. Diese Empfehlung basiert auf einer klinischen Studie, in der eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert war:

•    bei Patienten mit normalem Kreatininausgangswert: Anstieg um 0,5 mg/dl

•    bei Patienten mit pathologischem Kreatininausgangswert: Anstieg um 1,0 mg/dl

Eine bei Krebspatienten mit normaler oder eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführte pharmakokinetische Studie zeigte, dass bei leichter (Kreatinin-Clearance 61-90 ml/min) bis mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei solchen Patienten sollte die Infusionsrate 90 mg/4 Stunde nicht überschreiten (etwa 20-22 mg/Stunde).

Leberfunktionsstörung

In einer pharmakokinetischen Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4). Daher sollte Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht verabreicht werden.

Pädiatrische PatientenEs liegen keine klinischen Erfahrungen für die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Kindern vor.

4.3 Gegenanzeigen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz darf nicht angewendet werden

•    bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pamidronsäure, Dinatriumsalz oder andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile, die in Abschnitt 6.1 aufgeführt sind

•    in der Schwangerschaft

•    bei stillenden Frauen.

Allgemeines

Pamidron HEXAL 15 mg/ml darf niemals als Bolusinjektion gegeben werden, sondern muss immer verdünnt und als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei den Patienten muss vor der Verabreichung von Pamidron HEXAL 15 mg/ml sichergestellt werden, dass sie ausreichend hydriert sind. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,26 mmol (6 mg) Natrium pro 15 mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 0,52 mmol (12 mg) Natrium pro 30 mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 1,04 mmol (24 mg) Natrium pro 60 mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 1,57 mmol (36 mg) Natrium pro 90 mg-Dosis.

Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter natriumarmer Diät.

Hyperkalzämie-relevante metabolische Standardparameter einschließlich des Serums Kalzium, Phosphat, Magnesium und Kalium sollten nach der Einleitung einer Behandlung mit Pamidron HEXAL 15 mg/ml überwacht werden. Für Patienten nach einer Schilddrüsenoperation besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie aufgrund eines relativen Hypoparathyreoidismus.

Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, besonders bei älteren Menschen, kann die zusätzliche Zufuhr von Kochsalzlösung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz). Überhydrierung sollte daher vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen. Fieber (grippeartige Symptome) kann ebenfalls zu dieser Verschlechterung beitragen. Bei Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombopenie sollte das Blutbild regelmäßig überwacht werden.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung

Unter einer Behandlung mit Bisphosphonaten einschließlich Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurden nephrotoxische Wirkungen angegeben, die sich als Verschlechterung der Nierenfunktion und potenzielles Nierenversagen äußerten. Über das Fortschreiten einer Nierenfunktionsstörung bei Patienten bis hin zu einem Nierenversagen und zur Dialysebedürftigkeit wurde nach der Erstdosis oder einer Einzeldosis von Pamidronsäure, Dinatriumsalz berichtet. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) wurde auch nach einer Langzeitbehandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit multiplem Myelom angegeben.

Da Pamidronsäure, Dinatriumsalz hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), kann das Risiko renaler Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein.

Aufgrund des Risikos einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zu einem Nierenversagen sollten die Einzeldosen von Pamidron HEXAL 15 mg/ml 90 mg nicht überschreiten und die empfohlene Infusionsdauer eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen intravenösen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, z. B. die Messung des Serumkreatinins vor jeder Dosis Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

Bei Patienten, die über längere Zeit häufige Infusionen mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz erhalten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder Prädisposition für eine Nierenfunktionsstörung (z. B. Patienten mit multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie), sollten vor jeder Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz die für die Nierenfunktion relevanten Standardlaborparameter und klinischen Parameter evaluiert werden.

Bei Patienten, die wegen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz behandelt werden, sollte bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion die Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Pamidron HEXAL 15 mg/ml soll nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten verabreicht werden, weil die kombinierten Wirkungen nicht untersucht wurden.

Leberfunktionsstörung

Da bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine klinischen Daten vorliegen, können keine speziellen Empfehlungen für die Patientenpopulation gegeben werden; bei diesen Patienten sollte die Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit

Pamidronsäure, Dinatriumsalz sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn in Fällen einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie. Das Stillen während der Behandlung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung

Falls keine Hyperkalzämie vorliegt, sollten Patienten mit überwiegend osteolytischen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom, bei denen das Risiko eines Kalzium- oder Vitamin-D-Mangels besteht, und Patienten mit Morbus Paget des Knochens zusätzlich eine orale Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung erhalten, um das Risiko einer Hypokalzämie möglichst gering zu halten.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Pamidronsäure; Dinatriumsalz-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden. Über atypische Femurfrakturen bei Patienten unter Pamidronsäure, Dinatriumsalz Behandlung wurde berichtet. Allerdings konnte kein Kausalzusammenhang zu einer Pamidronsäure, Dinatriumsalz Therapie nachgewiesen werden.

Während einer Behandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Osteonekrose des Kiefers

Bei mit Bisphosphonaten einschließlich Pamidronsäure, Dinatriumsalz behandelten Krebspatienten wurde über eine Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Viele wiesen Zeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis auf.

Die Erfahrungen nach Markteinführung und die Literatur sprechen für ein häufigeres Auftreten von Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom, multiples Myelom) und bei einem bestimmten Zahnstatus (nach Zahnextraktion, peridontalen Erkrankungen, lokale Traumata einschließlich schlecht sitzenden Gebissen).

Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollten Tumorpatienten zu einer guten Mundhygiene angehalten werden, und es sollte eine zahnärztliche Untersuchung einschließlich einer geeigneten Beratung prophylaktischer Maßnahmen erwogen werden.

Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen sich während der Therapie mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickelt, kann sich durch zahnärztliche Operationen der Zustand verschlechtern. Es sind keine Daten darüber verfügbar, ob ein Absetzen der Bisphosphonate bei Patienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterziehen müssen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindern könnte. Der Behandlungsplan jedes einzelnen Patienten sollte sich an der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes basierend auf eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung orientieren.

Schmerzen am Bewegungsapparat

Nach der Markteinführung wurde über starke und gelegentlich beeinträchtigende Knochen-, Gelenk-und/oder Muskelschmerzen bei mit Bisphosphonaten, einschließlich Pamidronsäure, Dinatriumsalz behandelten Patienten berichtet. Zu dieser Arzneimittelklasse gehört auch Pamidronsäure, Dinatriumsalz zur Infusion. Die Zeit bis zum Auftreten solcher Symptome reichte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Absetzen der Behandlung. Bei einigen traten die Symptome bei einem erneuten Therapieversuch mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz zeigt ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 5.2).

Pamidron HEXAL 15 mg/ml wurde gleichzeitig mit den üblichen Wirkstoffen gegen Tumoren eingesetzt, ohne dass Wechselwirkungen auftraten.

Beobachtete Wechselwirkungen, die zu beachten sind:

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde zusammen mit Calcitonin bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie angewandt, wodurch sich eine synergistische Wirkung ergab, die sich in einem schnelleren Abfall des Serumkalziums zeigte.

Mögliche Wechselwirkungen, die zu beachten sind:

Vorsicht ist geboten, wenn Pamidron HEXAL 15 mg/ml zusammen mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln angewendet wird.

Bei Patienten mit multiplem Myelom kann das Risiko einer Nierenfunktionsstörung erhöht sein, wenn Pamidron HEXAL 15 mg/ml in Kombination mit Thalidomid verwendet wird.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Maßnahmen zur Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung verwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei schwangeren Frauen vor. Aus Tierstudien sind keine eindeutigen Hinweise für eine Teratogenität vorhanden (siehe Abschnitt 5.3). Pamidronsäure, Dinatriumsalz kann durch seine pharmakologische Wirkung auf die Kalzium-Homöostase ein Risiko für den Fötus/das Neugeborene darstellen. Bei Verabreichung an Tiere während der gesamten Trächtigkeitsdauer kann Pamidronsäure, Dinatriumsalz Störungen der Knochenmineralisation, insbesondere der langen Röhrenknochen mit daraus resultierenden winkelförmigen Distorsionen verursachen.

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher darf Pamidronsäure,

Dinatriumsalz nicht an schwangere Frauen verabreicht werden, außer in Fällen einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie.

Stillzeit

Aus sehr begrenzten Erfahrungen ergeben sich Hinweise, dass die Konzentrationen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der Muttermilch nicht nachweisbar sind. Außerdem ist die orale Bioverfügbarkeit gering, sodass eine vollständige Resorption durch einen gestillten Säugling unwahrscheinlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund äußerst geringer Erfahrungen und der Möglichkeit, dass Pamidronsäure, Dinatriumsalz einen bedeutenden Einfluss auf die Knochenmineralisation hat, sollte das Stillen während der Behandlung vermieden werden.

Fertilität

Es sind keine Daten verfügbar.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pamidron HEXAL 15 mg/ml hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach der Infusion von Pamidron HEXAL 15 mg/ml Schläfrigkeit und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall dürfen sich die Patienten nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen, potenziell gefährliche Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die bei herabgesetztem Konzentrationsvermögen gefährlich sein könnten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Nebenwirkungen von Pamidron HEXAL 15 mg/ml sind normalerweise leicht und vorübergehend.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die üblicherweise in den ersten 48 Stunden nach der Infusion auftreten, sind asymptomatische Hypokalzämie und Fieber (eine Zunahme der Körpertemperatur um 1-2 °C). Das Fieber verschwindet normalerweise spontan und bedarf keiner Behandlung.

Viele dieser unerwünschten Nebenwirkungen wurden der zugrunde liegenden Erkrankung zugeordnet.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind entsprechend den MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste Nebenwirkung wird zuerst genannt. Innerhalb jeder Häufigkeitsangabe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet. Zusätzlich wird für jede Nebenwirkung die ensprechende Häufigkeit basierend auf folgender Konvention (CIOMS III) angegeben:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000) , einschließlich Einzelfallberichte

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten:    Reaktivierung einer Herpes-simplex-Infektion, Reaktivierung eines Herpes zoster

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:    Anämie, Thrombopenie, Lymphopenie, Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktoider Reaktionen,

Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke-Ödem (angioneurotisches Ödem)

Sehr selten:    anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:    Hypokalzämie, Hypophosphatämie

Häufig:    Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

Sehr selten:    Hyperkaliämie, Hypernatriämie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    symptomatische Hypokalzämie (Parästhesien, Tetanie), Kopfschmerzen,

Schlaflosigkeit, Somnolenz

Gelegentlich:    Krampfanfalle, Erregung, Schwindel, Lethargie

Sehr selten:    Verwirrtheit, optische Halluzinationen

Augenerkrankungen

Häufig:    Konjunktivitis

Gelegentlich: Uveitis (Iritis, Iridozyklitis)

Sehr selten:    Skleritis, Episkleritis, Xanthopsie

Nicht bekannt: Augenhöhlenentzündung

Herzerkrankungen

Sehr selten:    Linksherzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem), Stauungsinsuffizienz (Ödeme)

infolge Flüssigkeitsüberlastung, Vorhofflimmern*

Gefäßerkrankungen

Häufig:    Hypertonie

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:    akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:    Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, Diarrhö, Obstipation, Gastritis

Gelegentlich: Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:    Exanthem

Gelegentlich: Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:    vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Osteonekrose

Nicht bekannt: starke, gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen, Osteonekrose des Kieferknochens (ONJ). Fälle atypischer subtrochantärer und diaphysärer Femurfrakturen unter Bisphosphonattherapie , einschließlich Pamidronsäure; Dinatriumsalz (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse) wurden berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: akutes Nierenversagen

Selten:    fokale segmentale Glomerulosklerose einschließlich der kollabierenden Variante,

nephrotisches Syndrom

Sehr selten:    Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung, Hämaturie, tubuläre

Nierenerkrankungen (RTD), tubulointerstitielle Nephritis, Glomerulonephropathie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber und grippeartige Symptome, manchmal begleitet von Unwohlsein, Rigor, Müdigkeit und Flush

Häufig:    Reaktionen an der Infusionsstelle (Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung,

Phlebitis, Thrombophlebitis)

Untersuchungen

Häufig:    Erhöhung von Serumkreatinin

Gelegentlich: pathologische Leberfunktionswerte, Erhöhung von Serumharnstoff Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Klasseneffekte)

* Vorhofflimmern

Bei einem Vergleich der Wirkungen von Zoledronsäure (4 mg) und Pamidronsäure, Dinatriumsalz (90 mg) war in einer klinischen Studie die Anzahl des unerwünschten Ereignisses Vorhofflimmern in der Pamidronsäure, Dinatriumsalz-Gruppe höher (12/556; 2,2 %) als in der Zoledronsäure-Gruppe (3/563; 0,5 %). In einer vorher durchgeführten klinischen Studie bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde beobachtet, dass unter Zoledronsäure (5 mg) im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Rate an Vorhofflimmern als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten (1,3 % im Vergleich zu 0,6 %). Der Mechanismus, auf dem die erhöhte Inzidenz von Vorhofflimmern unter Zoledronsäure und Pamidronsäure, Dinatriumsalz beruht, ist nicht bekannt.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz berichtet.

Osteonekrose des Kieferknochens

Vor allem bei Tumorpatienten, die mit Bisphosphonaten einschließlich Pamidronsäure, Dinatriumsalz behandelt wurden, wurde gelegentlich über eine Osteonekrose (vorwiegend im Kieferbereich) berichtet. Viele dieser Patienten hatten Zeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Die Mehrzahl der angegebenen Fälle trat bei Krebspatienten nach einer Zahnextraktion oder anderen zahnärztlichen Eingriffen auf. Zu den gut dokumentierten Risikofaktoren für eine Osteonekrose des Kiefers gehören Krebserkrankungen, Begleittherapien (z. B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) sowie Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion, vorbestehende Munderkrankung). Auch wenn kein Kausalzusammenhang belegt ist, ist es ratsam, einen zahnärztlichen Eingriff zu vermeiden, da die Genesung verlängert sein kann (siehe Abschnitt 4.4). Die Daten sprechen für ein häufigeres Auftreten von Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom, multiples Myelom).

Seltene Fälle atypischer subtrochantärer und diaphysärer Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten wurden Fälle einer Augenhöhlenentzündung berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Patienten, die eine höhere Dosis als die empfohlene erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch signifikante Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Kalziumglukonat aufgehoben werden.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und -mineralisierung, Bisphosphonate ATC-Code: M05BA03

Pamidronsäure, Dinatriumsalz, der Wirkstoff in Pamidron HEXAL 15 mg/ml, ist ein Inhibitor der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption. Er geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und Auflösung dieser Kristalle. In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption zumindest teilweise auf die Bindung des Wirkstoffes an mineralisierten Knochen zurück.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen, und hemmt dadurch die anschließende Umwandlung zu reifen, resorbierenden Osteoklasten. Die lokale und direkt die Knochenresorption hemmende Wirkung des an den Knochen gebundenen Bisphosphonats ist offenbar der Hauptwirkungsmechanismus in vitro und in vivo.

Experimentelle Studien haben nachgewiesen, dass Pamidronsäure, Dinatriumsalz die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreicht wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hemmenden Effekt von Pamidronsäure, Dinatriumsalz auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie widerspiegeln, sind die Senkung des Serumkalziums und -phosphats und die sich sekundär daraus ergebende Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin.

Eine Hyperkalzämie kann zu einer Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens sowie zu einer Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei den meisten Patienten die GFR und reduziert erhöhte Kreatininspiegel im Serum.

Die Ergebnisse von klinischen Prüfungen bei Patienten mit lytischen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom zeigten eine Verhütung oder Verzögerung skelettbezogener Ereignisse (Hyperkalzämie, Frakturen, Strahlentherapie, chirurgische Interventionen, Rückenmarkkompression) und eine Abnahme von Knochenschmerzen.

In Kombination mit Standardpräparaten der Krebsbehandlung kann Pamidronsäure, Dinatriumsalz die Progression von Knochenmetastasen verzögern. Außerdem können sich an osteolytischen Knochenmetastasen, die sich gegenüber einer zytotoxischen und hormonellen Behandlung als refraktär erweisen, radiologische Hinweise auf eine Stabilisierung oder Sklerose zeigen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Allgemeine Merkmale

Pamidronsäure, Dinatriumsalz besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe, und eine vollständige Elimination von Pamidronsäure, Dinatriumsalz aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der „scheinbaren Elimination“ betrachtet.

Resorption

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wird als intravenöse Infusion angewendet. Per definitionem ist die Resorption am Ende der Infusion vollständig.

Verteilung

Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz rasch an und sinken rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet ist. Die apparente Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 0,8 Stunden. Mit Infusionen von mehr als 2-3-stündiger Dauer werden apparente Steady-State-Konzentrationen erreicht. Wenn Pamidronsäure, Dinatriumsalz in einer Dosierung von 60 mg innerhalb 1 Stunde intravenös infundiert wird, werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 10 nmol/ml erreicht.

Bei Tieren und beim Menschen bleiben vergleichbare prozentuale Anteile der verabreichten Dosis von Pamidronsäure, Dinatriumsalz im Körper zurück. Die Akkumulation von Pamidronsäure, Dinatriumsalz im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschließlich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen, zirkulierenden Pamidronsäure-Dinatriumsalzes ist relativ gering (ca. 54 %) und nimmt zu, wenn die Kalziumkonzentration pathologisch erhöht ist.

Elimination

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wird offenbar nicht durch Biotransformation, sondern fast ausschließlich über die Nieren ausgeschieden. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72 Stunden etwa 20-55 % der Dosis als Pamidronsäure, Dinatriumsalz im Urin wieder gefunden. Innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Untersuchungen verbleibt der Rest der Dosis im Körper. Der im Körper zurückbleibende Anteil der Dosis ist unabhängig von der Dosierung (Bereich 15-180 mg) und von der Infusionsrate (Bereich 1,25-60 mg/Stunde). Über die Elimination von Pamidronsäure, Dinatriumsalz im Urin lassen sich zwei Eliminationsphasen mit apparenten Halbwertszeiten von etwa 1,6 und 27 Stunden beobachten. Die apparente renale Clearance beträgt 54 ml/min und es besteht eine tendenzielle Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance.

Merkmale bei Patienten

Die hepatische und metabolische Clearance von Pamidronsäure, Dinatriumsalz ist unbedeutend. Pamidronsäure, Dinatriumsalz weist daher nur ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen auf, sowohl den Stoffwechsel betreffend als auch durch Proteinbindung (siehe oben).

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde bei männlichen Krebspatienten mit einem Risiko für Knochenmetastasen mit normaler Leberfunktion (n = 6) und leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (n = 9) untersucht. Jeder Patient erhielt eine Einzelinfusion von 90 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz über 4 Stunden. Obwohl es einen statistisch signifikanten Unterschied in der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion gab, wurde dieser als klinisch nicht relevant bewertet. Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion zeigten höhere mittlere AUC-Werte (39,7 %) und C_max-Werte (28,6 %). Dennoch wurde Pamidronsäure, Dinatriumsalz immer noch rasch aus dem Plasma eliminiert. 12-36 Stunden nach der Infusion konnte bei den Patienten kein Wirkstoff mehr im Plasma gefunden werden. Weil Pamidronsäure, Dinatriumsalz monatlich verabreicht wird, ist keine Akkumulation des Arzneimittels zu erwarten. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung werden keine Änderungen des Dosierungsschemas von Pamidron HEXAL 15 mg/ml empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Eine pharmakokinetische Studie bei Krebspatienten ergab zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Unterschiede bezüglich der Plasma-AUC von Pamidronsäure, Dinatriumsalz. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die AUC von Pamidronsäure, Dinatriumsalz etwa 3-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Pamidronsäure, Dinatriumsalz nach intravenöser Exposition ist durch direkte (zytotoxische) Wirkungen auf stark durchblutete Organe charakterisiert, insbesondere auf die Nieren. Die Substanz ist nicht mutagen und hat offenbar kein kanzerogenes Potenzial.

In Studien nach intravenöser Bolusgabe bei Ratten und Kaninchen rief Pamidronsäure,

Dinatriumsalz bei Verabreichung während der Organogenese in Dosen, die dem 0,6-8,3-fachen der beim Menschen für eine intravenöse Einzelinfusion empfohlenen höchsten Dosis entsprachen, toxische Wirkungen bei den Muttertieren und bei den Embryonen/Feten hervor. Da nachgewiesen wurde, dass Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Ratten die Plazenta passieren kann und bei Ratten und Kaninchen ausgeprägte Auswirkungen auf die Muttertiere und nicht-teratogene Wirkungen bei den Embryonen/Feten verursachte, darf es nicht an schwangere Frauen verabreicht werden.

Bisphosphonate werden in die Knochenmatrix eingelagert, aus der sie über einen Zeitraum von Wochen bis Jahren allmählich freigesetzt werden. Das Ausmaß der Bisphosphonateinlagerung in erwachsenen Knochen, und somit die für eine Wiederfreisetzung in den systemischen Kreislauf verfügbare Menge, hängt direkt von der Gesamtdosis und der Dauer der Bisphosphonat-Therapie ab. Auch wenn es zum fetalen Risiko beim Menschen nur sehr wenige Daten gibt, ist bekannt, dass Bisphosphonate bei Tieren zu fetalen Schäden führen. Daten aus tierexperimentellen Studien lassen erkennen, dass die Aufnahme von Bisphosphonaten in die Knochen der Feten höher ist als in die Knochen der Muttertiere. Deshalb besteht das theoretische Risiko einer fetalen Schädigung (z. B. skelettale und andere Anomalien), wenn eine Frau nach Abschluss eines Therapiezyklus mit Bisphosphonaten schwanger wird. Die Auswirkung von Variablen, wie z. B. Zeit zwischen Ende der Bisphosphonat-Therapie bis zur Empfängnis, spezifisches verwendetes Bisphosphonat und Verabreichungsweg (intravenös oder oral), auf das Risiko wurde nicht untersucht.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Sonstige Bestandteile

Natriumchlorid Natriumhydroxid Wasser für Injektionszwecke Salzsäure zur pH-Einstellung

Inkompatibilitäten

Infusionslösungen, die Kalzium enthalten.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz-Lösung ist in lipophilen Nährlösungen, wie z. B. Sojaöl, nicht löslich.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach Verdünnung

48 Stunden

Lagerung nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung wurde für 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach Herstellung der Infusionslösung verwendet werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Dies sollte im Allgemeinen nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C erfolgen, es sei denn, die Verdünnung der Infusionslösung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In ungeöffneter Verpackung: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PE-Ampullen ohne Zusatzstoffe (Ph.Eur.)

Ampullen mit 1 ml/2 ml/4 ml/6 ml zu 15 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz, wasserfrei pro ml. Packungsgrößen

1, 2, 4 und 10 Ampullen mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1, 2, 4 und 10 Ampullen mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1, 2, 4 und 10 Ampullen mit 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1, 2, 4 und 10 Ampullen mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Konzentrat wird mit einer kalziumfreien Infusionslösung (Natriumchloridlösung 9 mg/ml [0,9 %] oder Glucoselösung 50 mg/ml [5 %]) verdünnt. Die Infusionslösungen enthalten 250 ml oder 500 ml.

Nach Verdünnung muss die Lösung vor der Anwendung visuell geprüft werden. Nur klare Lösungen, die praktisch frei von Partikeln sind, dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

58750.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

12.02.2004 / 11.06.2008

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig