Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Pamidronat-GRY^®3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz entsprechend 2,527 mg Pamidronsäure.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 15 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml enthält 30 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

Eine Durchstechflasche mit 20 ml enthält 60 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 90 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Einzeldosis, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare und farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

pH: 7.0 – 8.0

Osmolarität: 31 mOsmol/l

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität einhergehen:

– Tumorinduzierte Hyperkalzämie

– Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Knochenmetastasen infolge Brustkrebs in Ergänzung zu einer spezifischen Tumortherapie

– Osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom Stadium III

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung nach Verdünnen.

Pamidronat-GRY 3 mg/ml ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und muss daher immer vor der Anwendung in kalziumfreier Infusionslösung (0,9 %ige Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glucoselösung) verdünnt werden. Die gebrauchsfertige Infusionslösung muss langsam infundiert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ausschließlich frisch zubereitete und klare Lösungen dürfen verwendet werden.

Zu Informationen über die Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

Die Infusionsrate sollte 60 mg/Stunde (1 mg/min) niemals überschreiten, und die Konzentration der Infusionslösung an Pamidronsäure, Dinatriumsalz sollte
90 mg/250 ml nicht überschreiten. Eine Dosis von 90 mg gelöst in 250 ml Infusionslösung muss üblicherweise über einen Zeitraum von 2 Stunden infundiert werden. Bei Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie oder multiplem Myelom wird empfohlen, eine Infusionsrate von 90 mg in 500 ml Infusionslösung über 4 Stunden nicht zu überschreiten. Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst gering zu halten, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ große Vene eingeführt werden.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz soll unter Aufsicht eines Arztes gegeben werden, welcher die Möglichkeiten hat, klinische und biochemische Parameter zu kontrollieren.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre):

Es gibt keine ausreichenden klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4).

Tumorinduzierte Hyperkalzämie:

Vor oder/und während der Behandlung wird die Rehydratation der Patienten mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Gesamtdosis eines Behandlungszyklus mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten. Die folgenden Richtwerte sind aus klinischen Daten abgeleitet, die auf unkorrigierten Kalziumwerten beruhen. Innerhalb des angegebenen Bereiches gelten die Dosierungen jedoch auch für rehydratisierte Patienten, deren Kalziumwerte bezüglich Serumprotein oder Albumin korrigiert wurden.

Die Gesamtdosis an Pamidronsäure, Dinatriumsalz kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere Infusionen aufgeteilt über 2 – 4 aufeinander folgende Tage gegeben werden. Sowohl bei der Initialbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro Behandlungszyklus maximal 90 mg.

Mit höheren Dosierungen wird das klinische Ergebnis nicht verbessert.

Eine signifikante Senkung des Serumkalziums wird im Allgemeinen 24 – 48 Stunden nach Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz festgestellt und eine Normalisierung wird gewöhnlich innerhalb von 3 – 7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit keine Normokalzämie erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Dauer des Ansprechens kann von Patient zu Patient variieren und die Behandlung kann bei wiederauftretender

Hyperkalzämie wiederholt werden.

Bisherige klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Pamidronsäure, Dinatriumsalz mit zunehmender Zahl der Behandlungen nachlassen kann.

Osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom:

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg alle 4 Wochen.

Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Knochenmetastasen infolge von Brustkrebs:

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg alle 4 Wochen. Falls die zeitliche Abstimmung mit einer Chemotherapie gewünscht ist, kann diese Dosis auch in einem 3-wöchentlichen Zyklus gegeben werden.

Die Therapie sollte fortgesetzt werden, bis sich eine wesentliche Verschlechterung des Allgemeinzustandes des Patienten zeigt.

Niereninsuffizienz:

Pamidronsäure, Dinatriumsalz soll Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht appliziert werden, es sei denn, es liegt eine lebensbedrohliche tumorinduzierte Hyperkalzämie vor, bei welcher der Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei leichter (Kreatinin-Clearance 61 – 90 ml/min) bis mäßiger (Kreatinin-Clearance
30 – 60 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei diesen Patienten sollte die Infusionsgeschwindigkeit von 90 mg/4 h (ca. 20 – 22 mg/h) nicht überschritten werden.

Wie bei anderen intravenös gegebenen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, beispielsweise die Bestimmung des Serum-Kreatinins vor jeder Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz. Bei Patienten, welche Pamidronsäure, Dinatriumsalz zur Behandlung von Knochenmetastasen erhalten und darunter Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz eingestellt werden, bis die Nierenfunktion nicht mehr als 10 % vom Ausgangswert abweicht.

Leberinsuffizienz:

Es liegen keine publizierten Daten über den Einsatz von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei leberinsuffizienten Patienten vor. Daher können keine speziellen Empfehlungen für die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei dieser Patientengruppe gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Pamidronate, andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Pamidronat-GRY 3 mg/ml ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und muss daher vor der Anwendung immer verdünnt und im Anschluss als langsame, intravenöse Infusion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Flüssigkeitsbilanzder Patienten muss vor der Anwendung von Pamidronat-GRY 3 mg/ml beurteilt werden, um sich zu vergewissern, dass sie sich in einem ausreichend hydrierten Zustand befinden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten unter Diuretika-Therapie.

Dieses Arzneimittel enthält 0,65 mmol Natrium je maximale Dosis (90 mg). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Pamidronat-GRY 3 mg/ml darf nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden. Wenn andere, den Blutkalziumspiegel senkende Arzneimittel in Kombination mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz angewendet werden, kann dies eine signifikante Hypokalzämie zur Folge haben.

Bei einigen Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie sind Krampfanfälle infolge von Elektrolytveränderungen aufgetreten, die im Zusammenhang mit der Hyperkalzämie selbst bzw. mit ihrer effektiven Behandlung standen.

Vorsichtsmaßnahmen

Serumelektrolyt-, Kalzium und Phosphatwerte sind nach Beginn der Therapie mit Pamidronat-GRY 3 mg/ml zu überwachen. Bei Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sollten regelmäßige hämatologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Patienten nach einer Schilddrüsenoperation können besonders anfällig für die Entwicklung einer Hypokalzämie aufgrund eines relativen Hypoparathyreoidismus sein.

Obwohl Pamidronat unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, wurde das Arzneimittel bei Patienten mit signifikant erhöhten Plasma-Kreatininwerten (einschließlich Patienten, die sich einer renalen Substitutionstherapie, sowohl einer Hämodialyse als auch einer Peritonealdialyse, unterziehen) ohne ersichtliche Zunahme von Nebenwirkungen angewendet. Es gibt jedoch nur wenig Erfahrung

mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin: > 440 mikromol/l oder 5 mg/dl bei Patienten mit TIH [tumorinduzierter Hyperkalzämie]; 180 mikromol/l oder 2 mg/dl bei Patienten mit multiplem Myelom). Falls die klinische Beurteilung bei solchen Patienten zeigt, dass der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt, sollte Pamidronat-GRY^®3 mg/ml vorsichtig und unter sorgfältiger Kontrolle der Nierenfunktion eingesetzt werden.

Die Flüssigkeitsbilanz (Urinausscheidung, tägliches Gewicht) soll ebenfalls sorgfältig beobachtet werden.

Über die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, gibt es sehr wenig Erfahrung.

Da keine entsprechenden klinischen Daten vorliegen, kann keine eindeutige Empfehlung für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz gegeben werden.

Es sollte eine regelmäßige Kontrolle der Standardlaborwerte (Serum-Kreatinin und BUN [Blut-Harnstoff-Stickstoff]) sowie der klinischen Nierenfunktionswerte erfolgen, insbesondere bei Patienten, die wiederholt Infusionen mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz über einen längeren Zeitraum erhalten und bei Patienten, bei denen eine Nierenerkrankung oder eine Prädisposition für eine Nierenfunktionseinschränkung vorliegt (z. B. Patienten mit einem multiplen Myelom und/oder einer tumorinduzierten Hyperkalzämie). Falls eine Verschlechterung der Nierenfunktion während der Pamidronat-Therapie eintritt, muss die Infusion gestoppt werden. Bei Patienten mit multiplem Myelom wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive Nierenversagen) nach Langzeitbehandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz ist jedoch nicht bewiesen, da gleichzeitig eine Progression der Grunderkrankung und/oder begleitende Komplikationen vorlagen.

Während der initialen Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie ist eine intravenöse Rehydratation des Patienten erforderlich, um eine ausreichende Harnausscheidung zu gewährleisten. Die Patienten müssen während der Behandlung ausreichend hydratisiert werden, wobei eine Hyperhydratation vermieden werden muss. Bei Patienten mit einer Herzerkrankung, insbesondere bei älteren Menschen, kann eine zusätzliche Überladung mit Kochsalzlösung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzversagen oder kongestive Herzinsuffizienz). Fieber (grippeähnliche Symptomatik) kann ebenfalls zu dieser Verschlechterung beitragen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht nachgewiesen.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Eine Osteonekrose des Kiefers wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime Pamidronat beinhalteten. Für eine Osteonekrose des Kiefers gibt es multiple, gut dokumentierte Risikofaktoren einschließlich Krebs, gleichzeitige Behandlungen (wie z. B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende orale Erkrankungen).

Die Mehrzahl der berichteten Fälle trat im Zusammenhang mit zahnärztlichen Eingriffen wie Zahnextraktion auf. Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine Chemotherapie oder Kortikosteroide und hatten Zeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis.

Vor der Behandlung mit Pamidronat sollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine entsprechende Beratung durchgeführt werden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe wenn möglich vermieden werden. Bei Patienten, die unter einer Pamidronat-Therapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann ein chirurgischer Eingriff den Zustand verschlechtern. Für Patienten, die Zahnbehandlungen benötigen, sind keine Daten vorhanden, die zeigen ob das Absetzen der Pamidronat- Behandlung das Risiko für eine Osteonekrose des Kiefers verringert. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte für den Behandlungsplan jedes Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen/Risiko-Abschätzung, richtungsweisend sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde gleichzeitig mit gängigen Arzneimitteln gegen Tumore eingesetzt, ohne dass signifikante Wechselwirkungen beobachtet wurden.

Pamidronat-GRY 3 mg/ml darf nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Bisphosphonaten, anderen antihyperkalzämischen Arzneimitteln und Calcitonin kann eine Hypokalzämie mit klinischen Symptomen (Parästhesien, Tetanie, Hypotonie) auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie wurde Pamidronsäure, Dinatriumsalz erfolgreich sowohl mit Calcitonin als auch Mithramycin kombiniert, um den kalziumsenkenden Effekt zu beschleunigen und zu verstärken.

Vorsicht ist geboten, wenn Pamidronsäure, Dinatriumsalz zusammen mit anderen, potenziell nierenschädigenden Arzneimitteln angewendet wird.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche ergaben keine eindeutigen Hinweise für eine Teratogenität. Pamidronat könnte aufgrund der pharmakologischen Wirkung auf die Kalzium-Homöostase ein Risiko für den Fötus und das Neugeborene darstellen. Bei Verabreichung an Tiere während der gesamten Trächtigkeitsdauer kann Pamidronat Störungen der Knochenmineralisation, insbesondere der langen Röhrenknochen mit daraus resultierender winkelförmigen Distorsionen verursachen.

Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Pamidronsäure, Dinatriumsalz während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in Fällen einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie.

Anwendung in der Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Pamidronat-GRY 3 mg/ml beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da in Tierversuchen gezeigt wurde, dass Pamidronsäure, Dinatriumsalz in die Muttermilch übergeht, kann ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz darf bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass gelegentlich nach einer Pamidronsäure, Dinatriumsalz-Infusion Schläfrigkeit und/oder Schwindelgefühl auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten kein Fahrzeug führen, keine potenziell gefährlichen Maschinen bedienen oder sonstige Tätigkeiten ausführen, welche aufgrund eines herabgesetzten Reaktionsvermögens gefährlich sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz sind im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Die häufigsten (> 1/10) symptomatischen Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome und leichtes Fieber. Dieses leichte Fieber (Anstieg der Körpertemperatur um 1 – 2 °C) tritt üblicherweise innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Gabe auf. Die Reaktion ist dosisabhängig, selbstlimitierend, oft ohne weitere Begleitsymptome und dauert gewöhnlich nicht länger als 24 Stunden.

Die akuten grippeähnlichen Symptome treten üblicherweise nur nach der ersten Pamidronat-Infusion auf.

Örtliche Weichteilgewebeentzündung an der Infusionsstelle kommt ebenfalls häufig (>1/100, <1/10) vor, insbesondere bei der höchsten Dosierung.

Selten wurde über vorwiegend im Kieferbereich lokalisierte Osteonekrosen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Eine symptomatische Hypokalzämie tritt sehr selten (<1/10000, einschließlich Einzelfälle) auf.

Beim Wirkungsvergleich von Zoledronsäure (4 mg) und Pamidronsäure (90 mg) in einer klinischen Studie war die Anzahl, der als Nebenwirkungen gemeldeten Fälle von Vorhofflimmern in der Pamidronsäure-Gruppe (12/556, 2,2%) höher als in der Zoledronsäure-Gruppe (3/563, 0,5%). Bereits zuvor wurde in einer klinischen Studie, welche die postmenopausale Osteoporosis untersuchte beobachtet, dass Patienten, die mit Zoledronsäure (4 mg) behandelt wurden eine erhöhte Rate an Vorhofflimmern als schwerwiegende Nebenwirkungen haben im Vergleich zu Placebo (1,3% im Vergleich zu 0,6%) Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern in Verbindung mit Zoledronsäure und Pamidronsäure ist unbekannt.

Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

Selten (> 1/10000, < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10000, einschließlich Einzelfälle)

Viele der aufgeführten Nebenwirkungen stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Grunderkrankung.

4.9 Überdosierung

Patienten, welche eine höhere als die empfohlene Dosis erhalten haben, sollten sorgfältig beobachtet werden. Tritt eine klinisch signifikante Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann diese durch Infusion von Kalziumgluconat aufgehoben werden. Eine akute Hypokalzämie ist nach Anwendung von Pamidronat nicht zu erwarten, da die Kalziumwerte im Plasma über mehrere Tage nach der Behandlung kontinuierlich abfallen.

Informationen zu Überdosierungen von Pamidronat liegen nicht vor.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisierung, Bisphosphonate

ATC-Code: M05 BA 03

Pamidronsäure, Dinatriumsalz ist ein potenter Inhibitor der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption. Pamidronsäure, Dinatriumsalz geht eine starke Bindung mit Hydroxylapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und Auflösung dieser Kristalle. In vivo kann die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption zumindest teilweise auf die Bindung des Wirkstoffs an mineralisierten Knochen zurückgeführt werden.

Pamidronat hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen und unterdrückt die Umwandlung zu reifen, knochenresorbierenden Osteoklasten. Die lokale und direkte antiresorptive Wirkung des knochengebundenen Bisphosphonats ist jedoch offenbar der Hauptwirkungsmechanismus in vitro und in vivo.

In experimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass Pamidronat die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen gegeben wird. Die Veränderungen biochemischer Parameter, welche den hemmenden Effekt von Pamidronsäure, Dinatriumsalz auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie widerspiegeln, sind die Senkung des Serumkalziums und -phosphats und sekundär die Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin. Mit einer Dosis von 90 mg wird eine Normokalzämie bei mehr als 90 % der Patienten erreicht.

Die Normalisierung des Plasma-Kalziumwertes kann auch den Plasma-Parathormon-Wert bei ausreichend rehydratisierten Patienten normalisieren.

Die Serumspiegel des Parathormon-related Protein (PTHrP) korrelieren umgekehrt proportional mit der Wirkung von Pamidronat. Arzneimittel, welche die tubuläre Rückresorption von Kalzium oder die PTHrP-Sekretion hemmen, können bei Patienten unterstützend eingesetzt werden, welche nicht auf eine Pamidronat-Therapie ansprechen.

Eine Hyperkalzämie kann zu einer Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) herabsetzen. Durch Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei den meisten Patienten die GFR und reduziert erhöhte Kreatininspiegel im Serum.

Bei Anwendung in Kombination mit einer systemischen antineoplastischen Therapie reduziert Pamidronat skelettale Komplikationen nicht-vertebraler Frakturen sowie die Notwendigkeit strahlentherapeutischer/chirurgischer Maßnahmen wegen Knochenkomplikationen und steigert die Zeitspanne bis zum Auftreten eines ersten skelettalen Ereignisses.

Bei ca. 50 % der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und klinisch erkennbaren Knochenmetastasen kann Pamidronat auch Knochenschmerzen vermindern. Bei Frauen mit verändertem Knochenszintigramm, jedoch normalem Röntgenbild, sollte der Schmerz Leitsymptom für die Behandlungsplanung sein.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Multiplem Myelom zeigte Pamidronat eine Verminderung des Schmerzes, eine Reduktion der Anzahl pathologischer Frakturen sowie der Notwendigkeit einer Bestrahlung, eine Korrektur der Hyperkalzämie und eine Verbesserung der Lebensqualität.

Im Rahmen einer Metaanalyse von mehr als 1100 Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden, wurde ein NNT-Wert (Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen) von 10 festgestellt, um eine Wirbelsäulenfraktur zu verhindern, bzw. von 11 um einen Patienten vor Schmerz zu bewahren. Die besten Effekte wurden hierbei mit Pamidronat und Clodronat beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Merkmale:

Pamidronat besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe. Eine vollständige Eliminierung von Pamidronat aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der “scheinbaren Elimination“ betrachtet.

Resorption:

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wird als intravenöse Infusion appliziert und ist somit per definitionem vollständig resorbiert, wenn die Infusion beendet ist.

Verteilung:

Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken nach Beendigung der Infusion rasch wieder ab. Die scheinbare Verteilungs- Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 0,8 Stunden. Scheinbare Steady state-Konzentrationen werden daher mit Infusionen von mehr als 2- bis
3-stündiger Dauer erreicht. Bei intravenöser Infusion von 60 mg innerhalb einer Stunde werden maximale Pamidronat-Plasmakonzentrationen von etwa
10 nmol/ml erreicht.

Unabhängig von der Infusionszeit (4 oder 24 Stunden) verbleiben nach Anwendung unterschiedlicher Dosen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz (30 – 90 mg) vergleichbare prozentuale Anteile (in etwa 50 %) der Dosis im Körper. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschließlich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen, zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (weniger als 50 %) und nimmt zu, wenn die Kalziumkonzentration pathologisch erhöht ist.

Eliminierung:

Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation ausgeschieden. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72 Stunden etwa 20 – 55 % der Dosis als unverändertes Pamidronat im Urin wiedergefunden. Innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Untersuchungen verblieb der Rest der Dosis im Körper. Über die Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich zwei Eliminationsphasen mit mittleren Halbwertszeiten von etwa 1,6 und 27 Stunden beobachten.

Die totale Plasma- und renale Clearance beträgt 88 – 254 ml/min bzw. 38 – 60 ml/min. Die scheinbare Plasmaclearance beträgt etwa 180 ml/min. Die scheinbare renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min, und die renale Clearance korreliert tendenziell mit der Kreatinin-Clearance.

Patientencharakteristika:

Die hepatische und metabolische Clearance von Pamidronat ist unbedeutend. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Einschränkung der Leberfunktion die Pharmakokinetik von Pamidronsäure, Dinatriumsalz beeinflusst. Da keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorliegen, können jedoch keine spezifischen Empfehlungen für diese Patientengruppe gegeben werden. Pamidronat-GRY 3 mg/ml weist hinsichtlich des Metabolismus und der Proteinbindung ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf (siehe Abschnitt 5.2 oben).

Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten zeigte für die Plasma-AUC von Pamidronat keine Unterschiede zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin- Clearance <30 ml/min) wiesen eine ca. 3fach höhere AUC auf als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >90 ml/min).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

An trächtigen Ratten zeigte sich, dass Pamidronat die Plazenta passiert und sich im fetalen Knochen in ähnlicher Weise anreichert wie im Knochen erwachsener Tiere. Nach täglicher oraler Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in Dosen von 60 mg/kg (in etwa äquivalent zu einer intravenösen Dosis von 1,2 mg/kg) und darüber (entspricht dem 0,7fachen der höchsten empfohlenen Dosis für eine einmalige intravenöse Infusion beim Menschen) wurde bei Ratten eine verlängerte Trächtigkeit und ein verlängerter Geburtsvorgang beobachtet, was eine erhöhte Sterblichkeit der neugeborenen Tiere zur Folge hatte.

Für eine Teratogenität von intravenös appliziertem Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei trächtigen Ratten existieren in Studien keine eindeutigen Hinweise, obwohl hohe Dosen (12 und 15 mg/kg/Tag) mit toxischen Effekten auf das Muttertier und Entwicklungsstörungen des Fetus (fetale Ödeme und verkürzte Knochen) und Dosen von 6 mg/kg/Tag und darüber mit einer verminderten Knochenneubildung verbunden waren. Geringere Dosen von intravenös appliziertem Pamidronat (1 – 6 mg/kg/Tag) beeinflussten den normalen Geburtsvorgang bei Ratten (vorgeburtliche Beeinträchtigung und Fetotoxizität).

An trächtigen Kaninchen wurden aufgrund der Toxizität für das Muttertier nur geringe intravenöse Dosierungen getestet, und die höchste untersuchte Dosis (1,5 mg/kg/Tag) führte zu einer erhöhten Rate von Resorptionen und einer verminderten Verknöcherung. Jedoch konnten keine Anzeichen für eine Teratogenität beobachtet werden.

Die Toxizität von Pamidronat ist durch direkte (zytotoxische) Effekte auf Organe mit starker Durchblutung wie Magen, Lunge und Nieren charakterisiert. In Tierexperimenten waren tubuläre Nierenschäden die auffallenden und regelmäßig auftretenden unerwünschten Effekte einer intravenösen Behandlung mit Pamidronat.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz erwies sich bei täglicher oraler Gabe in einer Studie über 80 Wochen und einer Studie über 104 Wochen bei Mäusen als nicht karzinogen.

In Standardtests für Genmutationen und Chromosomenschädigungen zeigte Pamidronsäure, Dinatriumsalz keine genotoxische Wirkung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Salzsäure 4 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Pamidronat bildet Komplexe mit zweiwertigen Kationen und darf daher nicht mit kalziumhaltigen Lösungen zur intravenösen Anwendung gemischt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Lösungen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz sind in lipophilen Nährlösungen, z. B. Sojabohnenöl, nicht löslich.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der ungeöffneten Durchstechflasche: 3 Jahre

Haltbarkeit nach Verdünnung mit 5 %iger Glucose- oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung: eine chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 96 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für die Aufbewahrung des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Glas-Durchstechflaschen zu je 5 ml, 10 ml, 20 ml und 30 ml (Typ I, Ph.Eur.) und Brombutyl-Stopfen (Typ I, Ph.Eur.).

Packungsgrößen:

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Vor der Anwendung mit 5 %iger Glucose- oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion verdünnen.

Die Konzentration an Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der gebrauchsfertigen Infusionslösung soll 90 mg/250 ml nicht überschreiten.

Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendete Restmengen nach der Anwendung sind zu verwerfen.

Pamidronat-GRY 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung sollte vor Verwendung visuell geprüft werden. Nur klare Lösungen, die frei von sichtbaren Partikeln sind, dürfen verwendet werden.

7. pharmazeutischer Unternehmer

GRY-Pharma GmbH

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

8. Zulassungsnummer

62532.00.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

14.12.2005 /

10. Stand der Information

März 2010

11. Verschreibungsstatus

Verschreibungspflichtig