Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Pantoprazol beta 20 mg magensaftresistente Tabletten

Pantoprazol

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 magensaftresistente Tablette enthält 20 mg Pantoprazol (als Pantoprazol-Natrium 1.5 H₂O).

Sonstiger Bestandteil: Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Tablette

Gelbe, ovale bikonvexe Tablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Zur Behandlung der leichten Refluxkrankheit und damit verbundener Symptome (z. B. Sodbrennen, saures Aufstoßen, Schluckbeschwerden).

• Zur Langzeit-Therapie und –Prävention von Rezidiven bei Refluxösophagitis.

• Prävention der durch nicht selektive, nicht steroidale Antiphlogistika induzierten gastroduodenalen Ulzera bei Risikopatienten, die einer kontinuierlichen Behandlung mit diesen Arzneimitteln bedürfen (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung:

Leichte Refluxkrankheit und damit verbundene Symptome (z. B. Sodbrennen, saures Aufstoßen, Schluckbeschwerden):

Die empfohlene orale Dosierung ist eine magensaftresistente Tablette pro Tag. Eine Symptombesserung wird im Allgemeinen innerhalb von 2 – 4 Wochen erreicht, und gewöhnlich ist für die Abheilung der damit verbundenen Ösophagitis ein vierwöchiger Behandlungszeitraum erforderlich. Wenn dies nicht ausreicht, wird eine Abheilung normalerweise innerhalb weiterer 4 Wochen erreicht.

Sobald Symptombefreiung erreicht ist, können erneut auftretende Symptome – bei Bedarf – mit 20 mg einmal täglich kontrolliert werden (on-demand-Therapie). Wenn eine ausreichende Kontrolle der Symptome durch eine bedarfsorientierte Behandlung nicht aufrechterhalten werden kann, sollte ein Wechsel zu einer Dauerbehandlung in Betracht gezogen werden.

Langzeitbehandlung und Rezidivprophylaxe bei Refluxösophagitis:

In der Langzeittherapie wird eine Erhaltungsdosis von einer magensaftresistenten Filmtablette pro Tag empfohlen, die bei einem Rezidiv auf 40 mg Pantoprazol erhöht werden kann. Für diesen Fall steht Pantoprazol beta 40 mg zur Verfügung. Nach der Abheilung des Rezidivs kann die Dosierung wieder auf 20 mg Pantoprazol reduziert werden.

Prävention der durch nicht selektive, nicht steroidale Antiphlogistika induzierten gastroduodenalen Ulzera bei Risikopatienten, die einer kontinuierlichen Behandlung mit diesen Arzneimitteln bedürfen:

Die empfohlene orale Dosierung ist eine magensaftresistente Tablette pro Tag.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit schweren Leberschäden sollte eine Tagesdosis von 20 mg Pantoprazol nicht überschritten werden.

Ferner sollten bei diesen Patienten unter der Therapie mit Pantoprazol beta 20 mg die Leberenzymwerte bestimmt werden; bei Anstieg derselben soll Pantoprazol beta 20 mg abgesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder:

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Pantoprazol bei Kindern vor. Pantoprazol sollte deshalb bei Kindern nicht angewendet werden.

Art der Anwendung:

Pantoprazol beta 20 mg magensaftresistente Tabletten sind unzerkaut und unzerbrochen mit Wasser vor dem Frühstück einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Pantoprazol-Natrium oder einen der sonstigen Bestandteile

• gleichzeitige Anwendung von Atazanavir (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit schweren Leberschäden sollten die Leberenzyme während der Behandlung mit Pantoprazol, vor allem während einer Langzeittherapie, regelmäßig überwacht werden. Bei einem Anstieg der Leberenzyme sollte Pantoprazol beta 20 mg abgesetzt werden.

Die Anwendung von Pantoprazol beta 20 mg zur Prävention der durch nicht selektive, nicht steroidale Antiphlogistika induzierten gastroduodenalen Ulzera sollte auf Patienten beschränkt werden, die einer fortgesetzten Behandlung mit diesen Arzneimitteln bedürfen und die ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung von gastrointestinalen Komplikationen haben. Das erhöhte Risiko sollte anhand individueller Risikofaktoren, z. B. hohes Alter (> 65 Jahre), früher aufgetretene gastroduodenale Ulzera oder Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt bewertet werden.

Wie bei allen säurehemmenden Medikamenten besteht auch bei Pantoprazol die Möglichkeit, dass es durch eine Hypo- oder Achlorhydrie zur Malabsorption von Vitamin B₁₂(Cyanocobalamin) kommen kann. Dies sollte insbesondere in der Langzeittherapie von Patienten bedacht werden, die besonderen Risikofaktoren für eine Vitamin B₁₂Malabsorption unterliegen oder reduzierte Vitamin B₁₂-Reserven haben.

Bei Langzeitanwendung, insbesondere wenn die Behandlungsdauer 1 Jahr überschreitet, sollten die Patienten regelmäßig überwacht werden.

Beim Vorliegen von sogenannten „Alarmsymptomen“ (zum Beispiel bei signifikantem unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, rezidivierendem Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis, Anämie oder Blut im Stuhl und/oder Teerstuhl) oder wenn ein Magenulkus vermutet wird oder bereits festgestellt ist, sollte ein bösartiger Befund ausgeschlossen werden, da Pantoprazol die Symptome lindern und die Diagnose verzögern könnte.

Falls die Symptome nach 4 Wochen trotz adäquater Behandlung weiter bestehen bleiben, sollten zusätzliche Untersuchungen in Betracht gezogen werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit einer Behandlung von Kindern vor.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Pantoprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirkelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10 – 40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Pantoprazol beta 20 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien mit anderen Protonenpumpenhemmern haben eine erhebliche Herabsetzung der Bioverfügbarkeit von Atazanavir bei gleichzeitiger Anwendung mit Protonenpumpenhemmern gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Pantoprazol ist deshalb kontraindiziert.

Es ist möglich, dass Pantoprazol beta 20 mg die Resorption von Arzneimitteln, deren Bioverfügbarkeit ph-abhängig ist (z. B. Ketoconazol), herabsetzt.

Der Wirkstoff von Pantoprazol beta 20 mg wird über das Cytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber verstoffwechselt. Eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln bzw. Substanzen, die über dasselbe Enzymsystem verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. In gezielten Untersuchungen mit einer Reihe solcher Arzneimittel bzw. Substanzen ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen. Untersuchungen liegen für Carbamazepin, Coffein, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Ethanol, Glibenclamid, Metoprolol, Naproxen, Nifedipin, Phenytoin, Piroxicam, Theophyllin und ein orales Kontrazeptivum vor. Auch mit gleichzeitig verabreichten Antacida besteht keine Wechselwirkung.

Obwohl in klinischen Pharmakokinetikstudien keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenprocoumon oder Warfarin beobachtet wurden, sind seit der Markteinführung in wenigen Einzelfällen bei gleichzeitiger Behandlung Veränderungen der Prothrombinzeit/INR berichtet worden. Daher wird bei Patienten, die mit Cumarin-Antikoagulantien behandelt werden, die Überwachung der Prothrombinzeit/INR nach Beginn und Ende der Pantoprazol-Behandlung und während unregelmäßiger Anwendung von Pantoprazol empfohlen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die klinischen Erfahrungen bei schwangeren Frauen sind begrenzt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde eine leichte Fetotoxizität bei Dosen oberhalb von 5 mg/kg beobachtet. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen über den Übertritt von Pantoprazol in die Muttermilch vor.

Während der Schwangerschaft und in der Stillzeit sollte Pantoprazol nur angewendet werden, wenn der Vorteil für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus bzw. das Neugeborene übersteigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit, das Bedienen von Maschinen sowie das Arbeiten ohne sicheren Halt ist nicht bekannt. Gelegentlich treten jedoch Nebenwirkungen auf, die das ZNS oder die Sehfähigkeit betreffen, die ihrerseits die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, sowie das Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufigkeit	häufig	gelegentlich	selten	sehr selten			Nicht bekannt
Organ-System
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems				Leukopenie; Thrombozyto-penie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen						Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Oberbauch-beschwerden; Durchfall; Verstopfung; Blähungen	Übelkeit/Er-brechen	Mundtrockenheit
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				Periphere Ödeme
Leber- und Gallenerkrankungen				Schwerer Leberzellschaden mit der Folge von Gelbsucht mit oder ohne Leberversagen
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylak-tischer Schock
Untersuchungen				Erhöhte Leberwerte (Transaminasen, γ-GT); erhöhte Triglyceride; erhöhte Körpertemperatur
Skelettmusku-latur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)	Gelenk-schmerzen	Muskel-schmerzen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel; Sehstörungen (Verschwom-mensehen)
Psychiatrische Erkrankungen				Depression
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Allergische Reaktionen wie Juckreiz und Hautausschlag		Urtikaria; Angioödeme; schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Lyell-Syndrom; Photosensibilität

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Es wurden bis zu 240 mg i. v. über 2 Minuten gegeben und gut vertragen.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, gelten die üblichen Regeln einer Intoxikationstherapie.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei peptischem Ulkus und

gastroesophagealer Refluxkrankheit, Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02B C02

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch spezifische Reaktion mit den Protonenpumpen der Belegzellen die Magensäuresekretion hemmt.

Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Belegzelle in die aktive Form umgelagert und hemmt die H+/K+-ATPase, d. h. die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 2 Wochen Symptomfreiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H₂-Rezeptorenblockern wird durch die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg proportional zu der Säurereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) beeinflussen. Pantoprazol hat nach oraler und intravenöser Gabe den gleichen Effekt.

Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol an. Dieser Anstieg führt bei kurzfristiger Anwendung meist nicht zu einem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus. Eine Langzeittherapie führt in der Folge aber meist zu einer Verdoppelung der Gastrinwerte. Die Überschreitung der Normwerte geht jedoch nur in Einzelfällen mit einer exzessiven Erhöhung der Gastrinspiegel einher. In der Folge kommt es in seltenen Fällen in der Langzeitanwendung zu einer leichten bis mäßigen Vermehrung spezieller endokriner (ECL = enterochromaffin-like) Zellen des Magens (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (siehe Abschnitt 5.3), wurden beim Menschen jedoch nicht beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Pantoprazol wird rasch resorbiert. Bereits nach einmaliger oraler Gabe von 20 mg Pantoprazol wird der volle Wirkstoffspiegel erzielt. Die maximalen Serumkonzentrationen von etwa 1 – 1,5 µg/ml werden im Mittel ca. 2,0 – 2,5 h nach Gabe erreicht und bleiben auch nach Mehrfachgabe konstant. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg, die Clearance liegt bei ca. 0,1 l/h/kg.

Für die terminale Eliminationshalbwertszeit wurde ca. 1 h berechnet. In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Aktivierung in der Belegzelle korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säuresekretionshemmung).

Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Pantoprazol besitzt im Dosisbereich von 10 – 80 mg sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe eine nahezu lineare Kinetik.

Die Serumproteinbindung liegt bei etwa 98 %. Pantoprazol wird praktisch ausschließlich durch die Leber abgebaut. Der größte Teil der Metaboliten (ca. 80 %) wird renal ausgeschieden, der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol.

Bioverfügbarkeit

Pantoprazol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Für die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette wurden Werte um 77 % gefunden. Eine Beeinflussung der AUC und der maximalen Serumkonzentration und damit der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitig eingenommene Nahrung wurde nicht festgestellt. Lediglich die Variabilität der lag-Time wird durch gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erhöht.

Spezielle Patientengruppen

Bei Gabe an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (incl. Dialysepatienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Halbwertszeit ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pantoprazol wird nur in sehr geringem Ausmaß dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2 – 3 h) aufweist, tritt bei dieser dennoch raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.

Bei Patienten mit Leberzirrhose (Child A, Child B) verlängert sich die Halbwertszeit auf Werte zwischen 3 – 6 h, und die AUC-Werte sind um den Faktor 3 – 5 erhöht; die maximale Serumkonzentration nimmt jedoch gegenüber Gesunden nur geringfügig um den Faktor 1,3 zu. Eine geringfügige Erhöhung von AUC und von C_maxbei älteren gegenüber jüngeren Probanden hat auch keine klinische Relevanz.

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neuroendokrine Neubildungen gefunden. Weiterhin traten Papillome squamöser Zellen im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um einen indirekten Mechanismus infolge der stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der hochdosierten chronischen Gabe der Substanz handelt.

Bei Ratten (nur in einer Studie) und weiblichen Mäusen wurde in den 2-Jahres-Studien eine erhöhte Zahl von Lebertumoren beobachtet, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate in der Leber interpretiert werden. In einer 2-Jahres-Studie wurde bei Ratten ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) beobachtet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis im Menschen sind Nebenwirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

Untersuchungen ergaben weder Hinweise für eine Beeinträchtigung der Fertilität noch für eine teratogene Wirkung. Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der Ratte untersucht. Sie nimmt dabei mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist die Konzentration in Föten kurz vor dem Wurf erhöht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose (E 460i), Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid (E 551), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Chinolingelb (Aluminiumsalz) (E 104), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.) (MW: 250 000), Natriumdodecylsulfat, Polysorbat 80 [pflanzlich] (E 433), Triethylcitrat (E 1505), Talkum (E 553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Al/Al-Blisterpackungen

Packungen mit 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 oder 100 magensaftresistenten Tabletten

Klinikpackungen mit 112, 140 (10x14) (5x28), 280 (20x14) (10x28), 500, 700 magensaftresistenten Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95, 86156 Augsburg

Tel: 0821 / 74 88 10

Fax: 0821 / 74 88 14 20

Unsere Servicenummern für Sie

0800 / 74 88 100

0800 / 74 88 120

8. Zulassungsnummer

64341.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

26.09.2007

10. Stand der Information

März 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig