^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Pantoflux 40 mg magensaftresistente Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 magensaftresistente Tablette enthält 40 mg Pantoprazol (entsprechend 45,1 mg Pantoprazol-Natrium 1.5 H₂O)

Sonstige Bestandteile: 1 Tablette enthält 76,85 mg Maltitol (siehe Pkt. 4.4).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Pkt. 6.1.

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Tabletten

Gelbe, ovale Tablette.

4. Klinische Angaben

• Zwölffingerdarmgeschwür

• Magengeschwür

• Mittelschwere und schwere Formen der Refluxösophagitis

• Langzeitbehandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms und anderer Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Mittelschwere und schwere Formen der Refluxösophagitis

Die empfohlene Dosis beträgt bei der Refluxösophagitis täglich 1 magensaftresistente Tablette Pantoflux 40 mg.

In Einzelfällen, insbesondere bei Patienten, die bisher auf eine Therapie mit anderen Arzneimitteln nicht ansprachen, kann die Dosis verdoppelt werden (d.h. täglich 2 magensaftresistente Tabletten Pantoflux 40 mg).

Erwachsene

Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür

Für die Monotherapie mit Pantoflux 40 mg gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Bei Magen-/Zwölffingerdarmgeschwüren beträgt die Dosis täglich 1 magensaftresistente Tablette Pantoflux 40 mg.

In Einzelfällen, insbesondere bei Patienten, die bisher nicht auf andere Arzneimittel angesprochen haben, kann die doppelte Dosis gegeben werden (Steigerung auf täglich 2 magensaftresistente Tabletten Pantoflux 40 mg).

Zollinger-Ellison-Syndrom

Für die Langzeittherapie von Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis täglich 80 mg (2 Tabletten Pantoflux 40 mg). Im Anschluss kann die Dosierung entsprechend dem Ausmaß der Magensäuresekretion individuell eingestellt werden. Bei Dosierungen von mehr als 80 mg täglich ist die Tagesdosis auf eine 2-malige Gabe zu verteilen. Eine zeitweilige Erhöhung der Dosierung auf über 160 mg Pantoprazol täglich ist möglich; sie sollte jedoch nicht länger beibehalten werden, als für eine ausreichende Kontrolle der Säuresekretion erforderlich. Bei Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, ist die Dauer der Behandlung nicht begrenzt und sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte die Dosis auf 1 Tablette (40 mg Pantoprazol) jeden 2. Tag reduziert werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten soll die Tagesdosis von 40 mg Pantoprazol nicht überschritten werden..

Kinder unter 12 Jahren

Eine Anwendung von Pantoflux 40 mg bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten für diese Altersgruppe vorliegen.

Art und Dauer der Anwendung

Pantoflux 40 mg magensaftresistente Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerbrochen werden. Sie sollen als Ganzes mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Ein Ulcus duodeni heilt in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 2 Wochen ab. Reicht eine 2-wöchige Behandlung nicht aus, wird die Heilung in den allermeisten Fällen innerhalb einer weiteren 2-wöchigen Behandlung erreicht. Bei Ulcus ventriculi und Refluxösophagitis ist meist eine 4-wöchige Behandlung erforderlich. Reicht diese nicht aus, wird die Heilung meist innerhalb einer weiteren 4-wöchigen Therapie erreicht.

4.3 Gegenanzeigen

Bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom oder anderen Erkrankungen, die mit einer krankhaften Überproduktion von Magensäure einhergehen und einer Langzeitbehandlung bedürfen, kann es bei Pantoprazol, wie bei allen anderen säurehemmenden Arzneimitteln, durch eine Hypo- oder Achlorhydrie zur Malabsorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) kommen. Dies sollte beim Auftreten von entsprechenden klinischen Symptomen bedacht werden.

Bei Auftreten von Warnzeichen (z.B. signifikanter unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Schluckstörung, Hämatemesis, Anämie oder Meläna) und bei Verdacht auf oder Bestehen eines Ulcus ventriculi muss die Möglichkeit einer Malignität ausgeschlossen werden, da eine Therapie mit Pantoprazol Symptome verdecken und die Diagnose verzögern kann.

Falls die Symptome trotz angemessener Behandlung über einen Zeitraum von über 4 Wochen bestehen bleiben, sollten weitere Untersuchungen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen muss die Dosierung angepasst werden (siehe Pkt. 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollten die Leberenzyme während der Therapie, vor allem während einer Langzeittherapie, regelmäßig kontrolliert werden. Bei einem Anstieg der Leberenzyme sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Alle Maßnahmen zur Verminderung der Magensäure - einschließlich Protonenpumpenhemmer - erhöhen die Zahl der normalerweise im Gastrointestinaltrakt vorkommenden Bakterien. Die Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln führt zu einem geringfügig erhöhten Risiko gastrointestinaler Infektionen z.B. mit Salmonellen und Campylobacter.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern im Alter unter 12 Jahren vor.

Dieses Arzneimittel enthält Maltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollten Pantoflux 40 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es ist möglich, dass Pantoflux 40 mg die Resorption von Arzneimitteln, deren Bioverfügbarkeit pH-abhängig ist (z.B. Ketoconazol oder Itraconazol), herabsetzt.

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Atazanavir oder 100 mg Ritonavir mit Omeprazol (1-mal täglich 40 mg) oder 400 mg Atazanavir und Lansoprazol (Einzeldosis von 60 mg) bei gesunden Probanden zu einer erheblichen Einschränkung der Bioverfügbarkeit von Atazanavir geführt hat. Die Resorption von Atazanavir ist pH abhängig, deshalb dürfen Protonenpumpenhemmer einschließlich Pantoprazol nicht gleichzeitig mit Atazanavir verabreicht werden (siehe Pkt. 4.3).

Der Wirkstoff von Pantoflux 40 mg wird über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln bzw. Substanzen, die über dasselbe Enzymsystem verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. In gezielten Untersuchungen mit einer Reihe solcher Arzneimittel bzw. Substanzen ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen. Untersuchungen liegen für Carbamazepin, Coffein, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Ethanol, Glibenclamid, Metoprolol, Naproxen, Nifedipin, Phenytoin, Piroxicam, Theophyllin und ein orales Kontrazeptivum vor.

Obwohl in klinischen Pharmakokinetikstudien keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenprocoumon oder Warfarin beobachtet wurden, sind seit der Markteinführung in wenigen Einzelfällen bei gleichzeitiger Behandlung Veränderungen der Prothrombinzeit/INR berichtet worden. Daher wird bei Patienten, die mit Antikoagulantien vom Cumarin-Typ behandelt werden, die Überwachung der Prothrombinzeit/INR nach Beginn und Ende der Pantoprazol-Behandlung und während unregelmäßiger Anwendung von Pantoprazol empfohlen.

Auch mit gleichzeitig verabreichten Antazida besteht keine Wechselwirkung.

In pharmakokinetischen Interaktionsstudien am Menschen wurde Pantoprazol zusammen mit den entsprechenden Antibiotika (Clarithromycin, Metronidazol, Amoxicillin) verabreicht. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die klinischen Erfahrungen bei schwangeren Frauen sind begrenzt. In Reproduktionsstudien bei Tieren wurde eine leichte Fetotoxizität beobachtet (siehe Pkt. 5.3). Das Arzneimittel sollte schwangeren Patienten nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Stillzeit

Beim Menschen liegen keine Erfahrungen über den Übertritt von Pantoprazol in die Muttermilch vor. Pantoflux 40 mg Tabletten sollten während der Stillzeit nur angewendet werden, wenn der Vorteil für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus bzw. das Neugeborene übersteigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrssicherheit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pantoflux 40 mg hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Jedoch kann das Auftreten einiger Nebenwirkungen, wie z.B. Schwindel oder Verschwommensehen, das Reaktionsvermögen des Patienten so beeinflussen, dass die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Häufigkeit Organ- System	häufig (> 1/100 bis < 1/10)	gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Leukopenie, Thrombozyto-penie
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Schock
Psychiatrische Erkrankungen			Depression, Halluzination, Desorientierung und Verwirrung, insbesondere bei prädisponierten Patienten sowie eine Ver-schlechterung dieser Symptome bei vorbe-stehender Symptomatik
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel; Sehstörungen (Verschwommensehen)
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Oberbauchbeschwerden; Durchfall; Verstopfung; Blähungen	Übelkeit/ Erbrechen	Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrank-ungen				Schwerer Leberzell-schaden und als Folge Gelbsucht mit oder ohne Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Allergische Reaktionen wie Juckreiz und Hautausschlag		Urtikaria, Angioödem, schwere Hautreaktionen wie z.B. Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Lyell-Syndrom; Photosensibilität
Skelettmuskula-tur-, Binde-gewebs- und Knochenerkrank-ungen			Arthralgie	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse				Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				Periphere Ödeme
Untersuchungen				Erhöhte Leberwerte (Transaminasen, γ-GT), erhöhte Triglyceride, erhöhte Körpertemperatur, Hypernatriämie bei älteren Patienten

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen können sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Es wurden Dosen bis zu 240 mg i.v. über 2 Minuten gegeben und gut vertragen.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, gelten die üblichen Regeln einer Intoxikationstherapie.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02BC02

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch spezifische Reaktion mit den Protonenpumpen der Parietalzellen die Magensäuresekretion hemmt.

Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Parietalzelle in die aktive Form überführt und hemmt dort die H⁺/K⁺-ATPase, d.h. die Endstufe der Säureproduktion im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 2 Wochen eine Beschwerdefreiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H₂-Rezeptorenblockern wird durch die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg proportional zu der Säurereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) beeinflussen. Der Effekt ist der gleiche, egal ob das Arzneimittel oral und intravenös verabreicht wird.

Die Gastrin-Werte im nüchternen Zustand steigen unter Pantoprazol an. Bei einer kurzzeitigen Anwendung übersteigen sie normalerweise den oberen Grenzwert nicht. Bei einer Langzeitbehandlung verdoppeln sich die Gastrin-Werte zumeist. Ein übermäßiger Anstieg ereignet sich jedoch nur in Einzelfällen. Als Ergebnis wird bei einer geringen Anzahl von Langzeitbehandlungen ein leichter bis mittelgradiger Anstieg spezifischer endokriner Zellen (ECL-Zellen) im Magen beobachtet (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Jedoch kann basierend auf den bisher durchgeführten Untersuchungen (siehe Pkt. 5.3) die Entwicklung von karzinoiden Vorstufen (atypische Hyperplasie) oder Magenkarzinoiden beim Menschen ausgeschlossen werden.

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien können Einflüsse auf endokrine Parameter der Schilddrüsen- und Leberenzyme bei einer Langzeitbehandlung mit Pantoprazol, die 1 Jahr übersteigt, nicht ausgeschlossen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pantoprazol wird rasch resorbiert. Bereits nach 1-maliger oraler Gabe von 40 mg Pantoprazol wird der volle Wirkstoffspiegel erzielt. Die maximale Serumkonzentration von etwa 2-3 µg/ml wird im Mittel ca. 2,5 Stunden nach der Gabe erreicht und bleibt auch nach Mehrfachgabe konstant. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg, die Clearance liegt bei ca. 0,1 l/h/kg. Für die terminale Eliminationshalbwertszeit wurde ca. 1 Stunde berechnet. In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Aktivierung von Pantoprazol in der Belegzelle korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säuresekretionshemmung).

Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Pantoprazol besitzt im Dosisbereich von 10-80 mg sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe eine nahezu lineare Kinetik.

Die Serumproteinbindung von Pantoprazol beträgt etwa 98%. Pantoprazol wird praktisch ausschließlich in der Leber abgebaut. Der größte Teil der Metaboliten (ca. 80%) wird renal ausgeschieden, der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethyl-Pantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol.

Bioverfügbarkeit

Pantoprazol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Für die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette wurden Werte um 77% gefunden. Eine Beeinflussung der AUC und der maximalen Serumkonzentration und damit der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitig eingenommene Nahrung oder Antazida wurde nicht festgestellt. Die Einnahme mit Nahrung kann jedoch die Resorption um bis zu 2 Stunden oder länger verzögern.

Bei Gabe von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Dialysepatienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Halbwertszeit ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pantoprazol wird nur in sehr geringem Ausmaß dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2-3 h) aufweist, tritt bei dieser dennoch raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.

Bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh Stadium A oder B) verlängert sich die Halbwertszeit auf Werte zwischen 7-9 h und die AUC-Werte sind um den Faktor 5-7 erhöht; die maximale Serumkonzentration nimmt jedoch gegenüber Gesunden nur geringfügig um den Faktor 1,5 zu.

Eine geringfügige Erhöhung von AUC und von C_max bei älteren gegenüber jüngeren Probanden hat ebenfalls keine klinische Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

In einer 2-jährigen Studie zum karzinogen Potenzial an Ratten wurden neuroendokrine Neubildungen gefunden. Weiterhin traten in einer Studie Papillome squamöser Zellen im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um einen indirekten Mechanismus infolge der stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der Langzeitgabe handelt.

Bei Ratten und weiblichen Mäusen wurde in den 2-Jahres-Studien eine erhöhte Zahl von Lebertumoren beobachtet, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber interpretiert werden.

Ein geringer Anstieg von neoplastischen Veränderungen in der Schilddrüse wurde in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) bei Ratten beobachtet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis beim Menschen sind Nebenwirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

Untersuchungen ergaben weder Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität noch auf eine teratogene Wirkung. Nach Gabe von Tagesdosen über 5 mg/kg traten Verzögerungen in der Skelettbildung bei Ratten auf. Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der Ratte untersucht. Sie nimmt dabei mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist die Konzentration im Föten kurz vor dem Wurf erhöht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Maltitol (E 965)

Crospovidon Typ B

Carmellose Natrium

Natriumcarbonat (E 500)

Calciumstearat (Ph. Eur.)

Tablettenfilm

Poly(vinlylalkohol)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E 322)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Natriumcarbonat (E 500)

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)

Triethylcitrat (E1505)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem Öffnen des Behältnisses, innerhalb von 3 Monaten aufbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

[Alu/Alublister]

[HDPE Behältnis mit PP Verschluss und Trockenmittel]

Originalpackung mit 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 magensaftresistenten Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtshinweise für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

DENK PHARMA GmbH & Co. KG

Prinzregentenstraße 79

81675 München

8. Zulassungsnummer

78672.00.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

25.11.2009

10. Stand der Information

Oktober 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig