Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels Pantoprazol dura 40 mg magensaftresistente Tabletten

Wirkstoff: Pantoprazol-Natrium 1,5 H2O

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 magensaftresistente Tablette enthält: 45,1 mg Pantoprazol-Natrium 1,5 H2O (entsprechend 4O mg Pantoprazol)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Magensaftresistente Tablette Gelbe, ovale bikonvexe Filmtablette

4. Klinische Angaben 4.1. Anwendungsgebiete

•    Zwölffingerdarmgeschwür (Ulcus duodeni)

•    Magengeschwür (Ulcus ventriculi)

•    Mittelschwere und schwere Formen der Refluxösophagitis.

•    Zollinger-Ellison-Syndrom und andere Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen.

4.2 Dosierung,

Art und Dauer der Anwendung

Empfohlene Dosierung

Ulcus ventriculi et duodeni, Refluxösophagitis:

Bei Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi und Refluxösophagitis 1 magensaftresistente Tablette Pantoprazol dura 4O mg täglich.

In Einzelfällen kann, insbesondere wenn bisher nicht auf andere Arzneimittel angesprochen wurde, die doppelte Dosis gegeben werden (Steigerung auf 2 magensaftresistente Tabletten Pantoprazol dura 40 mg täglich).

Zollinger-Ellison-Syndrom und andere Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen:

Für die Langzeittherapie von Zollinger-Ellison-Syndrom und andere Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 80 mg (2 Tabletten Pantoprazol dura 40 mg) täglich. Im Anschluss kann die Dosierung entsprechend der Bestimmung der Magensäuresekretion individuell eingestellt werden. Bei Dosierungen von mehr als 80 mg täglich ist die Tagesdosis auf eine zweimalige Gabe zu verteilen. Eine zeitweilige

Erhöhung der Dosierung auf über 160 mg Pantoprazol täglich ist möglich; sie sollte jedoch nicht länger beibehalten werden, als für eine ausreichende Kontrolle der Säuresekretion erforderlich. Bei Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, ist die Dauer der Behandlung nicht begrenzt und sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Dosierung auf 1 Tablette (40 mg Pantoprazol) jeden 2. Tag zu reduzieren.

Ferner sollten bei diesen Patienten unter der Therapie mit Pantoprazol dura 40 mg die Leberenzymwerte bestimmt werden; bei Anstieg derselben soll Pantoprazol dura 40 mg abgesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion soll die Tagesdosis von 40 mg Pantoprazol nicht überschritten werden.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten sollte eine Tagesdosis von 40 mg nicht überschritten werden. Kinder:

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Pantoprazol bei Kindern vor. Pantoprazol sollte deshalb bei Kindern nicht angewendet werden.

Art der Anwendung:

Pantoprazol dura 40 mg magensaftresistente Tabletten sind unzerkaut und unzerbrochen mit Wasser 1 Stunde vor dem Frühstück einzunehmen.

Wenn bei der Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms eine hohe Dosis gegeben werden muss, ist die zweite Pantoprazol dura 40 mg Tablette bzw. die zweite Dosis vor dem Abendessen einzunehmen.

Dauer der Anwendung:

Ein Ulcus duodeni heilt in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von zwei Wochen ab. Reicht eine zweiwöchige Behandlung nicht aus, wird die Heilung in den allermeisten Fällen innerhalb einer weiteren zweiwöchigen Behandlung erreicht. Bei Ulcus ventriculi und Refluxösophagitis ist meist eine vierwöchige Behandlung erforderlich. Reicht diese nicht aus, wird die Heilung meist innerhalb einer weiteren vierwöchigen Therapie erreicht.

4.3 Gegenanzeigen

Pantoprazol dura 40 mg darf nicht eingenommen werden:

-    bei Überempfindlichkeit gegen Pantoprazol-Natrium 1,5 H20 oder einen der sonstigen Bestandteile

-    bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir (siehe Abschnitt 4.5. Interaktionen)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom oder anderen Erkrankungen, die mit einer krankhaften Überproduktion von    Magensäure    einhergehen    und einer

Langzeitbehandlung bedürfen, besteht auch bei Pantoprazol, wie bei allen säurehemmenden Medikamenten, die Möglichkeit, dass es durch eine Hypo- oder Achlorhydrie zur Malabsorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) kommen kann. Dies sollte bei Auftreten von entsprechenden klinischen Symptomen bedacht werden.

Bei Langzeitanwendung, insbesondere wenn die Behandlungsdauer 1 Jahr überschreitet, sollten die Patienten regelmäßig überwacht werden.

Beim Vorliegen von sogenannten „Alarmsymptomen“ (zum Beispiel bei signifikantem unbeabsichtigtem Gewichtsverlust,    rezidivierendem Erbrechen,    Dysphagie,

Hämatemesis, Anämie oder Blut im Stuhl und/oder Teerstuhl) oder wenn ein Magenulkus vermutet wird oder bereits festgestellt ist, sollte ein bösartiger Befund ausgeschlossen werden, da Pantoprazol die Symptome lindern und die Diagnose verzögern könnte.

Falls die Symptome trotz adäquater Behandlung weiter bestehen bleiben, sollten zusätzliche Untersuchungen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden sollten die Leberenzyme während der Behandlung mit Pantoprazol, vor allem während einer Langzeittherapie, regelmäßig überwacht werden. Bei einem Anstieg der Leberenzyme sollte Pantoprazol dura 40 mg abgesetzt werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Pantoprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirkelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Derzeit liegen keine Erfahrungen über die Behandlung von Kindern vor.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Pantoprazol dura 40 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien mit anderen Protonenpumpenhemmern haben eine erhebliche Herabsetzung der Bioverfügbarkeit von Atazanavir bei gleichzeitiger Anwendung mit Protonenpumpenhemmern gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Pantoprazol ist deshalb kontraindiziert.

Es ist möglich, dass Pantoprazol dura 40 mg die Resorption von Arzneimitteln reduziert, deren Bioverfügbarkeit pH-abhängig ist (z. B. Ketoconazol).

Pantoprazol wird über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber verstoffwechselt. Eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln bzw. Substanzen, die über dasselbe Enzymsystem verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. In gezielten Untersuchungen mit einer Reihe solcher Arzneimittel bzw. Substanzen ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen. Untersuchungen liegen für Carbamazepin, Coffein, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Ethanol, Glibenclamid, Metoprolol, Naproxen, Nifedipin, Phenytoin, Piroxicam, Theophyllin und ein orales Kontrazeptivum vor. Auch mit gleichzeitig verabreichten Antazida besteht keine Wechselwirkung.

Obwohl in klinischen Pharmakokinetikstudien keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenprocoumon oder Warfarin beobachtet wurden, sind seit der Markteinführung in wenigen Einzelfällen bei gleichzeitiger Behandlung Veränderungen der Prothrombinzeit / INR berichtet worden. Daher wird bei Patienten, die mit Cumarin-Antikoagulantien behandelt werden, die Überwachung der Prothrombinzeit / INR nach Beginn und Ende der Pantoprazol-Behandlung und während unregelmäßiger Anwendung von Pantoprazol empfohlen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die klinischen Erfahrungen bei schwangeren Frauen sind begrenzt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde eine leichte Fetotoxizität bei Dosen oberhalb von 5 mg/kg beobachtet. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen über den Übertritt von Pantoprazol in die Muttermilch vor.

Während der Schwangerschaft und in der Stillzeit sollte Pantoprazol nur angewendet werden, wenn der Vorteil für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus bzw. das Neugeborene übersteigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit, das Bedienen von Maschinen sowie das Arbeiten ohne sicheren Halt ist nicht bekannt. Gelegentlich treten jedoch Nebenwirkungen auf, die das ZNS oder die Sehfähigkeit betreffen, die ihrerseits die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, sowie das Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

mehr als 1 von 10 Behandelten	weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1.000 Behandelten	selten: weniger als 1 von 1.000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
sehr selten: weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle	nicht bekannt: Häufigkeiten auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Y -GT); erhöhte Triglyceride; erhöhte Körpertemperatur

Unterhautzell-    Hautausschlag    Hautreaktionen

gewebes    wie Stevens

JohnsonSyndrom, Erythema multiforme, Lyell-Syndrom; Photosensibilität

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Es wurden bis zu 240 mg i. v. über 2 Minuten gegeben und gut vertragen.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, gelten die üblichen Regeln einer Intoxikationstherapie.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpeninhibitoren ATC Code: A02B C02

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch spezifische Reaktion mit den Protonenpumpen der Belegzellen die Magensäuresekretion hemmt.

Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Belegzelle in die aktive Form umgelagert und hemmt die H+/K+-ATPase, d. h. die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 2 Wochen Symptomfreiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptorenblockern wird durch die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg proportional zu der Säurereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) beeinflussen. Pantoprazol hat nach oraler und intravenöser Gabe den gleichen Effekt.

Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol an. Dieser Anstieg führt bei kurzfristiger Anwendung von Pantoprazol meist nicht zu einem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus. Eine Langzeittherapie mit Pantoprazol führt in der Folge aber meist zu einer Verdoppelung der Gastrinwerte. Die Überschreitung der Normwerte geht jedoch nur in Einzelfällen mit einer exzessiven Erhöhung der Gastrinspiegel einher. In der Folge kommt es in seltenen Fällen in der Langzeitanwendung zu einer leichten bis mäßigen Vermehrung spezieller endokriner (ECL = enterochromaffin-like) Zellen des Magens (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (siehe Abschnitt 5.3), wurden beim Menschen jedoch nicht beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Pantoprazol wird rasch resorbiert. Bereits nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Pantoprazol wird der volle Wirkstoffspiegel erzielt. Die maximalen Serumkonzentrationen von etwa 2 - 3 pg/ml werden im Mittel ca. 2,5 h nach Gabe erreicht und bleiben auch nach Mehrfachgabe konstant. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg, die Clearance liegt bei ca. 0,1 l/h/kg.

Für die terminale Eliminationshalbwertszeit wurde ca. 1 h berechnet. In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Aktivierung von Pantoprazol in der Belegzelle korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säuresekretionshemmung).

Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Pantoprazol besitzt im Dosisbereich von 10 - 80 mg sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe eine nahezu lineare Kinetik.

Die Serumproteinbindung von Pantoprazol liegt bei etwa 98 %. Pantoprazol wird praktisch ausschließlich durch die Leber abgebaut. Der größte Teil der Metaboliten (ca. 80 %) wird renal ausgeschieden, der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol.

Bioverfügbarkeit

Pantoprazol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Für die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette wurden Werte um 77 % gefunden. Eine Beeinflussung der AUC und der maximalen Serumkonzentration und damit der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitig eingenommene Nahrung wurde nicht festgestellt. Lediglich die Variabilität der lag-Time wird durch gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erhöht.

Spezielle Patientengruppen

Bei Gabe von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (incl. Dialysepatienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Halbwertszeit von Pantoprazol ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pantoprazol wird nur in sehr geringem Ausmaß dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2 - 3 h) aufweist, tritt bei dieser dennoch raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.

Bei Patienten mit Leberzirrhose (Child A, Child B) verlängert sich die Halbwertszeit auf Werte zwischen 7 - 9 h und die AUC-Werte sind um den Faktor 5 - 7 erhöht; die maximale Serumkonzentration nimmt gegenüber Gesunden nur geringfügig um den Faktor 1,5 zu. Eine geringfügige Erhöhung von AUC und von Cmax bei älteren gegenüber jüngeren Probanden hat auch keine klinische Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neuroendokrine Neubildungen gefunden. Weiterhin traten Papillome squamöser Zellen im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um einen indirekten Mechanismus infolge der stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der hochdosierten chronischen Gabe der Substanz handelt.

Bei Ratten (nur in einer Studie) und weiblichen Mäusen wurde in den 2-Jahres-Studien eine erhöhte Zahl von Lebertumoren beobachtet, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber interpretiert werden. In einer 2-Jahres-Studie wurde bei Ratten ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) beobachtet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis im Menschen sind Nebenwirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

Untersuchungen ergaben weder Hinweise für eine Beeinträchtigung der Fertilität noch für eine teratogene Wirkung. Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der Ratte untersucht. Sie nimmt dabei mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist die Konzentration in Föten kurz vor dem Wurf erhöht.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.) (MW: 250 000), Natriumdodecylsulfat, Polysorbat 80 [pflanzlich], Triethylcitrat (E1505), Talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Entfällt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

HDPE Flaschen:    36 Monate

Alu/Alu Blister:    36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

HDPE Flaschen:

Das Arzneimittel ist nach Öffnen des Behältnisses 50 Tage lang haltbar. In der Originalverpackung aufbewahren.

Alu/Alu Blister:

Nicht über 30^oC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus HDPE mit Schraubverschluss aus HDPE/LDPE Aluminium/Aluminium Folien Blister

Originalverpackungen mit 14,    15,    28,    30,    50,    56,    60,    84,    98,    100

magensaftresistenten Tabletten

Klinikpackungen mit 100, 112,140, 140 (10x14) (15x28), 280 (20x14) (10x28), 500, 700 magensaftresistenten Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Vorschriften

7.    Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    Zulassungsnummer

64344.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung

26.09.2007

10.    Stand der Information

Juni 2013

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

11.