Document: 26.07.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 08.09.2016   Fachinformation (deutsch)
• 26.07.2016   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paracetamol HEXAL 10 mg/ml - Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 10 mg Paracetamol

Eine 100 ml-Durchstechflasche enthält 1.000 mg Paracetamol. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natrium 0,076 mg/ml Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Die Lösung ist klar farblos bis leicht gelblich. pH    5,5

Osmolarität    295 mOsm/l

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

•    Kurzzeit-Behandlung von mäßig starken Schmerzen, besonders nach Operationen

•    Kurzzeit-Behandlung von Fieber

wenn die intravenöse Anwendung aufgrund einer dringend erforderlichen Schmerz- oder Fieberbehandlung klinisch gerechtfertigt ist und/oder wenn andere Arten der Anwendung nicht möglich sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Die Durchstechflasche mit 100 ml Inhalt ist nur für Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 33 kg Körpergewicht vorgesehen.

Dosierung

Dosierung in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten (siehe Dosierungstabelle unten)

Körpergewicht	Dosis pro Anwendung	Volumen pro Anwendung	maximales Volumen von Paracetamol HEXAL (10 mg/ml) pro Anwendung basierend auf dem Höchstgewicht der jeweiligen Gewichtsklasse (ml)***	maximale Tagesdosis**
> 33 kg bis < 50 kg	15 mg/kg	1,5 ml/kg	75 ml	60 mg/kg (d. h. maximale Tagesdosis 3 g)
> 50 kg und zusätzliche Risikofaktoren für Lebertoxizität	1 g	100 ml	100 ml	3 g
> 50 kg und keine zusätzlichen Risikofaktoren für Lebertoxizität	1 g	100 ml	100 ml	4 g

**Maximale Tagesdosis: Die in der Tabelle oben angegebenen Werte für die maximale Tagesdosis gelten für Patienten, die keine anderen Paracetamol-haltigen Arzneimittel erhalten, und sollten entsprechend angepasst werden, um solche Produkte zu berücksichtigen.

***Bei Patienten mit geringerem Körpergewicht müssen entsprechend kleinere Volumina verabreicht werden.

Zwischen zwei Anwendungen muss ein Mindestabstand von 4 Stunden liegen. Es dürfen nicht mehr als 4 Einzeldosen innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz muss der Mindestabstand zwischen zwei Anwendungen 6 Stunden betragen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Schwere Niereninsuffizienz

Bei der Verabreichung von Paracetamol an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den Anwendungen auf 6 Stunden zu verlängern (siehe Abschnitt 5.2).

Erwachsene mit hepatozellulärer Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (geringe Reserven an hepatischem Glutathion), Dehydratation Die maximale Tagesdosis darf 3 g nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die Paracetamol-Lösung wird als 15-minütige intravenöse Infusion gegeben.

Um die Lösung zu entnehmen, ist eine 0,8 mm Nadel (21 Gauge Nadel) zu benutzen und der Stopfen sollte vertikal an der gekennzeichneten Stelle durchstochen werden.

Wie bei allen Infusionslösungen in Glas-Durchstechflaschen ist daran zu denken, dass die Infusion unabhängig vom Infusionsweg besonders gegen Ende der Infusion gründlich überwacht werden muss. Diese Überwachung zum Infusionsende gilt insbesondere für Infusionen, die zentralvenös verabreicht werden, um eine Luftembolie zu vermeiden.

Hinweise zu besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Propacetamolhydrochlorid (Prodrug von Paracetamol) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    bei schwerer hepatozellulärer Insuffizienz

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Sobald die Einnahme eines geeigneten oralen Schmerzmittels möglich ist, wird dieser Verabreichungsweg empfohlen.

Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass andere angewendete Arzneimittel weder Paracetamol noch Propacetamol enthalten.

Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Klinische Symptome und Anzeichen von Leberschäden (einschließlich fulminanter Hepatitis, Leberversagen, cholestatischer Hepatitis, zytolytischer Hepatitis) treten üblicherweise erstmalig nach 2 Tagen Anwendung des Arzneimittels auf und erreichen ihren Höhepunkt nach 4-6 Tagen. Die Behandlung mit einem Antidot sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Wie bei allen Infusionslösungen in Glas-Durchstechflaschen ist eine engmaschige Überwachung, besonders am Ende der Infusion, notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Paracetamol HEXAL enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 100 ml.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Paracetamol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei:

•    hepatozellulärer Insuffizienz

•    schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

•    chronischem Alkoholismus

•    chronischer Mangelernährung    (geringe    Reserven    an    hepatischem    Glutathion)

•    Dehydratation.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

•    Probenecid führt zu einer nahezu 2-fachen Reduzierung der Paracetamol-Clearance durch Hemmung seiner Konjugation mit Glucuronsäure. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Probenecid sollte eine Reduzierung der Paracetamol-Dosis in Betracht gezogen werden.

•    Salicylamid kann die Eliminations-Halbwertszeit von    Paracetamol    verlängern.

•    Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Gabe von enzyminduzierenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.9).

•    Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol (4 g pro Tag für mindestens 4 Tage) mit oralen Antikoagulanzien kann zu leichten Änderungen der INR-Werte führen. In diesem Fall sollten die INR-Werte während der gleichzeitigen Anwendung und noch mindestens 1 Woche nach Beendigung der Paracetamol-Behandlung häufiger bestimmt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Eine Vielzahl an Daten von schwangeren Frauen weist weder auf Fehlbildungen, noch auf Fetotoxizität oder Toxizität beim Neugeborenen hin. Paracetamol kann während der Schwangerschaft angewendet werden, falls es klinisch erforderlich ist. Dennoch sollte es in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum und in möglichst großen Zeitabständen angewendet werden.

Stillzeit

Nach oraler Gabe wird Paracetamol in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Nebenwirkungen auf gestillte Säuglinge sind bisher nicht berichtet worden. Daher kann Paracetamol HEXAL bei stillenden Frauen angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Paracetamol hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Wie bei allen Paracetamol-haltigen Arzneimitteln sind Nebenwirkungen selten oder sehr selten. Sie werden nachfolgend beschrieben:

Systemorganklasse	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeits reaktionen
Gefäßerkrankungen	Hypotonie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Unwohlsein
Untersuchungen	Anstieg der Lebertransaminasen

Während klinischer Studien wurden häufige Nebenwirkungen an der Infusionsstelle berichtet (Schmerzen und brennendes Gefühl).

In sehr seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die von einfachen Hautausschlägen oder Urtikaria bis hin zum anaphylaktischen Schock reichen, und die ein Absetzen der Behandlung erfordern.

Es wurden Fälle von Erythem, Flush (Hitzegefühl/Hautrötungen), Pruritus und Tachykardie berichtet.

Sehr selten wurden Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ein Risiko für eine Leberschädigung (einschließlich fulminanter Hepatitis, Leberversagen, cholestatischer Hepatitis, zytolytischer Hepatitis) besteht besonders bei älteren Menschen, bei kleinen Kindern, bei Patienten mit Lebererkrankung, bei chronischem Alkoholismus, bei chronisch mangelernährten Patienten sowie bei Patienten, die Enzyminduktoren erhalten. In diesen Fällen können Überdosierungen letal verlaufen.

•    Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 24 Stunden auf und umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe und Bauchschmerzen.

Eine Überdosierung (7,5 g Paracetamol oder mehr als Einzeldosis bei Erwachsenen oder 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern) löst eine hepatische Zytolyse aus, die zu einer vollständigen und irreversiblen Nekrose und in der Folge zu hepatozellulärer Insuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen kann. Dies wiederum kann zu Koma, auch mit tödlichem Ausgang führen. Gleichzeitig werden 12-48 Stunden nach der Gabe erhöhte Werte von Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktatdehydrogenase und Bilirubin zusammen mit einem erniedrigten Prothrombinspiegel beobachtet.

Klinische Symptome einer Leberschädigung werden in der Regel nach 2 Tagen zum ersten Mal sichtbar und erreichen nach 4-6 Tagen ein Maximum.

Notfallmaßnahmen

•    Sofortige Krankenhauseinweisung

•    Vor Behandlungsbeginn und so schnell wie    möglich    nach der Überdosierung ist eine

Blutprobe zur Bestimmung des Plasmaspiegels von Paracetamol zu nehmen.

•    Die Behandlung schließt die intravenöse oder orale Gabe des Antidots N-Acetylcystein (NAC) ein, möglichst innerhalb von 10 Stunden nach erfolgter Überdosierung. NAC kann auch nach 10 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten, in diesen Fällen ist jedoch eine längere Behandlung erforderlich.

•    Symptomatische Behandlung

•    Leberfunktionstests sind zu Beginn der Behandlung    durchzuführen und    alle

24 Stunden zu wiederholen. Üblicherweise normalisieren sich die Lebertransaminase-Werte innerhalb von 1-2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, andere Analgetika und Antipyretika ATC-Code: N02BE01

Der genaue Mechanismus der analgetischen und antipyretischen Wirkung von Paracetamol ist noch nicht geklärt; zentrale und periphere Wirkungsmechanismen dürften eine Rolle spielen.

Paracetamol führt innerhalb von 5-10 Minuten nach Behandlungsbeginn zur Schmerzlinderung. Der stärkste analgetische Effekt wird innerhalb 1 Stunde erreicht und hält normalerweise 4-6 Stunden an.

Paracetamol senkt das Fieber innerhalb von 30 Minuten nach Behandlungsbeginn. Der antipyretische Effekt hält mindestens 6 Stunden an.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsene

Resorption

Paracetamol weist nach Einzelgabe von bis zu 2 g und nach wiederholter Gabe innerhalb von 24 Stunden eine lineare Pharmakokinetik auf.

Die Bioverfügbarkeit von Paracetamol nach einer Infusion von 500 mg bzw. 1 g ist vergleichbar mit der Bioverfügbarkeit nach einer Infusion von 1 g bzw. 2 g Propacetamol (dies entspricht 500 mg bzw. 1 g Paracetamol). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Paracetamol am Ende einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 500 mg bzw. 1 g beträgt etwa 15 pg/ml bzw. 30 pg/ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Paracetamol beträgt etwa 1 l/kg.

Paracetamol ist nicht in starkem Maße an Plasmaproteine gebunden.

Ab der 20. Minute nach Beendigung der Infusion von 1 g Paracetamol wurden im Liquor cerebrospinalis signifikante Paracetamol-Konzentrationen (ca. 1,5 pg/ml) gemessen.

Biotransformation

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber, vorwiegend über zwei hepatische Abbauwege verstoffwechselt: durch Konjugation mit Glucuronsäure und mit Schwefelsäure. Der letztere Abbauweg ist bei Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereiches sehr schnell sättigbar. Ein kleiner Teil (weniger als 4 %) wird durch Cytochrom P450 zu einem reaktiven Zwischenprodukt (N-Acetylbenzochinonimin) abgebaut, das bei normaler Dosierung sehr schnell durch reduziertes Glutathion inaktiviert wird und nach Konjugation mit Cystein und Mercaptursäure im Harn ausgeschieden wird. Jedoch ist bei massiver Überdosierung die Menge dieses toxischen Metaboliten erhöht.

Elimination

Die Metaboliten von Paracetamol werden hauptsächlich mit dem Harn ausgeschieden. 90 % der angewendeten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, hauptsächlich als Glucuronid- (60-80 %) und Sulfat-Konjugate (20-30 %). Weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 2,7 Stunden, die Gesamtkörper-Clearance 18 l/Stunde.

Besondere Patientengruppen Niereninsuffizienz

In Fällen schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) ist die Elimination von Paracetamol leicht verzögert, wobei die Eliminations-Halbwertszeit zwischen 2 und 5,3 Stunden beträgt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Eliminationsrate der Glucuronid- und Sulfatkonjugate dreimal niedriger als bei gesunden Personen. Daher wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 6 Stunden zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind Pharmakokinetik und Metabolismus von Paracetamol unverändert. Bei diesen Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol bei Kleinkindern und Kindern sind mit denen von Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme der Plasma-Halbwertszeit, die etwas kürzer ist (1,5 - 2 Stunden) als bei Erwachsenen. Bei Neugeborenen beträgt die PlasmaHalbwertszeit etwa 3,5 Stunden und ist somit länger als bei Kleinkindern. Neugeborene, Kleinkinder und Kinder bis zu 10 Jahren scheiden signifikant weniger Glucuronid- und mehr Sulfatkonjugate aus als Erwachsene.

Tabelle: Altersabhängige pharmakokinetische Daten (standardisierte Clearance, *CLstd/Foral (l.h^-1 70 kg^-1)

Alter	Gewicht (kg)	CLstd/Foral (l.h-1 70 kg-1)
40 Wochen (Alter Post-Konzeption)	3,3	5,9
3 Monate (Alter nach Geburt)	6	8,8
6 Monate (Alter nach Geburt)	7,5	11,1
1 Jahr (Alter nach Geburt)	10	13,6
2 Jahre (Alter nach Geburt)	12	15,6
5 Jahre (Alter nach Geburt)	20	16,3
8 Jahre (Alter nach Geburt)	25	16,3

*CLstd ist der Populationsschätzwert für CL

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten ergeben keinen Hinweis auf spezielle Gefahren für den Menschen, die über die Informationen in anderen Abschnitten dieser Fachinformation hinausgehen.

Studien zur lokalen Verträglichkeit von Paracetamol an Ratten und Kaninchen zeigten eine gute Verträglichkeit. Beim Meerschweinchen wurde das Fehlen einer verzögerten Kontaktallergie untersucht.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Cysteinhydrochlorid-Monohydrat Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.) Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) Salzsäure 37 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch Sofort nach Anbruch verwenden

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

100 ml-Durchstechflaschen aus farblosem Glas Typ II mit Brombutyl-Gummistopfen und flip-off-Kappe aus Aluminium.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche, 10 (10x1) Durchstechflaschen Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Anwendung sollte das Arzneimittel visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendete Infusionslösung ist zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

84549.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. September 2012 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. April 2016

10.    STAND DER INFORMATION

Juni 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig