F achinform ation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paricalcitol-ratiopharm® 1 Mikrogramm Weichkapseln Paricalcitol-ratiopharm® 2 Mikrogramm Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Paricalcitol-ratiopharm® 1 Mikrogramm Weichkapseln Jede Weichkapsel enthält 1 Mikrogramm Paricalcitol.

Paricalcitol-ratiopharm® 2 Mikrogramm Weichkapseln Jede Weichkapsel enthält 2 Mikrogramm Paricalcitol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Weichkapsel enthält 1,42 mg Ethanol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel.

Paricalcitol-ratiopharm® 1 Mikrogramm Weichkapseln

Längliche, cremeweiße bis hellgraue opake Weichkapsel der Größe 3, gefüllt mit einer klaren Lösung.

Paricalcitol-ratiopharm^® 2 Mikrogramm Weichkapseln

Ovale, hellorangene opake Weichkapsel der Größe 3, gefüllt mit einer klaren Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Paricalcitol-ratiopharm^® wird zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus in Verbindung mit chronischer Niereninsuffizienz bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) Stadien 3 und 4 und bei Patienten mit chronischem Nierenversagen (CKD Stadium 5) unter Hämodialyse oder Peritonealdialyse angewendet.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadien 3 und 4

Paricalcitol-ratiopharm^® wird einmal pro Tag entweder täglich oder dreimal pro Woche an jedem zweiten Tag angewendet.

Initialdosis

Die Initialdosis richtet sich nach dem Ausgangswert des intakten Parathormons (iPTH).

iPTH-Ausgangswert	Dosis bei täglicher Einnahme	Dosis bei dreimal wöchentlicher Einnahme*
<500 pg/ml (56 pmol/l)	1 Mikrogramm	2 Mikrogramm
>500 pg/ml (56 pmol/l)	2 Mikrogramm	4 Mikrogramm
* Diese Dosis darf höchstens jeden zweiten Tag angewendet werden.

Dosistitration

Die Dosierung ist anhand der im Serum oder Plasma gemessenen iPTH-Spiegel unter Kontrolle der Calcium-und Phosphatspiegel im Serum individuell einzustellen. Ein mögliches Vorgehen bei der Dosistitration ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Dosistitration
iPTH-Spiegel im Vergleich zum	Dosisanpassung im Abstand von 2-4 Wochen
Ausgangswert	Dosis bei täglicher Einnahme	Dosis bei dreimal wöchentlicher Einnahme1
Gleichbleibend oder ansteigend	Erhöhen um	Erhöhen um
Abnahme um < 30 %	1 Mikrogramm	2 Mikrogramm
Abnahme um > 30 %, < 60 %	Beibehalten	Beibehalten
Abnahme um >60%	Reduzieren um	Reduzieren um
iPTH <60 pg/ml (7 pmol/l)	1 Mikrogramm	2 Mikrogramm
1 Diese Dosis darf höchstens jeden zweiten Tag angewendet werden.
2 Ist bei einem Patienten, der bereits mit der niedrigsten bei täglicher bzw. dreimal wöchentlicher Einnahme vorgesehenen Dosis behandelt wird, eine Dosisreduktion notwendig, kann das Dosierungsintervall verlängert werden.

Nach Beginn der Behandlung und während der Dosistitration ist der Serumcalciumspiegel engmaschig zu kontrollieren. Wenn Hypercalcämie oder ein dauerhaft erhöhtes Calcium-Phosphat-Produkt über 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²) beobachtet wird, ist die Dosis calciumhaltiger Phosphatbinder zu reduzieren bzw. die Behandlung auszusetzen. Alternativ kann auch die Dosis von Paricalcitol-ratiopharm® reduziert bzw. die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. In diesem Fall sollte die Behandlung in einer niedrigeren Dosierung wieder begonnen werden, wenn die Serumcalciumspiegel und das Calcium-Phosphat-Produkt wieder im Zielbereich liegen.

Chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadium 5

Paricalcitol-ratiopharm^® wird dreimal wöchentlich jeden zweiten Tag eingenommen.

Initialdosis

Die Initialdosis von Paricalcitol-ratiopharm^® in Mikrogramm wird anhand des iPTH-Spiegels vor Therapiebeginn (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] bis zu einer initialen Maximaldosis von 32 Mikrogramm ermittelt.

Dosistitration

Die nachfolgende Dosierung ist anhand der iPTH-, Serumcalcium- und Serumphosphatspiegel individuell einzustellen. Eine für Paricalcitol-Kapseln vorgeschlagene Dosistitration erfolgt nach folgender Formel:

Titrationsdosis (Mikrogramm) = zuletzt gemessener iPTH-Spiegel (pg/ml)

60

oder

Titrationsdosis (Mikrogramm) = zuletzt gemessener iPTH-Spiegel (pmol/l)

7

Nach Therapiebeginn, während der Dosistitration und bei gleichzeitiger Anwendung von starken P450-3A-Hemmem sind die Serumcalcium- und Serumphosphatspiegel engmaschig zu kontrollieren. Werden bei einem Patienten, der gleichzeitig mit einem calciumhaltigen Phosphatbinder behandelt wird, erhöhte Calciumspiegel im Serum oder ein erhöhtes Calcium-Phosphat-Produkt festgestellt, kann dieser Phosphatbinder entweder niedriger dosiert oder ausgesetzt werden oder eine Therapieumstellung auf einen calciumfreien Phosphatbinder erfolgen.

Bei einem Serumcalciumspiegel > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) oder einem Calcium-Phosphat-Produkt > 70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²) oder iPTH <150 pg/ml ist die Dosis so zu reduzieren, dass sie 2-4 Mikrogramm unter der zuletzt nach der Formel iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)] berechneten Dosis liegt. Ist eine weitere Dosisanpassung erforderlich, dann ist die Dosis der Paricalcitol-Kapseln zu reduzieren oder die Therapie so lange zu unterbrechen, bis sich diese Parameter wieder normalisiert haben.

Wenn sich der iPTH-Wert dem angestrebten Zielbereich (150-300 pg/ml) annähert, können zur Einstellung eines stabilen iPTH-Spiegels geringfügige individuelle Dosisanpassungen erforderlich sein. Werden die iPTH-, Calcium- bzw. Phosphatspiegel weniger häufig als einmal wöchentlich kontrolliert, kann ein zurückhaltenderer Quotient für die Ermittlung der Anfangsdosis und der Dosistitration angezeigt sein.

Spezielle Patientengruppen

Beeinträchtigte Leberfunktion:

Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol-Kapseln bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten:

Zwischen älteren (65-75 Jahre) und jüngeren Patienten wurden hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit keine generellen Unterschiede festgestellt, doch kann bei manchen älteren Patienten eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Paricalcitol-ratiopharm® kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Paricalcitol darf nicht bei Patienten mit Anzeichen einer Vitamin-D-Intoxikation, Hypercalcämie oder Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels angewendet werden.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Übersuppression des Parathormons kann zu einer Erhöhung des Serumcalciumspiegels und zu einer Low-Turnover-Knochenerkrankung führen. Eine Patientenüberwachung und individuelle Dosistitration sind notwendig, um entsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen.

Wenn eine klinisch signifikante Hypercalcämie auftritt und der Patient einen calciumhaltigen Phosphatbinder erhält, sollte die Dosierung dieses calciumhaltigen Phosphatbinders reduziert oder die Behandlung mit diesem unterbrochen werden.

Chronische Hypercalcämie kann mit allgemeiner vaskulärer Verkalkung und anderen WeichteilKalkeinlagerungen in Verbindung stehen.

Da die Toxizität von Digitalis durch eine Hypercalcämie jeglicher Ursache verstärkt wird, sollte bei der gleichzeitigen Anwendung von Digitalis und Paricalcitol besondere Vorsicht walten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Dialyse-Vorstufen könnte Paricalcitol, ähnlich wie andere Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, das Serumkreatinin erhöhen (und demzufolge die geschätzte GFR [eGFR] herabsetzen), ohne die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zu verändern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Paricalcitol und Ketoconazol ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Phosphat- oder Vitamin-D-haltige Arzneimittel sollten nicht gemeinsam mit Paricalcitol angewendet werden, da hierdurch das Risiko einer Hypercalcämie und Erhöhung des Calcium-Phosphat-Produkts zunimmt (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweis bezüglich sonstiger Bestandteile :

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen an Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg pro 1-Mikrogramm-und 2-Mikrogramm-Kapsel.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ketoconazol: Ketoconazol ist bekanntlich ein unspezifischer Hemmstoff mehrerer Cytochrom-P450-Enzyme.

Nach den vorliegenden in vivo und in vitro erhobenen Daten kann Ketoconazol mit Enzymen in Wechselwirkung treten, die für die Metabolisierung von Paricalcitol und andere Vitamin-D-Analoga verantwortlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paricalcitol mit Ketoconazol ist Vorsicht geboten. Die Wirkung einer Mehrfachgabe von Ketoconazol, verabreicht in Dosen von 200 mg zweimal täglich über 5 Tage, auf die Pharmakokinetik von Paricalcitol-Kapseln wurde bei gesunden Probanden untersucht. Die C_max von Paricalcitol zeigte nur minimale Veränderungen, allerdings erhöhte sich die AUC_0-* bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol um fast das Doppelte. Die mittlere Halbwertszeit von Paricalcitol lag bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol bei 17,0 Stunden. Im Vergleich dazu lag dieser Wert bei alleiniger Einnahme von Paricalcitol bei 9,8 Stunden (siehe Abschnitt 4.4). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung von Paricalcitol eine maximale Erhöhung der AUCINF für Paricalcitol, hervorgerufen durch eine Wechselwirkung mit Ketoconazol, um mehr als rund das Zweifache nicht wahrscheinlich ist.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da die Toxizität von Digitalis durch eine Hypercalcämie jeglicher Ursache potenziert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird.

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Hypercalcämie und einer Erhöhung des Calcium-Phosphat-Produkts sollten Phosphat- oder Vitamin-D-verwandte Arzneimittel nicht gleichzeitig mit Paricalcitol eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hohe Dosen von calciumhaltigen Arzneimitteln oder Thiaziddiuretika können das Risiko einer Hypercalcämie erhöhen.

Magnesiumhaltige Arzneimittel (z. B. Antazida) sollten nicht gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten eingenommen werden, da eine Hypermagnesiämie auftreten kann.

Aluminiumhaltige Präparate (z. B. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht über längere Zeit gleichzeitig mit Vitamin-D-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden, da dies zu einer Erhöhung des Aluminiumspiegels im Blut und aluminiumbedingten Knochenschädigung führen kann.

Arzneimittel, die die intestinale Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen vermindern, wie Cholestyramin, können die Resorption von Paricalcitol-Kapseln beeinflussen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Paricalcitol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, daher sollte Paricalcitol nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paricalcitol in die Muttermilch übergeht. Es hat sich gezeigt, dass Paricalcitol oder seine Metaboliten beim Tier in geringen Mengen in die Milch übergehen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen fortzuführen/zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Paricalcitol-ratiopharm® fortzuführen/zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, jedoch wird angenommen, dass Paricalcitol einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8    Nebenwirkungen

Chronische Nierenerkrankung Stadien 3 und 4

Die Sicherheit der Paricalcitol-Kapseln wurde in drei 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen klinischen Studien mit insgesamt 220 Patienten mit CKD der Stadien 3 und 4 untersucht. Zwischen den mit Paricalcitol therapierten und den mit Placebo behandelten Patienten bestanden hinsichtlich der Häufigkeit von Hypercalcämie (Paricalcitol 2/106, 2 % gegenüber Placebo 0/111, 0 %) oder der Inzidenz eines erhöhten Calcium-Phosphat-Produkts (Paricalcitol 13/106, 12 % gegenüber Placebo 7/111, 6 %) keine statistisch signifikanten Unterschiede.

Bei den mit Paricalcitol behandelten Patienten war Hautausschlag mit einer Inzidenz von 2 % die häufigste unerwünschte Wirkung.

Chronische Nierenerkrankung Stadium 5

Die Sicherheit der Paricalcitol-Kapseln wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen klinischen Studie bei insgesamt 88 Patienten mit CKD des Stadiums 5 untersucht.

Zwischen den mit Paricalcitol therapierten und den mit Placebo behandelten Patienten bestanden hinsichtlich der Häufigkeit von Hypercalcämie (Paricalcitol 1/61, 2 % gegenüber Placebo 0/26, 0,0 %) oder der Inzidenz eines erhöhten Calcium-Phosphat-Produkts (Paricalcitol 6/61, 10 % gegenüber Placebo 1/26, 4 %) keine statistisch signifikanten Unterschiede.

Alle zumindest möglicherweise mit Paricalcitol in Zusammenhang stehenden unerwünschten Ereignisse, und zwar sowohl unerwünschte klinische Ereignisse als auch pathologische Laborwerte, sind in Tabelle 3 nach Systemorganklassen gemäß MedDRA, bevorzugter Bezeichnung und Häufigkeit zusammengestellt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. Im Rahmen klinischer Studien bei Patienten mit CKD Stadien 3 und 4 sowie im Rahmen einer Pivotal-Studie der Phase III bei Patienten mit CKD Stadium 5 berichtete unerwünschte Wirkungen

Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeit*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig Häufig Häufig	Hypercalcämie** Hypocalcämie** Verringerter Appetit**
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel**
	Gelegentlich Gelegentlich	Schwindel* Dysgeusie*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig Häufig	Diarrhoe** Gastroösophageale Refluxkrankheit**
	Häufig Gelegentlich Gelegentlich	Magenbeschwerden* Obstipation* Mundtrockenheit*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Akne**
	Häufig Gelegentlich Gelegentlich	Hautausschlag* Pruritus* Urtikaria*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Muskelspasmen*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Häufig	Spannungsgefühl in der Brust**
Untersuchungen	Gelegentlich	Abnorme Leberenzymwerte*

* Unerwünschte Wirkungen im Rahmen klinischer Studien bei Patienten mit CKD Stadien 3 und 4 ** Unerwünschte Wirkungen im Rahmen einer Pivotal-Studie der Phase III bei Patienten mit CKD Stadium 5

Tabelle 4. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Paricalcitol-Injektionslösung und nach der Markteinführung, einschließlich in klinischen Studien mit Paricalcitol-Kapseln nach Zulassungserhalt, beobachtet.

Systemorganklasse	Bevorzugte Bezeichnung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre	Sepsis	Gelegentlich
Erkrankungen	Pneumonie	Gelegentlich
	Influenza	Gelegentlich
	Pharyngitis	Gelegentlich
	Vaginale Infektion	Gelegentlich
	Infektion	Gelegentlich
Gutartige, bösartige und	Brustkrebs	Gelegentlich
unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Erkrankungen des Blutes und des	Leukopenie	Gelegentlich
Lymphsystems	Anämie	Gelegentlich
	Lymphadenopathie	Gelegentlich
Erkrankungen des	Überempfindlichkeit	Gelegentlich
Immunsystems	Laryngeales Ödem	Nicht bekannt
	Angioödem	Nicht bekannt
	Urtikaria	Nicht bekannt
Endokrine Erkrankungen	Hypoparathyreoidismus	Häufig
	Hyperparathyreoidismus	Gelegentlich
Stoffwechsel- und	Hyperphosphatämie	Häufig
Ernährungsstörungen	Hypercalcämie	Häufig

	Hypocalcämie Anorexie Hyperkaliämie	Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen	Delir	Gelegentlich
	Verwirrtheitszustand	Gelegentlich
	Agitiertheit	Gelegentlich
	Insomnie	Gelegentlich
	Nervosität	Gelegentlich
	Depersonalisation	Gelegentlich
Erkrankungen des	Kopfschmerzen	Häufig
Nervensystems	Dysgeusie	Häufig
	Zerebrovaskulärer Insult	Gelegentlich
	Transitorische ischämische Attacke	Gelegentlich
	Koma	Gelegentlich
	Synkope	Gelegentlich
	Schwindel	Gelegentlich
	Myoklonie	Gelegentlich
	Parästhesie	Gelegentlich
	Hypästhesie	Gelegentlich
Augenerkrankungen	Glaukom	Gelegentlich
	Konjunktivitis	Gelegentlich
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Ohrenbeschwerden	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Herzstillstand	Gelegentlich
	Vorhofflimmern	Gelegentlich
	Arrhythmie	Gelegentlich
Gefäßerkrankungen	Hypotonie	Gelegentlich
	Hypertonie	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege,	Pulmonales Ödem	Gelegentlich
des Brustraums und	Epistaxis	Gelegentlich
Mediastinums	Dyspnoe	Gelegentlich
	Husten	Gelegentlich
	Asthma	Gelegentlich
Erkrankungen des	Rektale Blutung	Gelegentlich
Gastrointestinaltrakts	Gastritis	Gelegentlich
	Dysphagie	Gelegentlich
	Diarrhoe	Gelegentlich
	Obstipation	Gelegentlich
	Dyspepsie	Gelegentlich
	Erbrechen	Gelegentlich
	Übelkeit	Gelegentlich
	Mundtrockenheit	Gelegentlich
	Kolitis	Gelegentlich
	Bauchschmerzen	Gelegentlich
	Gastrointestinale Beschwerden	Gelegentlich
	Gastrointestinale Blutung	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des	Pruritus	Häufig
Unterhautzellgewebes	Bullöse Dermatitis	Gelegentlich
	Hautausschlag	Gelegentlich
	Alopezie	Gelegentlich
	Hirsutismus	Gelegentlich
	Hyperhidrose	Gelegentlich
Skelettmuskulatur-,	Arthralgie	Gelegentlich
Bindegewebs- und	Myalgie	Gelegentlich

Knochenerkrankungen	Rückenschmerzen Gelenksteifigkeit Muskelzuckungen	Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
Erkrankungen der	Brustschmerzen	Gelegentlich
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Erektile Dysfunktion	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und	Schmerzen im Brustraum	Gelegentlich
Beschwerden am	Gangstörung	Gelegentlich
Verabreichungsort	Ödem	Gelegentlich
	Peripheres Ödem	Gelegentlich
	Pyrexie	Gelegentlich
	Asthenie	Gelegentlich
	Schmerzen	Gelegentlich
	Unwohlsein	Gelegentlich
	Durst	Gelegentlich
	Schmerzen an der Injektionsstelle	Gelegentlich
	Verschlimmerung von Beschwerden	Gelegentlich
Untersuchungen	Verlängerte Blutungszeit	Gelegentlich
	Aspartataminotransferase erhöht	Gelegentlich
	Gewichtsabnahme	Gelegentlich
	Abnorme Laborwerte	Gelegentlich
	Kreatinin im Blut erhöht*	Gelegentlich

* Diese unerwünschte Wirkung wurde in Studien mit Dialyse-Vorstufen beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei einer übermäßigen Einnahme von Paricalcitol-ratiopharm®-Kapseln kann es zu Hypercalcämie, Hypercalciurie, Hyperphosphatämie und Übersuppression des Parathormons kommen. Ähnliche Störungen können auch bei hoher Calcium- und Phosphatzufuhr unter einer Behandlung mit Paricalcitol-ratiopharm^®-Kapseln auftreten.

Die Behandlung von Patienten mit einer klinisch signifikanten Hypercalcämie umfasst: Sofortige Dosisreduktion oder Unterbrechung der Paricalcitol-Therapie, calciumarme Diät, Absetzen von Calciumpräparaten, Mobilisierung des Patienten, Überwachung auf Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, Überprüfung des EKG auf Veränderungen (wichtig bei mit Digitalis behandelten Patienten) und Hämodialyse oder Peritonealdialyse mit einem calciumfreien Dialysat, sofern erforderlich.

Zeichen und Symptome einer Vitamin-D-Intoxikation in Verbindung mit einer Hypercalcämie sind:

Im Frühstadium: Schwäche, Kopfschmerzen, Somnolenz, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Obstipation, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen und metallischer Geschmack.

Im Spätstadium: Anorexie, Gewichtsverlust, Bindehautentzündung (calcifizierend), Pankreatitis, Lichtempfindlichkeit, Rhinorrhoe, Pruritus, Hyperthermie, Libidoverlust, erhöhte BUN-Werte,

Hypercholesterinämie, erhöhte AST- und ALT-Werte, ektopische Calcifikation, Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Somnolenz, Tod und in seltenen Fällen eine manifeste Psychose.

Der Calciumspiegel im Serum sollte regelmäßig überwacht werden, bis eine Normocalcämie erreicht wird.

Es kommt durch die Dialyse zu keiner signifikanten Entfernung von Paricalcitol.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Nebenschilddrüsen-Antagonisten ATC-Code: H05BX02.

Wirkmechanismus

Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin-D-Analogon von Calcitriol mit Modifikationen der Seitenkette (D₂) und des A-(19-nor-)Rings. Im Gegensatz zu Calcitriol ist Paricalcitol ein selektiver Vitamin-D-Rezeptor-(VDR-)Aktivator. Paricalcitol kann selektiv die VDR in der Nebenschilddrüse hochregulieren, ohne die VDR im Darm zu erhöhen, und ist weniger aktiv bezüglich der Knochenresorption. Paricalcitol bewirkt außerdem eine Hochregulation des calciumempfindlichen Rezeptors (CaSR) in der Nebenschilddrüse. Im Ergebnis reduziert Paricalcitol den Parathormon-(PTH-)Spiegel durch Hemmung der Nebenschilddrüsenproliferation und Erniedrigung der PTH-Synthese und -Sekretion bei gleichzeitig minimaler Beeinflussung der Calcium- und Phosphatspiegel und kann unmittelbar auf die Knochenzellen einwirken, um die Knochendichte aufrechtzuerhalten und die Mineralisierung der Oberfläche zu verbessern. Die Korrektur von abnormen PTH-Spiegeln, mit einer Normalisierung der Calcium- und PhosphatHomöostase, kann die mit chronischer Nierenerkrankung assoziierte metabolische Knochenerkrankung verhindern oder behandeln.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronische Nierenerkrankung Stadien 3-4

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von mindestens zwei konsekutiv gemessenen Reduktionen des iPTH-Spiegels um > 30 % gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 91 % der mit Paricalcitol-Kapseln behandelten Patienten und bei 13 % der Patienten unter Placebo erreicht (p < 0,001). Die Serumkonzentrationen der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase und des Osteocalcins waren bei den mit den Paricalcitol-Kapseln behandelten Patienten gegenüber der Placebogruppe signifikant vermindert (p < 0,001); diese Abnahmen gehen mit der Korrektur des auf den sekundären Hyperparathyreoidismus zurückzuführenden hohen Knochenumsatzes einher. Bei den mit Paricalcitol-Kapseln behandelten Patienten fand sich gegenüber den Patienten unter Placebo keine Verschlechterung der Nierenfunktionsparameter geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (nach MDRD-Formel) und Serumkreatinin. Im Vergleich zu den Patienten unter Placebo wurde bei signifikant mehr Patienten unter Paricalcitol-Kapseln eine reduzierte Eiweißausscheidung im Urin festgestellt (bestimmt mit semiquantitativen Teststreifen).

Chronische Nierenerkrankung Stadium 5

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von mindestens zwei konsekutiv gemessenen Reduktionen des iPTH-Spiegels um > 30 % gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 88 % der mit Paricalcitol-Kapseln behandelten Patienten und bei 13 % der Patienten unter Placebo erreicht (p < 0,001).

Bei Kindern und Jugendlichen erhobene klinische Daten zu Paricalcitol-Injektionslösung (i.v.)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol i.v. wurden in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 29 Kindern und Jugendlichen im Alter von 5-19 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse beurteilt. Die sechs jüngsten Patienten, die in der Studie mit Paricalcitol i.v. behandelt wurden, waren zwischen 5 und 12 Jahre alt. Die Initialdosis von Paricalcitol i.v. betrug 0,04 Mikrogramm/kg dreimal wöchentlich bei einem iPTH-Spiegel vor Therapiebeginn von < 500 pg/ml bzw. 0,08 Mikrogramm/kg dreimal wöchentlich bei einem iPTH-Spiegel vor Therapiebeginn von > 500 pg/ml. Die Dosis von Paricalcitol i.v. wurde auf Grundlage des iPTH-Spiegels im Serum, des Calciums und des Calcium-Phosphat-Produkts in Schritten von 0,04 Mikrogramm/kg angepasst. 67 % der mit Paricalcitol i.v. behandelten Patienten und 14 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. 60 % der Patienten in der Paricalcitol-i.v.-Gruppe zeigten zweimal in Folge eine Minderung des vor Therapiebeginn gemessenen iPTH-Spiegels um 30 %. In der Placebogruppe waren es 21 % der Patienten. 71 % der Patienten in der Placebogruppe mussten die Behandlung aufgrund eines starken Anstiegs des iPTH-Spiegels abbrechen. Weder bei den mit Paricalcitol i.v. noch bei den mit Placebo behandelten Patienten kam es zu Hypercalcämie. Für Patienten unter 5 Jahren liegen keine Daten vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Paricalcitol wird gut resorbiert. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Paricalcitol in einer Dosierung von 0,24 Mikrogramm/kg im Mittel bei ca. 72 %; die maximale Plasmakonzentration (C_max) von 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) wurde nach 3 h erreicht und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC₀.^) betrug 5,25 ng • h/ml (12,60 pmobh/ml). Bei hämodialyse- bzw. peritonealdialysepflichtigen Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit im Mittel 79 % bzw. 86 %, mit einer Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls von 93 % bzw. 112 %. In einer bei gesunden Probanden durchgeführten Untersuchung zum Einfluss der Nahrungsaufnahme waren die C_max- und AUC₀.^-Werte bei Einnahme von Paricalcitol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit gegenüber der Verabreichung unter Nüchternbedingungen unverändert. Demnach können Paricalcitol-Kapseln unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC₀.^ im Dosisbereich zwischen 0,06 und 0,48 Mikrogramm/kg dosisproportional an. Bei wiederholter täglicher oder dreimal wöchentlicher Verabreichung wurde bei gesunden Probanden innerhalb von sieben Tagen der Steady-State erreicht.

Verteilung

Paricalcitol wird weitgehend (> 99 %) an Plasmaproteine gebunden. Der Quotient aus der Paricalcitolkonzentration im Blut und der Paricalcitolkonzentration im Plasma lag im Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 10 ng/ml (0,024 bis 24 pmol/ml) im Mittel bei 0,54. Daraus kann abgeleitet werden, dass die Anlagerung des Wirkstoffs an Blutzellen sehr gering ist. Nach Verabreichung einer Dosis von 0,24 Mikrogramm/kg Paricalcitol wurde bei gesunden Probanden ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen von 34 Litern gemessen.

Biotransformation

Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 0,48 Mikrogramm/kg ³H-Paricalcitol wurde die Ausgangssubstanz weitgehend verstoffwechselt, wobei lediglich ca. 2 % der Dosis unverändert mit den Fäzes ausgeschieden wurden und im Urin überhaupt keine Ausgangssubstanz wiedergefunden wurde. Ungefähr 70 % der Radioaktivität wurden mit den Fäzes ausgeschieden, während 18 % im Urin wiedergefunden wurden. Der überwiegende Teil der systemischen Exposition war auf die Ausgangssubstanz zurückzuführen. Zwei Metaboliten von im Vergleich zu Paricalcitol untergeordneter Bedeutung wurden im menschlichen Plasma nachgewiesen. Einer dieser beiden Metaboliten wurde als 24(R)-Hydroxyparicalcitol

identifiziert, während der andere nicht identifiziert wurde. 24(R)-Hydroxyparicalcitol erwies sich in einem /n-v/vo-Rattenmodell der PTH-Suppression als weniger wirksam als Paricalcitol.

Aus /n v/tro erhobenen Befunden kann geschlossen werden, dass Paricalcitol durch verschiedene Leberenzyme und extrahepatische Enzyme metabolisiert wird, darunter das mitochondriale Enzym CYP24 sowie CYP3A4 und UGT1A4. Zu den identifizierten Metaboliten gehören die Stoffwechselprodukte der 24(R)-Hydroxylierung, der 24,26- und 24,28-Dihydroxylierung sowie der direkten Glucuronidierung.

Elimination

Bei gesunden Probanden lag die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Paricalcitol im untersuchten Dosisbereich zwischen 0,06 und 0,48 Mikrogramm/kg bei 5-7 h. Das Ausmaß der Kumulation entsprach der Halbwertszeit und Dosierungshäufigkeit. Die Durchführung einer Hämodialyse hat keine nennenswerte Auswirkung auf die Elimination von Paricalcitol.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Pat/enten

Die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.

K/nder und Jugendl/che

Die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Geschlecht

Nach Einmalgabe von Dosen im Dosisbereich von 0,06 bis 0,48 Mikrogramm/kg erwies sich die Pharmakokinetik von Paricalcitol als geschlechtsunabhängig.

Bee/nträcht/gte Leberfunkt/on

In einer mit Paricalcitol i.v. durchgeführten Studie wurde die Disposition von Paricalcitol (0,24 Mikrogramm/kg) bei Patienten mit gering- (n = 5) und mittelgradiger (n = 5) Leberinsuffizienz (nach Child-Pugh) mit derjenigen bei Lebergesunden verglichen (n = 10). Die Pharmakokinetik von ungebundenem Paricalcitol erwies sich über das gesamte in dieser Studie untersuchte Leberfunktionsspektrum hinweg als vergleichbar. Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde nicht untersucht.

Bee/nträcht/gte N/erenfunkt/on

Die Pharmakokinetik von Paricalcitol nach Einmalgabe wurde bei Patienten mit CKD Stadium 3 bzw. mittelgradiger Niereninsuffizienz (n = 15, GFR = 36,9 59,1 ml/min/1,73 m²), CKD Stadium 4 bzw. hochgradiger Niereninsuffizienz (n = 14, GFR = 13,1 29,4 ml/min/1,73 m²) und CKD Stadium 5 oder terminaler Niereninsuffizienz [n = 14 unter Hämodialyse (HD) und n = 8 unter Peritonealdialyse (PD)] untersucht. Ähnlich wie bei endogenem 1,25(OH)₂ D₃ war die Pharmakokinetik von Paricalcitol nach oraler Gabe durch die Niereninsuffizienz signifikant verändert (siehe Tabelle 5). Gegenüber gesunden Probanden wiesen Patienten mit CKD der Stadien 3, 4 und 5 eine verminderte scheinbare Clearance (CL/F) sowie eine längere Halbwertszeit auf.

Tabelle 5. Vergleich pharmakokinetischer Parameter (MW ± SD) bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedener Stadien gegenüber gesunden Probanden

Pharmakokinetischer	Gesunde	CKD	CKD	CKD Stadium 5
Parameter	Probanden	Stadium 3	Stadium 4	HD	PD
n	25	15	14	14	8
Dosis (Mikrogramm/kg)	0,240	0,047	0,036	0,240	0,240

CL/F (l/h)	3,6 ± 1,0	1,8 ± 0,5	1,5 ± 0,4	1,8 ± 0,8	1,8 ± 0,8
t/(h)	5,9 ± 2,8	16,8 ± 2,6	19,7 ± 7,2	13,9 ± 5,1	17,7 ± 9,6
fu* (%)	0,06 ± 0,01	0,06 ± 0,01	0,07 ± 0,02	0,09 ± 0,04	0,13 ± 0,08
* bei einer Paricalcitolkonzentration von 15 nM gemessen

Nach oraler Gabe von Paricalcitol-Kapseln war das pharmakokinetische Profil von Paricalcitol bei chronischer Nierenerkrankung der Stadien 3 bis 5 vergleichbar. Daher sind mit Ausnahme der empfohlenen keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in den bei Nagetieren und Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Befunde lassen sich im Allgemeinen auf die calcämische Aktivität von Paricalcitol zurückführen. Effekte, die nicht sicher auf eine Hypercalcämie zurückzuführen sind, waren Leukopenie und Thymusatrophie bei Hunden und veränderte aktivierte partielle Prothrombinzeit (APTT) (erhöht bei Hunden, erniedrigt bei Ratten). Änderungen der Leukozytenzahlen wurden in klinischen Studien mit Paricalcitol nicht festgestellt.

Paricalcitol beeinflusste die Fruchtbarkeit von Ratten nicht. Auch konnte bei Ratten und Kaninchen kein Hinweis auf teratogene Aktivität festgestellt werden. Die Anwendung von hohen Dosierungen anderer Vitamin-D-Präparate bei Tieren während der Trächtigkeit führte zu Teratogenese. Paricalcitol beeinflusste die fetale Lebensfähigkeit und erhöhte signifikant die peri- und postnatale Mortalität von neugeborenen Ratten, wenn es in maternaltoxischen Dosen verabreicht wurde.

Eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Testverfahren zur Bestimmung der Genotoxizität zeigte kein genotoxisches Potential von Paricalcitol.

Studien zum kanzerogenen Potential bei Nagetieren ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die verabreichten Dosen und/oder systemischen Expositionen von Paricalcitol waren etwas höher als therapeutische Dosen/systemische Expositionen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselfüllung:

Mittelkettige Triglyceride Ethanol

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Paricalcitol-ratiopharm® 1 Mikrogramm Weichkapseln

Gelatine

Glycerol

Gereinigtes Wasser Titandioxid (E171)

Eisen(II,m)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Paricalcitol-ratiopharm® 2Mikrogramm Weichkapseln

Gelatine

Glycerol

Gereinigtes Wasser Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche innerhalb von 10 Wochen verwenden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Kapselbehältnisse mit Polypropylen-Schraubdeckel, der ein Trocknungsmittel enthält, mit jeweils 28 oder 30 Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Paricalcitol-ratiopharm® 1 Mikrogramm Weichkapseln

90440.00. 00

Paricalcitol-ratiopharm® 2 Mikrogramm Weichkapseln

90441.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Juni 2014

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig