Parkotil 0.05
alt informationen1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Parkotil®0,05
Wirkstoff: Pergolidmesilat, entsprechend 0,05 mg Pergolid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette enthält 0,0653 mg Pergolidmesilat, entsprechend 0,05 mg Pergolid.
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Parkotil 0,05 ist angezeigt zur Behandlung des Morbus Parkinson
-
als Monotherapie (ohne Levodopa / Decarboxylasehemmer) in der Initialbehandlung
-
als Zusatztherapie zusammen mit Levodopa / Decarboxylasehemmern
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Behandlung muss mit niedrigen Dosen vorsichtig in Form einer Dosistitration über einen längeren Zeitraum von mehreren Wochen zur Vermeidung von Nebenwirkungen (z.B. Hypotension) vorgenommen werden.
Die erforderliche Dosis muss individuell ermittelt werden.
Die Anwendung von Dosen über 5 mg/Tag wird nicht empfohlen (s. Abschnitt 4.4 Warnhinweise).
Wie andere Dopamin-Agonisten sollte Pergolid schrittweise abgesetzt werden.
a) Dosierung bei Kombinationstherapie:
Erwachsene:
-
Erhalten zu Beginn der Kombinationsbehandlung jeweils eine Tablette zu 0,05 mg Pergolid täglich (1 Tablette Parkotil 0,05) während der ersten beiden Tage.
-
Während der folgenden 12 Tage wird die Tagesdosis schrittweise alle drei Tage um 0,1 mg oder 0,15 mg (2 bis 3 Tabletten Parkotil 0,05) Pergolid erhöht. Hierfür steht insbesondere Parkotil 0,05 zur Verfügung.
-
Anschließend kann die Tagesdosis jeden dritten Tag um 0,25 mg Pergolid (1 Tablette Parkotil 0,25) erhöht werden, bis die optimale therapeutische Dosis erreicht wurde. Hierfür steht insbesondere Parkotil 0,25 zur Verfügung.
Ab dem dritten Behandlungstag wird die Tagesdosis auf drei Einzelgaben über den Tag verteilt.
Während der Dosiseinstellung (Dosistitration) kann die Dosis von gleichzeitig eingenommenen Levodopa/Decarboxylasehemmer-Präparaten vorsichtig vermindert werden.
In klinischen Studien zur Kombinationstherapie betrug die mittlere Tagesdosis 3 mg Pergolid/Tag. Die durchschnittliche Tagesdosis gleichzeitig eingenommener Levodopa/Decarboxylasehemmer-Präparate betrug etwa 650 mg Levodopa/Tag.
b.) Dosierung bei Monotherapie:
In einer klinischen Studie zur Pergolid-Monotherapie wurde folgendes Titrationsschema angewandt:
|
Tag |
Morgens |
Mittags |
Abends |
Tagesdosis |
|
1 |
- |
- |
0,05 mg |
0,05 mg |
|
2-4 |
- |
0,05 mg |
0,05 mg |
0,10 mg |
|
5-7 |
0,05 mg |
0,05 mg |
0,10 mg |
0,20 mg |
|
8-10 |
0,10 mg |
0,10 mg |
0,10 mg |
0,30 mg |
|
11-13 |
0,10 mg |
0,15 mg |
0,15 mg |
0,40 mg |
|
14-17 |
0,20 mg |
0,20 mg |
0,20 mg |
0,60 mg |
|
18-21 |
0,25 mg |
0,25 mg |
0,25 mg |
0,75 mg |
|
22-24 |
0,50 mg |
0,25 mg |
0,25 mg |
1,00 mg |
|
25-27 |
0,50 mg |
0,50 mg |
0,25 mg |
1,25 mg |
|
28-30 |
0,50 mg |
0,50 mg |
0,50 mg |
1,50 mg |
Nach Tag 30 wurde die Tagesdosis solange zweimal wöchentlich um mindestens 0,25 mg (1 Tablette Parkotil 0,25) erhöht, bis die optimale therapeutische Dosis erreicht war.
In klinischen Studien zur Monotherapie lag die mittlere Tagesdosis nach dreimonatiger Behandlung bei 2,1 mg und nach einjähriger Behandlung bei 2,51 mg.
Art und Dauer der Anwendung
Die Tabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen; die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.
Die Tabletten sollten nicht im Liegen eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Parkotil 0,05 darf nicht angewendet werden bei:
-
Überempfindlichkeit gegen Pergolid oder andere Mutterkornalkaloid-Abkömmlinge (Ergot-Derivate, wie z.B. Bromocriptin, Ergotamin).
-
Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile.
-
Hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
Kinder und ältere Menschen:
Parkotil 0,05 darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, da keine klinischen Untersuchungen bzw. Erfahrungen vorliegen.
Bei älteren Menschen sind die oben genannten allgemeinen Gegenanzeigen zu berücksichtigen.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten
-
mit Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden kardialen Erkrankungen
-
mit Leber- und Niereninsuffizienz
-
in deren Anamnese eine Pleuritis, ein Pleuraerguss, eine Pleurafibrose, eine Perikarditis, ein Perikardialerguss, eine Herzklappenveränderung, eine retroperitoneale Fibrose, eine Lungenfibrose oder ähnliche Zustände aufgetreten sind, die mit der Einnahme von Ergotamin-Derivaten in Zusammenhang stehen könnten.
Es gab wenige Berichte von solchen Zuständen bei mit Pergolid behandelten Patienten. Bei einigen dieser Patienten waren ähnliche Zustände schon in der Vorgeschichte während der Behandlung mit einem anderen Mutterkorn-Alkaloid (z. B. Bromocriptin, Lisurid) aufgetreten. Patienten mit einer entsprechenden Anamnese sollten aufmerksam sowohl klinisch als auch mit Hilfe von röntgenographischen und Laboruntersuchungen überwacht werden (siehe auch Abschnitt “Fibrotische Veränderungen”).
Fibrotische Veränderungen
Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (s. auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Bei einigen Patienten traten ähnliche Ereignisse während der Einnahme des Ergotamin-Derivats Bromocriptin auf. Pergolid wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit solchen Ereignissen in der Vorgeschichte empfohlen, insbesondere nicht bei Patienten, bei denen solche Ereignisse während der Einnahme anderer Ergotamin-Derivate auftraten. Vor der Anwendung von Pergolid sollte der therapeutische Nutzen sorgfältig gegen etwaige Risiken abgewogen werden. In diese Beurteilung sollte auch eine Nutzen-Risiko Beurteilung von Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, im Vergleich mit Nicht-Ergotamin-Derivaten eingehen.
Es wird empfohlen, dass zu Beginn der Behandlung bei allen Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung vorgenommen wird, einschließlich Echokardiogramm, um die Möglichkeit einer okkulten Herzklappenerkrankung zu untersuchen. Weitere diagnostische Maßnahmen zur Überwachung der Entwicklung von Herzklappenveränderungen oder Fibrosen werden im Verlauf empfohlen (z.B. körperliche Untersuchung, Röntgenaufnahme, Echokardiogramm, Computertomographie). Bei diesen regelmäßigen Kontrolluntersuchungen sollte auf Symptome möglicher Manifestationen fibrotischer Erkrankungen in folgenden Bereichen geachtet werden:
- bei der kardialen Untersuchung inklusive Auskultation auf Herzgeräusche, oder Zeichen einer durch eine Perikardfibrose/Perikarditis bedingten Herzinsuffizienz.
- bei der pleuropulmonalen Untersuchung auf Symptome wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, persistierender Husten, Brustschmerz.
- bei der abdominellen Untersuchung auf Zeichen einer durch eine retroperitonealen Fibrose bedingten Niereninsuffizienz oder urethralen/abdominalen Gefäßverengung, wie Schmerzen in der Lendengegend, Ödeme der unteren Extremitäten oder abdominale Gewebeverhärtung.
Vor einer Erhöhung der Pergolid-Dosis sollte der therapeutische Nutzen sorgfältig gegen mögliche Risiken abgewogen werden, da es Hinweise darauf gibt, dass Herzklappenveränderungen oder fibrotische Reaktionen häufiger berichtet werden, wenn innerhalb des empfohlenen Dosisrahmens höhere Dosen angewendet werden.
Bisher konnten keine spezifischen Faktoren identifiziert werden, die einen Patienten für die Entwicklung einer Fibrose während einer Ergotamin-Derivat-Behandlung prädisponieren. Wenn ein Patient während der Pergolid-Behandlung eine Fibrose oder Herzklappenveränderung entwickelt, sollte die Therapie abgesetzt werden.
Routineuntersuchung:
Bei Parkinson-Patienten sollte in jährlichen Abständen eine Routineuntersuchung der Thoraxorgane, des Herz-Kreislauf-Systems, des Blutbildes sowie der Leber- und Nierenfunktion erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz oder mit Herzrhythmusstörungen sind solche Untersuchungen in regelmäßigen Zeitabständen durchzuführen.
Frauen, die mit Pergolidmesilat behandelt werden, sollten in regelmäßigen Abständen gynäkologisch untersucht werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Dopamin-Antagonisten, wie Neuroleptika (Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid, sollten nicht gleichzeitig mit Parkotil 0,05 verabreicht werden, da sie die Wirksamkeit von Parkotil 0,05 herabsetzen können.
Aufgrund der hohen Plasmaeiweißbindung von Pergolid (ca. 90 %) sollten anderen Wirkstoffe mit ebenfalls hoher Plasmaeiweißbindung (wie z.B. Antikoagulantien, Digitoxin) nur mit Vorsicht gegeben werden (Laboruntersuchungen, ggf. Dosisreduktion).
Die gleichzeitige Gabe von blutdrucksenkenden Medikamenten kann zu plötzlichem oder langanhaltendem Blutdruckabfall führen und sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Parkotil 0,05 darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung ist das Bestehen einer Schwangerschaft auszuschließen und ihr Eintreten während der Behandlung durch geeignete Maßnahmen zu verhüten.
Aufgrund der
pharmakologischen Wirkung von Pergolidmesilat ist mit einer
Beeinträchtigung der Laktation zu rechnen. Es ist nicht bekannt, ob
Pergolid und Metabolite in die Muttermilch übertreten. Aufgrund des
Potentials möglicher Nebenwirkungen für den Säugling sollte
entweder abgestillt werden oder unter Berücksichtigung des Nutzens
der Therapie für die Mutter das Medikament abgesetzt
werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Untersuchungen zur Auswirkung auf das Reaktionsvermögen beim Verkehrsverhalten oder beim Bedienen von Maschinen liegen nicht vor.
Da Parkotil 0,05 auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die im folgenden aufgeführten Nebenwirkungen traten sowohl während einer Monotherapie als auch während einer Kombinationsbehandlung mit Levodopa / Decarboxylasehemmern auf.
Dabei wurden in klinischen Studien am häufigsten folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Nervensystem: Dyskinesien, Halluzinationen, Verwirrtheitszustände, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Schwindel.
Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Diarrhoe, Dyspepsie.
Atemwege: Dyspnoe, Rhinitis.
Herz-Kreislauf: Hypotension, Synkope,Herzklopfen, Arrhythmien, Sinustachykardie, Vorhof-Extrasystolen.
Visusapparat: Diplopie.
Bei Gabe von Pergolid oder anderen Dopamin-Agonisten in Verbindung mit Levodopa wurden einige Nebenwirkungen häufiger beobachtet (z.B. Dyskinesie, Halluzinationen). Diese Erscheinungen waren dosisabhängig und ließen nach Dosisreduktion von Levodopa oder von Pergolid nach. Halluzinationen können selten nach Absetzen von Pergolid andauern.
Blutdrucksenkungen (posturale Hypotension) und Übelkeit wurden während der Dosistitration zu Beginn der Behandlung am häufigsten berichtet. Darauf sollten Patient und Angehörige aufmerksam gemacht werden.
Selten wurden Erhöhungen von Leberenzymen (SGOT, SGPT) beobachtet, die sich nach Absetzen von Pergolid meist zurückbildeten.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautausschlag und Fieber berichtet.
In Einzelfällen wurden Symptome beobachtet, die denen eines malignen neuroleptischen Syndroms entsprachen (gleichzeitiges Auftreten von erhöhter Temperatur, Muskelsteifheit, Bewusstseinsveränderung, Instabilität des autonomen Systems, wie z.B. Blutdruckerhöhung, Herzrasen) und die mit einer Veränderung der Parkinson-Therapie (insbesondere Absetzen bzw. Dosisreduktion) zusammenhängen könnten.
Nach der Markteinführung gab es Berichte über Einzelfälle von serösen entzündlichen Zuständen wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Perikarditis, Perikardialerguss, retroperitonealer Fibrose, Lungenfibrose sowie Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen bei Patienten, die mit Parkotil behandelt wurden. In einigen dieser Fälle verbesserte sich die Symptomatik der Herzklappenveränderung nach Abbruch der Pergolidbehandlung.
Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (s. auch Abschnitt 4.4 Warnhinweise).
Ebenfalls nach der Markteinführung wurden in seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken beobachtet. Sehr selten wurde auch ein Raynaud-Syndrom beobachtet.
Nebenwirkungsinzidenz:
In einer multizentrischen Doppelblindstudie wurden insgesamt 376 Patienten unter Levodopa/Decarboxylasehemmer-Therapie zusätzlich mit Parkotil oder Placebo behandelt. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden beobachtet:
|
|
Levodopa + Decarboxylasehemmer mit |
|
|
Körpersystem
/ |
Pergolidmesilat |
Placebo |
|
|
in % |
in % |
|
Körper insgesamt |
|
|
|
Schmerzen* |
7,0 |
2,1 |
|
Bauchschmerzen* |
5,8 |
2,1 |
|
Verletzung, Unfall |
5,8 |
7,0 |
|
Kopfschmerzen |
5,3 |
6,4 |
|
Asthenie |
4,2 |
4,8 |
|
Brustschmerzen |
3,7 |
2,1 |
|
Grippeähnliche Symptome |
3,2 |
2,1 |
|
Nackenschmerz |
2,7 |
1,6 |
|
Rückenschmerz |
1,6 |
2,1 |
|
Chirurgischer Eingriff |
1,6 |
< 1 |
|
Schüttelfrost |
1,1 |
0 |
|
Gesichtsödem |
1,1 |
0 |
|
Infektion |
1,1 |
0 |
|
Kardiovaskuläres System |
|
|
|
posturale Hypotension |
9,0 |
7,0 |
|
Gefäßerweiterung |
3,2 |
< 1 |
|
Palpitation |
2,1 |
< 1 |
|
Hypotension |
2,1 |
1 |
|
Synkope |
2,1 |
1,1 |
|
Hypertension |
1,6 |
1,1 |
|
Arrhythmie |
1,1 |
< 1 |
|
Myokardinfarkt |
1,1 |
< 1 |
|
Verdauungstrakt |
|
|
|
Übelkeit* |
24,3 |
12,8 |
|
Obstipation |
10,6 |
5,9 |
|
Diarrhoe |
6,4 |
2,7 |
|
Dyspepsie* |
6,4 |
2,1 |
|
Appetitlosigkeit |
4,8 |
2,7 |
|
Mundtrockenheit |
3,7 |
< 1 |
|
Erbrechen |
2,7 |
1,6 |
|
Blutbildendes und lymphatisches System |
|
|
|
Anämie |
1,1 |
< 1 |
|
Ernährungs- und Stoffwechselstörungen |
|
|
|
Periphere Ödeme |
7,4 |
4,3 |
|
Ödeme |
1,6 |
0 |
|
Gewichtszunahme |
1,6 |
0 |
|
Muskulatur/Skelett |
|
|
|
Arthralgie |
1,6 |
2,1 |
|
Schleimbeutelentzündung |
1,6 |
< 1 |
|
Myalgie |
1,1 |
< 1 |
|
Muskelzittern |
1,1 |
0 |
|
Nervensystem |
|
|
|
Dyskinesie* |
62,4 |
24,6 |
|
Schwindel |
19,1 |
13,9 |
|
Halluzinationen* |
13,8 |
3,2 |
|
Dystonie |
11,6 |
8,0 |
|
Verwirrung |
11,1 |
9,6 |
|
Somnolenz* |
10,1 |
3,7 |
|
Insomnie |
7,9 |
3,2 |
|
Angst |
6,4 |
4,3 |
|
Tremor |
4,2 |
7,5 |
|
Depression |
3,2 |
5,4 |
|
Abnorme Träume |
2,7 |
4,3 |
|
Persönlichkeitsstörung |
2,1 |
< 1 |
|
Psychose |
2,1 |
0 |
|
Gangstörung |
1,6 |
1,6 |
|
Akathisie |
1,6 |
0 |
|
Extrapyramidale Syndrome |
1,6 |
1,1 |
|
Koordinationsstörungen |
1,6 |
< 1 |
|
Parästhesie |
1,6 |
3,2 |
|
Akinese |
1,1 |
1,1 |
|
Erhöhter Muskeltonus |
1,1 |
0 |
|
Neuralgie |
1,1 |
< 1 |
|
Sprachstörung |
1,1 |
1,6 |
|
Atemwege |
|
|
|
Rhinitis* |
12,2 |
5,4 |
|
Dyspnoe* |
4,8 |
1,1 |
|
Nasenbluten |
1,6 |
< 1 |
|
Schluckauf |
1,1 |
0 |
|
Haut |
|
|
|
Rash |
3,2 |
2,1 |
|
Schwitzen |
2,1 |
2,7 |
|
Sinnesorgane |
|
|
|
Sehstörungen |
5,8 |
5,4 |
|
Diplopie* |
2,1 |
0 |
|
Geschmacksstörungen |
1,6 |
0 |
|
Störungen des Visusapparates |
1,1 |
0 |
|
Urogenitaltrakt |
|
|
|
Miktionsstörung |
2,7 |
6,4 |
|
Harnwegsinfektion |
2,7 |
3,7 |
|
Hämaturie |
1,1 |
< 1 |
1 Ereignisse mit einer Häufigkeit von mindestens 1 %
* Signifikant höhere Inzidenz als Placebo (p 0,05)
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen:
Bei Patienten, die unter Behandlung mit Levodopa stehen, können vorbestehende Verwirrtheitszustände und Halluzinationen verstärkt werden.
Bei Patienten, welche Parkotil 0,05 als Zusatzmedikation zu Levodopa ständig erhalten, ist ein abruptes Absetzen von Parkotil 0,05 zu vermeiden, da Halluzinationen und Verwirrtheitszustände innerhalb einiger Tage ausgelöst werden können. Das Beenden der Therapie mit Parkotil 0,05 sollte bei solchen Patienten ausschleichend erfolgen.
Bei Patienten unter Levodopa-Behandlung kann die zusätzliche Verabreichung von Parkotil 0,05 zur Verstärkung der vorbestehenden Bewegungsstörungen (Dyskinesien) führen.
Zu beachten ist, dass durch die Behandlung mit Pergolid eine prolaktin-bedingte Sterilität aufgehoben werden kann. Ist eine Schwangerschaft nicht erwünscht, müssen zuverlässige Verhütungsmaßnahmen angewendet werden.
Risikogruppen und klinische Erfahrungen
Abbrüche
Von 1.200 in die Studien eingeschlossenen Patienten brachen ca. 1/3 (27 %) die Behandlung mit Pergolid wegen auftretender Nebenwirkungen ab; am häufigsten traten zentralnervöse Erscheinungen (15,5 %), insbesondere Halluzinationen (7,8 %) und Verwirrtheit (1,8 %) auf, gefolgt von gastrointestinalen und respiratorischen Nebenwirkungen.
Hypotension
In klinischen Studien traten insbesondere zu Beginn der Behandlung bei etwa 10 % der Patienten unter Pergolid mit Levodopa, verglichen mit 7 % der Patienten unter Placebo mit Levodopa, symptomatischer orthostatischer oder länger anhaltender Blutdruckabfall auf. Es wurde eine Toleranzentwicklung auf den hypotonen Effekt von Pergolid unter Dosissteigerung beobachtet.
Halluzinationen
In kontrollierten Studien traten bei 14 % der Patienten unter Pergolid mit Levodopa, verglichen mit 3 % von Placebo mit Levodopa, Halluzinationen auf. Bei 3 % der in die Studien eingeschlossenen Patienten waren Halluzinationen die Ursache des Behandlungsabbruchs. Es wurde keine Toleranzentwicklung auf den halluzinogenen Effekt von Pergolid beobachtet.
Kardiotoxizität
Patienten mit Neigung zu kardialen Dysrhythmien bzw. schweren Herzerkrankungen müssen sorgfältig beobachtet werden.
In einer placebokontrollierten Studie traten nach Gabe von Pergolid häufiger Episoden von Vorhof-Extrasystolen auf.
Todesfälle
In einer placebokontrollierten multizentrischen Studie (s. Punkt 6) starben 2 von 187 der mit Placebo behandelten, verglichen mit 1 von 189 mit Pergolid behandelten Patienten. Von insgesamt 2.299 Patienten, die in Studien vor der Markteinführung in den USA und Kanada (bis Oktober 1988) u.a. mit Pergolid behandelt wurden, starben 6,2 % (143) während oder kurz nach der Studie. Ein kausaler Zusammenhang mit der Pergolid-Behandlung konnte nicht festgestellt werden.
4.9 Überdosierung
a) Symptome der Intoxikation
Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit massiven Überdosierungen vor. Es wurden Einzelfälle von Überdosierungen mit 60 mg Pergolid für einen Tag, 19 mg Pergolid/Tag über drei Tage oder 14 mg Pergolid/Tag über die Dauer von 23 Tagen berichtet.
Dabei wurden folgende Symptome beobachtet: Erbrechen, Hypotension, Erregung, schwere Halluzinationen, schwere unwillkürliche Bewegungsstörungen, Parästhesien. Bei einem Patienten, welcher versehentlich 7 mg anstelle 0,7 mg Pergolid erhielt, traten Palpitationen, Hypotension und ventrikuläre Extrasystolen auf. Die an einige Patienten mir refraktärer Parkinson-Krankheit am höchsten verabreichte Tagesdosis überstieg 30 mg.
b) Therapie von Intoxikationen
Es werden eine symptomatische, unterstützende Therapie und die Überwachung der Herzfunktion empfohlen. Der arterielle Blutdruck soll aufrecht erhalten werden. Die Gabe von Antiarrhythmika kann indiziert sein.
Bei Anzeichen einer ZNS-Stimulation können Neuroleptika, wie z.B. Phenothiazine oder Butyrophenone, indiziert sein; ihre Wirksamkeit ist aber bisher nicht erwiesen.
Zusätzlich oder alternativ zum induzierten Erbrechen oder Magenspülung kann die wiederholte Gabe von Aktivkohle erwogen werden.
Von Dialyse oder Hämoperfusion kann wahrscheinlich kein Nutzen erwartet werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopamin-Agonist, ATC-Code: N04BC02
Pergolidmesilat ist ein Ergotamin-Derivat und wirkt agonistisch am D1, D2und D3Rezeptor.
Seine agonistische Potenz ist etwa 10- bis 1000 mal stärker als die von Bromocriptin. Pergolid vermindert die Prolaktin-Serumkonzentration im Menschen, verursacht einen vorübergehenden Anstieg des Wachstumshormons (Somatropin) und einen Abfall des Serumspiegels des luteinisierenden Hormons. Es wird angenommen, dass seine direkte Stimulation der postsynaptischen Rezeptoren im nigrostriatalen System bei Parkinson-Patienten von therapeutischem Nutzen ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe wird Pergolid rasch, aber unvollständig resorbiert (ca. 15 bis 30 Minuten).
Plasma-Spitzenkonzentrationen treten nach ca. 1 - 2 Stunden auf. Pergolid wird etwa zu 90 % an Plasmaproteine gebunden; dies ist bei Komedikation plasmaeiweißbindender Substanzen zu beachten.
In Parkinson-Patienten, bei welchen Pergolid-Serumkonzentrationen im Steady-State gemessen wurden (24 - 48 Stunden nach Verabreichung), war die Plasmaclearance 1,3 bis 1,7 l/kg/Stunde; die Plasmahalbwertszeit betrug 7 - 16 Stunden, das Verteilungsvolumen betrug 17 - 32 l/kg.
Im Menschen wird Pergolid intensiv metabolisiert. Mindestens 10 Metaboliten wurden isoliert, darunter N-Despropylpergolid, Pergolidsulfoxid und Pergolidsulfoxon, wovon die beiden letztgenannten im Tierversuch dopaminagonistische Eigenschaften aufwiesen. Es ist nicht bekannt, ob die anderen, nicht identifizierten Metaboliten pharmakologisch aktiv sind.
Nach peroraler Verabreichung von 14C-radiomarkiertem Pergolid an gesunden Probanden wurden 55 % der Radioaktivität im Urin wiedergefunden und 5 % in Form von Kohlendioxid abgeatmet; die verbleibende Aktivität fand sich hauptsächlich in den Faeces.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden nach oraler Gabe an Maus und Ratte durchgeführt. Die LD50-Werte lagen zwischen 15 mg/kg (Ratte) und 87 mg/kg (Maus), wobei Männchen empfindlicher als Weibchen reagierten.
Intoxikationssymptome: Hyperaktivität, Tremor, klonische Krämpfe, Ptosis, Reflexverlust.
b) Subchronische/chronische Toxizität
Untersuchungen zur subchronischen Toxizität wurden an Mäusen, Ratten und Hunden über drei bzw. sechs Monate durchgeführt. Nach Dosierungen, die ca. das 10- bis 30fache der humantherapeutischen Dosis betragen, traten in fast allen Studien Veränderungen hämatologischer Parameter (Abfall der Erythrozytenzahlen, des Hämoglobingehaltes und des Hämatokritwertes) sowie vereinzelt Anstiege der Alaninaminotransferase und alkalischen Phosphatase sowie des Serumharnstoffwertes auf. Substanzbedingte pathologische Organbefunde wurden nicht erhoben.
Chronische Einjahres-Studien wurden an Hunden und Ratten durchgeführt. Ratten zeigten ab 0,06 mg/kg/Tag Gewichtsanstiege von Uterus und Ovarien sowie Endometriumzysten. Die beschriebenen hämatologischen Veränderungen traten nach Gabe von 1,7 mg/kg/Tag, beim Hund bereits nach Gabe von 0,5 mg/kg/Tag auf.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Untersuchungen auf ein mutagenes Potential wurden mittels verschiedener Tests durchgeführt. In einem In-vitro-Genmutationstest traten schwach positive Effekte auf.Weitere Tests verliefen negativ. Die Bedeutung des positiven Befundes ist nicht geklärt. Kanzerogenitätsstudien wurden an Mäusen und Ratten über zwei Jahre durchgeführt. Eine geringe Inzidenz uteriner Neoplasmen trat in beiden Studien auf. Bei Mäusen wurden Sarkome des Endometriums, bei Ratten Adenome und Karzinome des Endometriums beobachtet. Ursache ist wahrscheinlich die hohe Oestrogen/Progesteron-Rate, die bei Nagern als Resultat des prolaktinhemmenden Effektes von Pergolidmesilat auftritt. Dieser endokrine Mechanismus ist für den Menschen nicht relevant. Es gibt dennoch keine Untersuchungen, die ein solches Risiko für den Menschen ausschließen oder beweisen.
d) Reproduktionstoxizität
In Embryotoxizitätsstudien an Mäusen und Kaninchen mit Höchstdosen von 45 mg/kg/Tag bzw. 6 mg/kg/Tag zeigten sich keine schädigenden Wirkungen von Pergolidmesilat auf die Nachkommenschaft. Eine Beeinträchtigung der peri-/postnatalen Entwicklung bei Mäusen wurde unterhalb der maternaltoxischen Grenze nicht nachgewiesen. Mäuse zeigten eine verminderte Fertilität bei der Höchstdosis von 5,6 mg/kg/Tag, wahrscheinlich aufgrund des verminderten Prolaktinspiegels.
Bisher liegen unzureichende Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. 33 Schwangerschaften resultierten in gesunden Kindern; 6 Schwangere brachten Kinder mit Anomalien zur Welt. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen ist, liegt die Fehlbildungsrate deutlich oberhalb der beschriebenen Spontanrate von 2 - 4 %. Aus Sicherheitsgründen darf Pergolid bei Schwangeren nicht eingesetzt werden. Der Eintritt einer Schwangerschaft unter der Behandlung ist zu vermeiden.
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung in der Stillzeit vor. Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Pergolid (Prolaktinsenkung) ist mit einer Beeinträchtigung der Milchproduktion zu rechnen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Sonstige Bestandteile
Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Povidon, Magnesiumstearat, Methionin, Farbstoff E172.
6.2 Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Parkotil 0,05: 2 Jahre
Das Arzneimittel nicht mehr nach dem auf dem Umkarton bzw. auf der Durchdrückpackung angegebenen Verfalldatum verwenden.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25ºC lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Parkotil 0,05
(elfenbeinfarbene Tabletten, Prägung: Lilly 4131)
Packungen mit 30 (N1) und 50 (N2) Tabletten zu 0,05 mg Pergolid
Anstaltspackungen (Bündelpackungen zu 10 x 30 Tabletten)
6.6 Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Lilly Deutschland GmbH
35387 Gießen
Medizinische Abteilung:
Lilly Deutschland
GmbH, 61343 Bad Homburg
Telefon: 06172/273-2222
Telefax: 06172/273-2030
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
27276.00.00
9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
07.07.1993 / 07.07.1998 / 07.07.2003
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2004
1