iMedikament.de

alt informationen

Parkotil 1.0

alt informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Parkotil®0,05

Parkotil®0,25

Parkotil®1,0


Wirkstoff: Pergolidmesilat, entsprechend 0,05 mg, 0,25 mg, 1,0 mg Pergolid


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Tablette enthält 0,0653 mg Pergolidmesilat, entsprechend 0,05 mg Pergolid.

1 Tablette enthält 0,326 mg Pergolidmesilat, entsprechend 0,25 mg Pergolid.

1 Tablette enthält 1,3 mg Pergolidmesilat, entsprechend 1,0 mg Pergolid.


Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Tabletten


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Parkotil ist als Therapie der zweiten Wahl angezeigt zur Behandlung des Morbus Parkinson


wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist, nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist.


Die Therapie muss durch einen Spezialisten begonnen werden. Der Nutzen der Behandlung muss regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8).


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Zum Einnehmen.


Die Behandlung muss mit niedrigen Dosen vorsichtig in Form einer Dosistitration über einen längeren Zeitraum von mehreren Wochen zur Vermeidung von Nebenwirkungen (z.B. Hypotension) vorgenommen werden.

Die erforderliche Dosis muss individuell ermittelt werden.


Die Anwendung von Dosen über 5 mg/Tag wird weder als Monotherapie noch in Kombination mit Levodopa empfohlen (s. Abschnitt 4.4 Warnhinweise).


Wie andere Dopamin-Agonisten sollte Pergolid schrittweise abgesetzt werden.


a) Dosierung bei Kombinationstherapie:

Erwachsene:

Ab dem dritten Behandlungstag wird die Tagesdosis auf drei Einzelgaben über den Tag verteilt.


Während der Dosiseinstellung (Dosistitration) kann die Dosis von gleichzeitig eingenommenen Levodopa/Decarboxylasehemmer-Präparaten vorsichtig vermindert werden.

In klinischen Studien zur Kombinationstherapie betrug die mittlere Tagesdosis 3 mg Pergolid/Tag. Die durchschnittliche Tagesdosis gleichzeitig eingenommener Levodopa/Decarboxylasehemmer-Präparate betrug etwa 650 mg Levodopa/Tag.


b.) Dosierung bei Monotherapie:

In einer klinischen Studie zur Pergolid-Monotherapie wurde folgendes Titrationsschema angewandt:


Tag

Morgens

Mittags

Abends

Tagesdosis

1

-

-

0,05 mg

0,05 mg

2-4

-

0,05 mg

0,05 mg

0,10 mg

5-7

0,05 mg

0,05 mg

0,10 mg

0,20 mg

8-10

0,10 mg

0,10 mg

0,10 mg

0,30 mg

11-13

0,10 mg

0,15 mg

0,15 mg

0,40 mg

14-17

0,20 mg

0,20 mg

0,20 mg

0,60 mg

18-21

0,25 mg

0,25 mg

0,25 mg

0,75 mg

22-24

0,50 mg

0,25 mg

0,25 mg

1,00 mg

25-27

0,50 mg

0,50 mg

0,25 mg

1,25 mg

28-30

0,50 mg

0,50 mg

0,50 mg

1,50 mg

Nach Tag 30 wurde die Tagesdosis solange zweimal wöchentlich um mindestens 0,25 mg (1 Tablette Parkotil 0,25) erhöht, bis die optimale therapeutische Dosis erreicht war.


In klinischen Studien zur Monotherapie lag die mittlere Tagesdosis nach dreimonatiger Behandlung bei 2,1 mg und nach einjähriger Behandlung bei 2,51 mg.


Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen; die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Die Tabletten sollten nicht im Liegen eingenommen werden.


4.3 Gegenanzeigen


Parkotil darf nicht angewendet werden bei:


Kinder und ältere Menschen:

Parkotil darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, da keine klinischen Untersuchungen bzw. Erfahrungen vorliegen.

Bei älteren Menschen sind die oben genannten allgemeinen Gegenanzeigen zu berücksichtigen.


4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten


Fibrotische Veränderungen

Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (s. auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Bei einigen Patienten traten ähnliche Ereignisse während der Einnahme des Ergotamin-Derivats Bromocriptin auf. Pergolid darf nicht bei Patienten mit solchen Ereignissen in der Vorgeschichte angewendet werden (s. Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).


Vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung muss bei allen Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung vorgenommen werden, einschließlich Echokardiogramm, um die Möglichkeit einer okkulten Herzklappenerkrankung zu untersuchen. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit bestehender Regurgitation Pergolid die Grunderkrankung verschlechtert. Wenn eine fibrotische Herzklappenveränderung festgestellt wird, darf der Patient nicht mit Pergolid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es gibt Hinweise darauf, dass Herzklappenveränderungen oder fibrotische Reaktionen häufiger berichtet werden, wenn innerhalb des empfohlenen Dosisrahmens höhere und/oder steigende Dosen angewendet werden.


Während der Behandlung

Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen im Verlauf der Pergolid-Therapie diagnostische Maßnahmen zur Überwachung der Entwicklung von Herzklappenveränderungen oder Fibrosen erfolgen . Ein erstes Kontroll-Echokardiogramm muss innerhalb von 3-6 Monaten nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden. Danach müssen in regelmäßigen Abständen je nach klinischer Situation weitere Echokardiographien erfolgen, mindestens jedoch alle 6-12 Monate.


Weitere klinische Untersuchungen (z.B. körperliche Untersuchung, Röntgenaufnahme, Echokardiogramm, Computertomographie) sollten in Abhängigkeit der individuellen Situation eines Patienten durchgeführt werden.

Bei diesen regelmäßigen Kontrolluntersuchungen sollte auf Symptome möglicher Manifestationen fibrotischer Erkrankungen in folgenden Bereichen geachtet werden:

- bei der kardialen Untersuchung inklusive Auskultation auf Herzgeräusche oder Zeichen einer durch eine Perikardfibrose/Perikarditis bedingten Herzinsuffizienz. - bei der pleuropulmonalen Untersuchung auf Symptome wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, persistierender Husten, Brustschmerz.

- bei der abdominellen Untersuchung auf Zeichen einer durch eine retroperitonealen Fibrose bedingten Niereninsuffizienz oder urethralen/abdominalen Gefäßverengung, wie Schmerzen in der Lendengegend, Ödeme der unteren Extremitäten oder abdominale Gewebeverhärtung.



Wenn ein Patient während der Pergolid-Behandlung eine Fibrose oder Herzklappenveränderung (z.B. echokardiographisch sichtbare neu diagnostizierte oder zunehmende Regurgitation, Klappensegelverdickung, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit oder kombinierte Klappenbeweglichkeitseinschränkung-Stenosierung) entwickelt, muss die Therapie abgesetzt werden (s. Abschnitt 4.3).


Routineuntersuchung:

Bei Parkinson-Patienten sollte in jährlichen Abständen eine Routineuntersuchung der Thoraxorgane, des Herz-Kreislauf-Systems, des Blutbildes sowie der Leber- und Nierenfunktion erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz oder mit Herzrhythmusstörungen sind solche Untersuchungen in regelmäßigen Zeitabständen durchzuführen.

Frauen, die mit Pergolidmesilat behandelt werden, sollten in regelmäßigen Abständen gynäkologisch untersucht werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Dopamin-Antagonisten, wie Neuroleptika (Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid, sollten nicht gleichzeitig mit Parkotil verabreicht werden, da sie die Wirksamkeit von Parkotil herabsetzen können.

Aufgrund der hohen Plasmaeiweißbindung von Pergolid (ca. 90 %) sollten anderen Wirkstoffe mit ebenfalls hoher Plasmaeiweißbindung (wie z.B. Antikoagulantien, Digitoxin) nur mit Vorsicht gegeben werden (Laboruntersuchungen, ggf. Dosisreduktion).


Die gleichzeitige Gabe von blutdrucksenkenden Medikamenten kann zu plötzlichem oder langanhaltendem Blutdruckabfall führen und sollte nur mit Vorsicht erfolgen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Parkotil darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung ist das Bestehen einer Schwangerschaft auszuschließen und ihr Eintreten während der Behandlung durch geeignete Maßnahmen zu verhüten.

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Pergolidmesilat ist mit einer Beeinträchtigung der Laktation zu rechnen. Es ist nicht bekannt, ob Pergolid und Metabolite in die Muttermilch übertreten. Aufgrund des Potentials möglicher Nebenwirkungen für den Säugling sollte entweder abgestillt werden oder unter Berücksichtigung des Nutzens der Therapie für die Mutter das Medikament abgesetzt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Untersuchungen zur Auswirkung auf das Reaktionsvermögen beim Verkehrsverhalten oder beim Bedienen von Maschinen liegen nicht vor.

Da Parkotil auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.


4.8 Nebenwirkungen

Die im folgenden aufgeführten Nebenwirkungen traten sowohl während einer Monotherapie als auch während einer Kombinationsbehandlung mit Levodopa / Decarboxylasehemmern auf.

Dabei wurden in klinischen Studien am häufigsten folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Nervensystem: Dyskinesien, Halluzinationen, Verwirrtheitszustände, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Diarrhoe, Dyspepsie.

Atemwege: Dyspnoe, Rhinitis.

Herz-Kreislauf: Hypotension, Synkope,Herzklopfen, Arrhythmien, Sinustachykardie, Vorhof-Extrasystolen.

Visusapparat: Diplopie.


Bei Gabe von Pergolid oder anderen Dopamin-Agonisten in Verbindung mit Levodopa wurden einige Nebenwirkungen häufiger beobachtet (z.B. Dyskinesie, Halluzinationen). Diese Erscheinungen waren dosisabhängig und ließen nach Dosisreduktion von Levodopa oder von Pergolid nach. Halluzinationen können selten nach Absetzen von Pergolid andauern.

Blutdrucksenkungen (posturale Hypotension) und Übelkeit wurden während der Dosistitration zu Beginn der Behandlung am häufigsten berichtet. Darauf sollten Patient und Angehörige aufmerksam gemacht werden.

Selten wurden Erhöhungen von Leberenzymen (SGOT, SGPT) beobachtet, die sich nach Absetzen von Pergolid meist zurückbildeten.

Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautausschlag und Fieber berichtet.

In Einzelfällen wurden Symptome beobachtet, die denen eines malignen neuroleptischen Syndroms entsprachen (gleichzeitiges Auftreten von erhöhter Temperatur, Muskelsteifheit, Bewusstseinsveränderung, Instabilität des autonomen Systems, wie z.B. Blutdruckerhöhung, Herzrasen) und die mit einer Veränderung der Parkinson-Therapie (insbesondere Absetzen bzw. Dosisreduktion) zusammenhängen könnten.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Einzelfälle von fibrotischen und serösen entzündlichen Zuständen wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Perikarditis, Perikardialerguss, retroperitonealer Fibrose, Lungenfibrose sowie Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen bei Patienten, die mit Parkotil behandelt wurden. In einigen dieser Fälle verbesserte sich die Symptomatik der Herzklappenveränderung nach Abbruch der Pergolidbehandlung. Die Inzidenz von Herzklappenveränderungen während einer Pergolid-Therapie ist nicht bekannt. Nach Studien zur Prävalenz einer unter Pergolid aufgetretenen Regurgitation (dem sensitivsten echokardiographischen Marker einer Klappeninsuffizienz) können möglicherweise ca. 20% oder mehr der Regurgitationen, die in praktisch allen Fällen asymptomatisch waren, auf Pergolid zurück zu führen sein. Es liegen nur relativ wenige Daten zur Reversibilität dieser Veränderungen vor.

Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (s. auch Abschnitt 4.4 Warnhinweise).

Ebenfalls nach der Markteinführung wurden in seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken beobachtet. Sehr selten wurde auch ein Raynaud-Syndrom beobachtet.


Nebenwirkungsinzidenz:

In einer multizentrischen Doppelblindstudie wurden insgesamt 376 Patienten unter Levodopa/Decarboxylasehemmer-Therapie zusätzlich mit Parkotil oder Placebo behandelt. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden beobachtet:

Levodopa + Decarboxylasehemmer mit

Körpersystem /
unerwünschtes Ereignis 1

Pergolidmesilat
(n = 189)

Placebo
(n = 187)

in %

in %

Körper insgesamt

Schmerzen*

7,0

2,1

Bauchschmerzen*

5,8

2,1

Verletzung, Unfall

5,8

7,0

Kopfschmerzen

5,3

6,4

Asthenie

4,2

4,8

Brustschmerzen

3,7

2,1

Grippeähnliche Symptome

3,2

2,1

Nackenschmerz

2,7

1,6

Rückenschmerz

1,6

2,1

Chirurgischer Eingriff

1,6

< 1

Schüttelfrost

1,1

0

Gesichtsödem

1,1

0

Infektion

1,1

0

Kardiovaskuläres System

posturale Hypotension

9,0

7,0

Gefäßerweiterung

3,2

< 1

Palpitation

2,1

< 1

Hypotension

2,1

1

Synkope

2,1

1,1

Hypertension

1,6

1,1

Arrhythmie

1,1

< 1

Myokardinfarkt

1,1

< 1

Verdauungstrakt

Übelkeit*

24,3

12,8

Obstipation

10,6

5,9

Diarrhoe

6,4

2,7

Dyspepsie*

6,4

2,1

Appetitlosigkeit

4,8

2,7

Mundtrockenheit

3,7

< 1

Erbrechen

2,7

1,6

Blutbildendes und lymphatisches System

Anämie

1,1

< 1

Ernährungs- und Stoffwechselstörungen

Periphere Ödeme

7,4

4,3

Ödeme

1,6

0

Gewichtszunahme

1,6

0

Muskulatur/Skelett

Arthralgie

1,6

2,1

Schleimbeutelentzündung

1,6

< 1

Myalgie

1,1

< 1

Muskelzittern

1,1

0

Nervensystem

Dyskinesie*

62,4

24,6

Schwindel

19,1

13,9

Halluzinationen*

13,8

3,2

Dystonie

11,6

8,0

Verwirrung

11,1

9,6

Somnolenz*

10,1

3,7

Insomnie

7,9

3,2

Angst

6,4

4,3

Tremor

4,2

7,5

Depression

3,2

5,4

Abnorme Träume

2,7

4,3

Persönlichkeitsstörung

2,1

< 1

Psychose

2,1

0

Gangstörung

1,6

1,6

Akathisie

1,6

0

Extrapyramidale Syndrome

1,6

1,1

Koordinationsstörungen

1,6

< 1

Parästhesie

1,6

3,2

Akinese

1,1

1,1

Erhöhter Muskeltonus

1,1

0

Neuralgie

1,1

< 1

Sprachstörung

1,1

1,6

Atemwege

Rhinitis*

12,2

5,4

Dyspnoe*

4,8

1,1

Nasenbluten

1,6

< 1

Schluckauf

1,1

0

Haut

Rash

3,2

2,1

Schwitzen

2,1

2,7

Sinnesorgane

Sehstörungen

5,8

5,4

Diplopie*

2,1

0

Geschmacksstörungen

1,6

0

Störungen des Visusapparates

1,1

0

Urogenitaltrakt

Miktionsstörung

2,7

6,4

Harnwegsinfektion

2,7

3,7

Hämaturie

1,1

< 1

1 Ereignisse mit einer Häufigkeit von mindestens 1 %

* Signifikant höhere Inzidenz als Placebo (p 0,05)



Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

Bei Patienten, die unter Behandlung mit Levodopa stehen, können vorbestehende Verwirrtheitszustände und Halluzinationen verstärkt werden.

Bei Patienten, welche Parkotil als Zusatzmedikation zu Levodopa ständig erhalten, ist ein abruptes Absetzen von Parkotil zu vermeiden, da Halluzinationen und Verwirrtheitszustände innerhalb einiger Tage ausgelöst werden können. Das Beenden der Therapie mit Parkotil sollte bei solchen Patienten ausschleichend erfolgen.

Bei Patienten unter Levodopa-Behandlung kann die zusätzliche Verabreichung von Parkotil zur Verstärkung der vorbestehenden Bewegungsstörungen (Dyskinesien) führen.

Zu beachten ist, dass durch die Behandlung mit Pergolid eine prolaktin-bedingte Sterilität aufgehoben werden kann. Ist eine Schwangerschaft nicht erwünscht, müssen zuverlässige Verhütungsmaßnahmen angewendet werden.


Risikogruppen und klinische Erfahrungen


Abbrüche

Von 1.200 in die Studien eingeschlossenen Patienten brachen ca. 1/3 (27 %) die Behandlung mit Pergolid wegen auftretender Nebenwirkungen ab; am häufigsten traten zentralnervöse Erscheinungen (15,5 %), insbesondere Halluzinationen (7,8 %) und Verwirrtheit (1,8 %) auf, gefolgt von gastrointestinalen und respiratorischen Nebenwirkungen.


Hypotension

In klinischen Studien traten insbesondere zu Beginn der Behandlung bei etwa 10 % der Patienten unter Pergolid mit Levodopa, verglichen mit 7 % der Patienten unter Placebo mit Levodopa, symptomatischer orthostatischer oder länger anhaltender Blutdruckabfall auf. Es wurde eine Toleranzentwicklung auf den hypotonen Effekt von Pergolid unter Dosissteigerung beobachtet.


Halluzinationen

In kontrollierten Studien traten bei 14 % der Patienten unter Pergolid mit Levodopa, verglichen mit 3 % von Placebo mit Levodopa, Halluzinationen auf. Bei 3 % der in die Studien eingeschlossenen Patienten waren Halluzinationen die Ursache des Behandlungsabbruchs. Es wurde keine Toleranzentwicklung auf den halluzinogenen Effekt von Pergolid beobachtet.


Kardiotoxizität

Patienten mit Neigung zu kardialen Dysrhythmien bzw. schweren Herzerkrankungen müssen sorgfältig beobachtet werden.


In einer placebokontrollierten Studie traten nach Gabe von Pergolid häufiger Episoden von Vorhof-Extrasystolen auf.


Todesfälle

In einer placebokontrollierten multizentrischen Studie (s. Punkt 6) starben 2 von 187 der mit Placebo behandelten, verglichen mit 1 von 189 mit Pergolid behandelten Patienten. Von insgesamt 2.299 Patienten, die in Studien vor der Markteinführung in den USA und Kanada (bis Oktober 1988) u.a. mit Pergolid behandelt wurden, starben 6,2 % (143) während oder kurz nach der Studie. Ein kausaler Zusammenhang mit der Pergolid-Behandlung konnte nicht festgestellt werden.


4.9 Überdosierung


a) Symptome der Intoxikation


Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit massiven Überdosierungen vor. Es wurden Einzelfälle von Überdosierungen mit 60 mg Pergolid für einen Tag, 19 mg Pergolid/Tag über drei Tage oder 14 mg Pergolid/Tag über die Dauer von 23 Tagen berichtet.


Dabei wurden folgende Symptome beobachtet: Erbrechen, Hypotension, Erregung, schwere Halluzinationen, schwere unwillkürliche Bewegungsstörungen, Parästhesien. Bei einem Patienten, welcher versehentlich 7 mg anstelle 0,7 mg Pergolid erhielt, traten Palpitationen, Hypotension und ventrikuläre Extrasystolen auf. Die an einige Patienten mit refraktärer Parkinson-Krankheit am höchsten verabreichte Tagesdosis überstieg 30 mg.


b) Therapie von Intoxikationen


Es werden eine symptomatische, unterstützende Therapie und die Überwachung der Herzfunktion empfohlen. Der arterielle Blutdruck soll aufrecht erhalten werden. Die Gabe von Antiarrhythmika kann indiziert sein.


Bei Anzeichen einer ZNS-Stimulation können Neuroleptika, wie z.B. Phenothiazine oder Butyrophenone, indiziert sein; ihre Wirksamkeit ist aber bisher nicht erwiesen.


Zusätzlich oder alternativ zum induzierten Erbrechen oder Magenspülung kann die wiederholte Gabe von Aktivkohle erwogen werden.


Von Dialyse oder Hämoperfusion kann wahrscheinlich kein Nutzen erwartet werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopamin-Agonist, ATC-Code: N04BC02


Pergolidmesilat ist ein Ergotamin-Derivat und wirkt agonistisch am D1, D2und D3Rezeptor.

Seine agonistische Potenz ist etwa 10- bis 1000 mal stärker als die von Bromocriptin. Pergolid vermindert die Prolaktin-Serumkonzentration im Menschen, verursacht einen vorübergehenden Anstieg des Wachstumshormons (Somatropin) und einen Abfall des Serumspiegels des luteinisierenden Hormons. Es wird angenommen, dass seine direkte Stimulation der postsynaptischen Rezeptoren im nigrostriatalen System bei Parkinson-Patienten von therapeutischem Nutzen ist.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach oraler Gabe wird Pergolid rasch, aber unvollständig resorbiert (ca. 15 bis 30 Minuten).

Plasma-Spitzenkonzentrationen treten nach ca. 1 - 2 Stunden auf. Pergolid wird etwa zu 90 % an Plasmaproteine gebunden; dies ist bei Komedikation plasmaeiweißbindender Substanzen zu beachten.

In Parkinson-Patienten, bei welchen Pergolid-Serumkonzentrationen im Steady-State gemessen wurden (24 - 48 Stunden nach Verabreichung), war die Plasmaclearance 1,3 bis 1,7 l/kg/Stunde; die Plasmahalbwertszeit betrug 7 - 16 Stunden, das Verteilungsvolumen betrug 17 - 32 l/kg.

Im Menschen wird Pergolid intensiv metabolisiert. Mindestens 10 Metaboliten wurden isoliert, darunter N-Despropylpergolid, Pergolidsulfoxid und Pergolidsulfoxon, wovon die beiden letztgenannten im Tierversuch dopaminagonistische Eigenschaften aufwiesen. Es ist nicht bekannt, ob die anderen, nicht identifizierten Metaboliten pharmakologisch aktiv sind.

Nach peroraler Verabreichung von 14C-radiomarkiertem Pergolid an gesunden Probanden wurden 55 % der Radioaktivität im Urin wiedergefunden und 5 % in Form von Kohlendioxid abgeatmet; die verbleibende Aktivität fand sich hauptsächlich in den Faeces.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden nach oraler Gabe an Maus und Ratte durchgeführt. Die LD50-Werte lagen zwischen 15 mg/kg (Ratte) und 87 mg/kg (Maus), wobei Männchen empfindlicher als Weibchen reagierten.

Intoxikationssymptome: Hyperaktivität, Tremor, klonische Krämpfe, Ptosis, Reflexverlust.


b) Subchronische/chronische Toxizität

Untersuchungen zur subchronischen Toxizität wurden an Mäusen, Ratten und Hunden über drei bzw. sechs Monate durchgeführt. Nach Dosierungen, die ca. das 10- bis 30fache der humantherapeutischen Dosis betragen, traten in fast allen Studien Veränderungen hämatologischer Parameter (Abfall der Erythrozytenzahlen, des Hämoglobingehaltes und des Hämatokritwertes) sowie vereinzelt Anstiege der Alaninaminotransferase und alkalischen Phosphatase sowie des Serumharnstoffwertes auf. Substanzbedingte pathologische Organbefunde wurden nicht erhoben.

Chronische Einjahres-Studien wurden an Hunden und Ratten durchgeführt. Ratten zeigten ab 0,06 mg/kg/Tag Gewichtsanstiege von Uterus und Ovarien sowie Endometriumzysten. Die beschriebenen hämatologischen Veränderungen traten nach Gabe von 1,7 mg/kg/Tag, beim Hund bereits nach Gabe von 0,5 mg/kg/Tag auf.


c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen auf ein mutagenes Potential wurden mittels verschiedener Tests durchgeführt. In einem In-vitro-Genmutationstest traten schwach positive Effekte auf. Weitere Tests verliefen negativ. Die Bedeutung des positiven Befundes ist nicht geklärt. Kanzerogenitätsstudien wurden an Mäusen und Ratten über zwei Jahre durchgeführt. Eine geringe Inzidenz uteriner Neoplasmen trat in beiden Studien auf. Bei Mäusen wurden Sarkome des Endometriums, bei Ratten Adenome und Karzinome des Endometriums beobachtet. Ursache ist wahrscheinlich die hohe Oestrogen/Progesteron-Rate, die bei Nagern als Resultat des prolaktinhemmenden Effektes von Pergolidmesilat auftritt. Dieser endokrine Mechanismus ist für den Menschen nicht relevant. Es gibt dennoch keine Untersuchungen, die ein solches Risiko für den Menschen ausschließen oder beweisen.


d) Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien an Mäusen und Kaninchen mit Höchstdosen von 45 mg/kg/Tag bzw. 6 mg/kg/Tag zeigten sich keine schädigenden Wirkungen von Pergolidmesilat auf die Nachkommenschaft. Eine Beeinträchtigung der peri-/postnatalen Entwicklung bei Mäusen wurde unterhalb der maternaltoxischen Grenze nicht nachgewiesen. Mäuse zeigten eine verminderte Fertilität bei der Höchstdosis von 5,6 mg/kg/Tag, wahrscheinlich aufgrund des verminderten Prolaktinspiegels.


Bisher liegen unzureichende Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. 33 Schwangerschaften resultierten in gesunden Kindern; 6 Schwangere brachten Kinder mit Anomalien zur Welt. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen ist, liegt die Fehlbildungsrate deutlich oberhalb der beschriebenen Spontanrate von 2 - 4 %. Aus Sicherheitsgründen darf Pergolid bei Schwangeren nicht eingesetzt werden. Der Eintritt einer Schwangerschaft unter der Behandlung ist zu vermeiden.


Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung in der Stillzeit vor. Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Pergolid (Prolaktinsenkung) ist mit einer Beeinträchtigung der Milchproduktion zu rechnen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Sonstige Bestandteile


Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Povidon, Magnesiumstearat, Farbstoff E172.

Parkotil 0,05: zusätzlich Methionin

Parkotil 0,25: zusätzlich Farbstoff E132.


6.2 Inkompatibilitäten


Keine bekannt.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Parkotil 0,05 und 1,0: 2 Jahre

Parkotil 0,25: 18 Monate


Das Arzneimittel nicht mehr nach dem auf dem Umkarton bzw. auf der Durchdrückpackung angegebenen Verfalldatum verwenden.


6.4 Besondere Lagerungshinweise


Nicht über 25ºC lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Parkotil 0,05

(elfenbeinfarbene Tabletten, Prägung: Lilly 4131)

Packungen mit 30 (N1) und 50 (N2) Tabletten zu 0,05 mg Pergolid

Anstaltspackungen (Bündelpackungen zu 10 x 30 Tabletten)


Parkotil 0,25

(grüne Tabletten, Prägung: Lilly 4133)

Packungen mit 20 (N1) und 100 (N3) Tabletten zu 0,25 mg Pergolid

Anstaltspackungen (Bündelpackungen zu 10 x 20 Tabletten)


Parkotil 1,0

(rosafarbene Tabletten, Prägung: Lilly 4135)

Packungen mit 20 (N1) und 100 (N3) Tabletten zu 1,0 mg Pergolid

Anstaltspackungen (Bündelpackungen zu 10 x 20 Tabletten)


6.6 Hinweise für die Handhabung


Keine speziellen Hinweise.


7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER


Lilly Deutschland GmbH

35387 Gießen


Medizinische Abteilung:

Lilly Deutschland GmbH, 61343 Bad Homburg
Telefon: 06172/273-2222
Telefax: 06172/273-2030


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


27276.00.00

27276.01.00

27276.02.00


9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


07.07.1993 / 07.07.1998 / 07.07.2003


10. STAND DER INFORMATION


Oktober 2004


Seite 1 von 17