Paroxetin-Actavis 20 Mg Filmtabletten
Fachinformation
Paroxetin-Actavis 20 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Paroxetin-Actavis 20 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 22,22 mg Paroxetinhydrochlorid, entsprechend 20 mg Paroxetin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 0,24 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen/Filmtablette.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 10 mm, beidseitiger Bruchrille und der Prägung „P“ auf der einen und „20“ auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von
- Depressiven Erkrankungen (Episode einer Major Depression)
- Zwangsstörung
- Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
- Sozialer Angststörung/Sozialer Phobie
- Generalisierter Angststörung
- Posttraumatischer Belastungsstörung
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Paroxetin-Actavis 20 mg sollte einmal täglich morgens, zusammen mit dem Frühstück, eingenommen werden.
Die Filmtabletten sollten möglichst unzerkaut geschluckt werden.
Depressive Erkrankungen (Episode einer Major Depression)
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Paroxetin pro Tag. Im Allgemeinen tritt bei Patienten nach einer Woche eine Besserung ein, aber diese kann möglicherweise erst ab der zweiten Woche zu erkennen sein. Wie bei allen antidepressiv wirkenden Arzneimitteln sollte die Dosierung 3 bis 4 Wochen nach Einleiten der Therapie überprüft und falls notwendig angepasst werden; danach erfolgt die Dosisanpassung gemäß dem klinischen Verlauf. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 20 mg Paroxetin unzureichend ansprechen, kann die Dosis je nach Ansprechen des Patienten allmählich in 10 mg-Schritten bis zu einer Maximaldosis von 50 mg Paroxetin pro Tag erhöht werden.
Patienten mit Depressionen sollten für einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden, um sicher zu gehen, dass sie symptomfrei sind.
Zwangsstörung
Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg Paroxetin pro Tag. Die Anfangsdosis sollte 20 mg Paroxetin pro Tag betragen und kann allmählich in 10 mg-Schritten bis zur empfohlenen Dosis gesteigert werden. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis schrittweise bis auf maximal 60 mg pro Tag zu steigern.
Patienten mit einer Zwangsstörung sollten ausreichend lange behandelt werden, um sicher zu gehen, dass sie symptomfrei sind. Dieser Zeitraum kann mehrere Monate oder länger betragen (siehe Abschnitt 5.1).
Panikstörung
Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg Paroxetin pro Tag. Die Anfangsdosis sollte 10 mg Paroxetin pro Tag betragen und sollte, in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Therapie, in 10 mg-Schritten bis zur empfohlenen Dosis gesteigert werden. Eine niedrige Anfangsdosis wird empfohlen, um das Risiko einer Verschlechterung der Paniksymptomatik, die im Allgemeinen in der Frühphase der Behandlung der Panikstörung auftreten kann, zu minimieren. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis schrittweise bis auf maximal 60 mg pro Tag zu steigern.
Patienten mit Panikstörung sollten ausreichend lange behandelt werden, um sicher zu gehen, dass sie symptomfrei sind. Dieser Zeitraum kann mehrere Monate oder länger betragen (siehe Abschnitt 5.1).
Soziale Angststörung/Soziale Phobie
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Paroxetin pro Tag. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis allmählich in 10 mg-Schritten bis zu einer Maximaldosis von 50 mg Paroxetin pro Tag zu steigern.
Bei einer Langzeitbehandlung sollte der Nutzen der Therapie regelmäßig überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).
Generalisierte Angststörung
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Paroxetin pro Tag. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es bei manchen Patienten von Vorteil sein, die Dosis allmählich in 10 mg-Schritten bis zu einer Maximaldosis von 50 mg Paroxetin pro Tag zu steigern.
Bei einer Langzeitbehandlung sollte der Nutzen der Therapie regelmäßig überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).
Posttraumatische Belastungsstörung
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Paroxetin pro Tag. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis allmählich in 10 mg-Schritten bis zu einer Maximaldosis von 50 mg Paroxetin pro Tag zu steigern.
Bei einer Langzeitbehandlung sollte der Nutzen der Therapie regelmäßig überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).
Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs
Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Paroxetin-Actavis 20 mg sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). In klinischen Studien wurde während der Ausschleichphase die Tagesdosis um 10 mg in wöchentlichen Intervallen reduziert.
Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten
Bei älteren Menschen treten erhöhte Paroxetin-Plasmaspiegel auf, aber der Schwankungsbereich dieser Plasmakonzentrationen überlappt mit dem bei jüngeren Erwachsenen gemessenen Bereich.
Die Anfangsdosis sollte entsprechend obigen Dosierungsempfehlungen gewählt werden. Eine Erhöhung der Dosis kann in einigen Fällen sinnvoll sein, jedoch sollte die Höchstdosis 40 mg Paroxetin pro Tag nicht übersteigen.
Kinder und Jugendliche (7 bis 17 Jahre)
Paroxetin sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen angewendet werden, da in kontrollierten klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von suizidalem und feindseligem Verhalten festgestellt wurde. Außerdem wurde in diesen Studien kein ausreichender Wirksamkeitsnachweis erbracht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Kinder unter 7 Jahren
Die Anwendung von Paroxetin wurde bei Kindern unter 7 Jahren bisher nicht untersucht. Paroxetin sollte nicht angewendet werden, solange die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in dieser Altersgruppe nicht belegt ist.
Nieren- oder Leberschäden
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder einer Leberinsuffizienz kommt es zu erhöhten Paroxetin-Plasmakonzentrationen. In diesen Fällen sollte niedrig dosiert werden.
4.3 Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Paroxetin, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Paroxetin darf nicht in Kombination mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) eingenommen werden. In besonderen Fällen kann Linezolid (ein Antibiotikum, das ein reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmer ist) in Kombination mit Paroxetin gegeben werden, jedoch nur unter den Voraussetzungen einer engmaschigen Überwachung der Symptome eines SerotoninSyndroms und der Möglichkeit zur Blutdruckkontrolle (siehe Abschnitt 4.5).
Die Behandlung mit Paroxetin kann eingeleitet werden:
- zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit einem irreversiblen MAO-Hemmer, bzw.
- frühestens 24 Stunden nach Beendigung einer Therapie mit einem reversiblen MAO-Hemmer (z. B. Moclobemid, Linezolid, Methylthioniniumchlorid (Methylenblau; ein präoperatives Visualisierungsreagenz, das ein reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmer ist)).
Zwischen dem Absetzen der Therapie mit Paroxetin und dem Behandlungsbeginn mit einem MAOHemmer soll mindestens eine Woche vergehen.
Paroxetin darf nicht in Kombination mit Thioridazin eingenommen werden. Wie andere Arzneimittel, die das hepatische Enzym CYP2D6 hemmen, kann Paroxetin die Plasmakonzentration von
Thioridazin erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Die alleinige Anwendung von Thioridazin kann zu einer QTc-Intervall-Verlängerung in Verbindung mit schweren ventrikulären Arrhythmien wie Torsades de pointes und plötzlichem Tod führen.
Paroxetin darf nicht in Kombination mit Pimozid eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nach dem Ende der Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer sollte die Behandlung mit Paroxetin erst nach zwei Wochen bzw. nach dem Ende der Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer erst nach 24 Stunden vorsichtig begonnen werden. Die Paroxetin-Dosis sollte stufenweise bis zum Erreichen einer optimalen Wirkung gesteigert werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
Paroxetin sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollen die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Paroxetin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Akathisie/psychomotorische Unruhe
Die Anwendung von Paroxetin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch Ruhelosigkeit und durch psychomotorische Unruhe, wie die Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen, gekennzeichnet ist und üblicherweise subjektiv als quälend erlebt wird. Diese tritt vor allem in den ersten Wochen einer Behandlung auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, können sich Dosiserhöhungen nachteilig auswirken.
Serotoninsyndrom/Malignes neuroleptisches Syndrom
In seltenen Fällen können sich ein Serotoninsyndrom oder ein dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelndes Bild in Verbindung mit der Behandlung mit Paroxetin entwickeln, vor allem bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger und/oder neuroleptischer Substanzen. Da diese Syndrome zu lebensbedrohlichen Zuständen führen können, sollte die Behandlung mit Paroxetin bei Auftreten solcher Fälle (gekennzeichnet durch eine Reihe gemeinsam auftretender Symptome wie Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, vegetative Instabilität mit möglicherweise rasch schwankenden Vitalparametern, mentale Veränderungen einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit, extreme Agitiertheit bis hin zu Delirium und Koma) abgebrochen und eine unterstützende symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Paroxetin sollte aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms nicht in Kombination mit Serotonin-Präkursoren (wie L-Tryptophan, Oxitriptan) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Manie
Wie alle Antidepressiva sollte Paroxetin bei Patienten mit manischen Episoden in der Anamnese nur mit Vorsicht angewendet werden.
Paroxetin sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der in eine manische Phase übergeht. Nieren-/Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Leberinsuffizienz ist bei der Behandlung mit Paroxetin Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).
Diabetes mellitus
Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann sich bei der Behandlung mit einem SSRI die Blutzuckerkontrolle ändern. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden.
Zusätzlich gibt es Studien, die nahe legen, dass ein Anstieg des Blutzuckerspiegels auftreten kann, wenn Paroxetin und Pravastatin gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Epilepsie
Wie alle Antidepressiva sollte Paroxetin bei Patienten mit Epilepsie nur mit Vorsicht angewendet werden.
Krampfanfälle
Die Häufigkeit des Auftretens von Krampfanfällen beträgt insgesamt weniger als 0,1 % aller mit Paroxetin behandelter Patienten. Wenn sich bei einem Patienten Krampfanfälle entwickeln, sollte das Präparat abgesetzt werden.
Elektrokrampftherapie
Es gibt nur wenig klinische Erfahrung über die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin mit einer Elektrokrampftherapie.
Glaukom
Wie andere SSRI kann Paroxetin Mydriasis verursachen. Es sollte deshalb nur mit Vorsicht bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder mit Glaukom in der Anamnese angewendet werden.
Kardiale Erkrankungen
Bei Patienten mit kardialen Erkrankungen in der Anamnese sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.
Hyponatriämie
Selten wurde über Hyponatriämie, vorwiegend bei älteren Patienten, berichtet. Vorsicht ist auch bei Patienten mit einem Risiko für eine Hyponatriämie, z. B. durch die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel oder durch Zirrhose, geboten. Die Hyponatriämie ist im Allgemeinen nach Absetzen von Paroxetin reversibel.
Hämorrhagie
Es wurde über kutane Blutungen wie Ekchymosen und Purpura in Verbindung mit SSRIs berichtet.
Es wurde auch über andere Hämorrhagien, wie z. B. gastrointestinale Blutungen, berichtet. Bei älteren Patienten ist das Risiko möglicherweise erhöht.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die SSRIs und gleichzeitig orale Antikoagulantien, Arzneimittel, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen, oder Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen (z.
B. atypische Antipsychotika wie Clozapin, Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure, nicht-steroidale Antirheumatika, COX2-Hemmer), einnehmen, sowie bei Patienten mit hämorrhagischen Erkrankungen in der Anamnese oder mit sonstigen für Blutungen prädisponierenden Faktoren.
Wechselwirkung mit Tamoxifen
Paroxetin, ein starker Inhibitor von CYP2D6, kann zu verringerten Konzentrationen von Endoxifen, einem der wichtigsten aktiven Metaboliten von Tamoxifen, führen. Deshalb sollte eine Paroxetingabe während einer Tamoxifen-Behandlung möglichst vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Absetzsymptome nach Beendigung der Behandlung mit Paroxetin
Nach Beendigung der Therapie treten Absetzsymptome häufig auf, besonders wenn das Absetzen von Paroxetin abrupt erfolgt (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten Nebenwirkungen nach Ende der Behandlung bei 30 % der Patienten auf, die mit Paroxetin behandelt wurden, verglichen mit 20 % der Patienten, die Placebo erhielten. Das Auftreten von Absetzsymptomen ist nicht damit gleich zu setzen, dass das Arzneimittel suchterzeugend wirkt oder zu Abhängigkeit führt.
Die Gefahr von Absetzsymptomen kann von mehreren Faktoren abhängig sein, einschließlich der Behandlungsdauer und Dosierung und der Geschwindigkeit der Dosisreduzierung.
Es wurde über Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie, Stromschlaggefühl und Tinnitus), Schlafstörungen (einschließlich intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Durchfall, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen berichtet. Die meisten dieser Symptome sind im Allgemeinen leicht bis mäßig stark ausgeprägt, können jedoch bei einigen Patienten auch schwer sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Beendingung der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen sind diese Symptome begrenzt und klingen innerhalb von zwei Wochen von selbst ab, auch wenn sie bei einzelnen Personen länger andauern (zwei bis drei Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Paroxetin ausschleichend durch schrittweise Verringerung der Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten, je nach Bedarf des Patienten, zu beenden (siehe „Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRls“ in Abschnitt 4.2).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Serotonerge Substanzen
Wie bei anderen SSRI kann die gleichzeitige Anwendung von serotonergen Substanzen zum Auftreten von 5-HT-assoziierten Wirkungen führen (Serotoninsyndrom: siehe Abschnitt 4.4).
Vorsicht ist geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn serotonerge Substanzen (z.B. L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Linezolid, Methylthioniniumchlorid (Methylenblau), SSRI, Lithium, Pethidin und Zubereitungen mit Johanniskraut [Hypericum perforatum]) gemeinsam mit Paroxetin angewendet werden. Bei der Anwendung von Fentanyl in der allgemeinen Anästhesie oder zur Behandlung chronischer Schmerzen ist ebenfalls Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin und MAO-Hemmern ist kontraindiziert aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms (siehe Abschnitt 4.3).
Pimozid
In einer Studie, bei der eine niedrige Einzeldosis Pimozid (2 mg) eingesetzt wurde, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von 60 mg Paroxetin im Durchschnitt um das 2,5fach erhöhte Pimozid-Plasmaspiegel nachgewiesen. Dies kann möglicherweise durch die bekannten CYP2D6-hemmenden Eigenschaften von Paroxetin erklärt werden. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite von Pimozid und dessen bekannter Wirkung einer Verlängerung des QT-Intervalls ist eine gleichzeitige Anwendung von Pimozid und Paroxetin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittel-metabolisierende Enzyme
Metabolisierung und Pharmakokinetik von Paroxetin können durch die Aktivierung oder Hemmung arzneimittelabbauender Enzyme beeinflusst werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Paroxetin mit einem bekannten Inhibitor von arzneimittelabbauenden Enzymen sollte eine Dosierung im unteren Bereich in Betracht gezogen werden.
Eine Anpassung der Anfangsdosierung ist nicht notwendig, wenn der Wirkstoff zusammen mit einem bekannten, enzyminduzierenden Arzneimittel angewendet wird (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin) oder mit Fosamprenavir/Ritonavir. Jede Dosisanpassung (entweder nach Beginn oder nach Absetzen eines enzyminduzierenden Arzneimittels) sollte anhand des klinischen Effektes (Verträglichkeit und Wirksamkeit) bestimmt werden.
Fosamprenavir/Ritonavir
Die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir/Ritonavir (700/100 mg, zweimal täglich) und Paroxetin (20 mg, täglich) an gesunde Freiwillige über 10 Tage führte zu erheblich reduzierten Paroxetin-Plasmaspiegeln um ungefähr 55 %. Die Plasmaspiegel von Fosamprenavir/Ritonavir waren während der gleichzeitigen Anwendung mit Paroxetin ähnlich den Referenzwerten aus anderen Studien, was darauf hinweist, dass Paroxetin keine signifikanten Auswirkungen auf den Metabolismus von Fosamprenavir/Ritonavir hatte. Es sind keine Daten zu den Auswirkungen einer kombinierten Langzeit-Anwendung von Paroxetin und Fosamprenavir/Ritonavir verfügbar, die 10 Tage überschreiten.
Procyclidin
Die tägliche Einnahme von Paroxetin führt zu einem signifikanten Anstieg der Plasmaspiegel von Procyclidin. Falls anticholinerge Effekte auftreten, sollte die Procyclidin-Dosis reduziert werden.
Antikonvulsiva
Carbamazepin, Phenytoin, Natriumvalproat. Die gleichzeitige Anwendung scheint keinen Einfluss auf das pharmakokinetische/pharmakodynamische Profil bei Patienten mit Epilepsie zu haben.
CYP2D6-hemmendes Potenzial von Paroxetin
Wie andere Antidepressiva, einschließlich anderer SSRI, hemmt Paroxetin das hepatische Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6. Die Hemmung von CYP2D6 kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die ebenfalls über dieses Enzym verstoffwechselt werden, führen.
Dazu gehören bestimmte trizyklische Antidepressiva (z. B. Clomipramin, Nortriptylin und Desipramin), Neuroleptika vom Phenothiazintyp (z. B. Perphenazin und Thioridazin, siehe Abschnitt 4.3), Risperidon, Atomoxetin, bestimmte Typ-Ic-Antiarrhythmika (z. B. Propafenon und Flecainid) und Metoprolol. Es wird nicht empfohlen, Paroxetin in Kombination mit Metoprolol bei Herzinsuffizienz wegen dessen geringer therapeutischer Breite in dieser Indikation einzunehmen.
In der Literatur wurde über eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Inhibitoren des Enzyms CYP2D6 und Tamoxifen berichtet, welche zu einer Reduzierung des Plasmaspiegels um 65-75 % einer der aktiveren Formen von Tamoxifen, das ist Endoxifen, führt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Antidepressiva aus der Gruppe der SSRI wurde in einigen Studien eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen gezeigt. Da eine Reduzierung der Wirksamkeit von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die gleichzeitige Gabe von starken Inhibitoren des CYP2D6 (einschließlich Paroxetin) möglichst vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Alkohol
Wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Paroxetin Alkoholkonsum zu vermeiden.
Orale Antikoagulantien
Es kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Paroxetin und oralen Antikoagulantien auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin und oralen Antikoagulantien kann zu einer erhöhten Antikoagulation und Blutungsneigung führen. Daher sollte Paroxetin bei
Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer
Es können pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Paroxetin und NSAIDs/Acetylsalicylsäure auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin und NSAIDs/Acetylsalicylsäure kann zu einer erhöhten Blutungsneigung führen (siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die SSRI gleichzeitig mit oralen Antikoagulantien, Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen oder das Risiko für Blutungen erhöhen (z. B. atypische Antipsychotika wie Clozapin, Phenothiazin, die meisten trizyklischen Antidepressiva,
Acetylsalicylsäure, NSAIDs, COX2-Hemmer), einnehmen sowie bei Patienten mit Blutungsstörungen in der Anamnese oder mit prädisponierenden Faktoren für Blutungen.
Pravastatin
In Studien wurde eine Wechselwirkung zwischen Paroxetin und Pravastatin beobachtet, die darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Paroxetin und Pravastatin zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels führen kann. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die sowohl Paroxetin als auch Pravastatin erhalten, kann eine Dosisanpassung der oralen Antidiabetika und / oder Insulin erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Paroxetin die Spermienqualität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).
In vitro-Studien mit Humanmaterial lassen einen gewissen Einfluss auf die Spermienqualität vermuten, allerdings zeigten Fallberichte im Zusammenhang mit einigen SSRIs (einschließlich Paroxetin), dass die Wirkung auf die Spermienqualität beim Menschen reversibel zu sein scheint.
Ein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.
Schwangerschaft
Einige epidemiologische Studien deuten auf ein geringfügig erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen [z. B. Ventrikelseptumdefekte (in der Mehrheit der Fälle) und Vorhofseptumdefekte] in Zusammenhang mit der Anwendung von Paroxetin im ersten Trimenon hin. Der zugrunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Daten legen nahe, dass das Risiko für einen kardiovaskulären Defekt beim Neugeborenen nach Paroxetin-Exposition der Mutter geringer als 2/100 ist im Vergleich zu einer zu erwartenden Häufigkeit von solchen Defekten von ungefähr 1/100 in der Gesamtpopulation.
Paroxetin sollte während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation angewendet werden. Bei Frauen, die bereits schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, muss der verordnende Arzt die zur Verfügung stehenden Behandlungsalternativen sorgfältig abwägen. Ein abruptes Absetzen von Paroxetin während der Schwangerschaft sollte vermieden werden (siehe „Absetzsymptome nach der Behandlung mit Paroxetin”, Abschnitt 4.2).
Neugeborene sollten überwacht werden, wenn die Anwendung von Paroxetin bei der Mutter bis in späte Stadien der Schwangerschaft (vor allem im letzten Drittel) fortgesetzt wird.
Folgende Symptome können bei Neugeborenen nach der maternalen Anwendung von Paroxetin in den späten Stadien der Schwangerschaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten beim Trinken, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, Schläfrigkeit, Schlafstörungen und ständiges Schreien. Die Symptome können entweder durch serotonerge Wirkungen oder durch Absetzsymptome verursacht sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen sofort oder sehr bald (weniger als 24 Stunden) nach der Geburt.
Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten
Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Schwangerschaften. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Schwangerschaften auf.
Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität, ergaben aber keinen Hinweis auf eine direkte schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Geringe Mengen Paroxetin gehen in die Muttermilch über. Die in publizierten Studien angegebenen Serumkonzentrationen lagen bei gestillten Kindern entweder unter der Nachweisgrenze (< 2 ng/ml) oder waren sehr niedrig (< 4 ng/ml). Es wurden keine Anzeichen von Arzneimittelwirkungen bei diesen Kindern beobachtet.
Da keine Auswirkungen zu erwarten sind, kann das Stillen in Betracht gezogen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass die Therapie mit Paroxetin nicht mit einer Beeinträchtigung der kognitiven oder psychomotorischen Leistungen verbunden ist. Jedoch sollten die Patienten, wie bei allen psychoaktiven Arzneimitteln, auf eine mögliche Beeinflussung ihrer Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, aufmerksam gemacht werden.
Auch wenn Paroxetin die mentale Beeinträchtigung und die Beeinträchtigung der motorischen Funktionen durch Alkohol nicht erhöht, ist von gleichzeitigem Alkoholkonsum während der Behandlung mit Paroxetin generell abzuraten.
4.8. Nebenwirkungen
Einige der unten beschriebenen Nebenwirkungen können hinsichtlich ihres Schweregrades und ihrer Häufigkeit während des Behandlungsverlaufs abnehmen und führen nicht generell zu einem Abbruch der Behandlung. Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Organsystemen und Häufigkeit eingeteilt. Die Häufigkeit ist definiert als:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: abnorme Blutungen, überwiegend der Haut und der Schleimhäute (vor allem Ekchymosen)
Sehr selten: Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: schwerwiegende und möglicherweise tödlich verlaufende allergische Reaktionen
(einschließlich anaphylaktische Reaktionen und Quincke-Ödem)
Endokrine Erkrankungen
Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhung der Cholesterinwerte, verminderter Appetit
Gelegentlich: Veränderte Blutzuckerkontrolle ist bei diabetischen Patienten berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).
Selten: Hyponatriämie
Hyponatriämie wurde überwiegend bei älteren Patienten beobachtet und ist in einigen Fällen auf ein Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion zurückzuführen.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, verändertes Träumen (einschließlich
Albträume)
Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen
Selten: manische Reaktionen, Angst, Depersonalisation/Entfremdungserleben,
Panikattacken, psychomotorische Unruhe/Akathisie (siehe Abschnitt 4.4)
Häufigkeit nicht bekannt: suizidale Gedanken, suizidales Verhalten
Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Paroxetin-Actavis 20 mg oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). Diese Symptome können auch aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung auftreten.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Konzentrationsschwäche
Häufig: Schwindelgefühl, Tremor, Kopfschmerzen
Gelegentlich: extrapyramidale Störungen
Selten: Krampfanfälle, Restless-Legs-Syndrom (RLS)
Sehr selten: Serotoninsyndrom (Symptome: Agitiertheit, Verwirrtheit, Diaphorese,
Halluzinationen, Hyperreflexie, Myoklonus, Schüttelfrost, Tachykardie und Tremor) Es wurde über extrapyramidale Störungen einschließlich orofazialer Dystonie berichtet. Die Symptome traten gelegentlich bei Patienten mit zu Grunde liegenden Bewegungsstörungen oder mit gleichzeitiger Neuroleptikabehandlung auf.
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Mydriasis (siehe Abschnitt 4.4) Sehr selten: akutes Glaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Sinus-Tachykardie Selten: Bradykardie
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: vorübergehender Blutdruckanstieg oder -abfall, posturale Hypotonie Nach der Behandlung mit Paroxetin wurde vorübergehender Blutdruckanstieg oder -abfall beobachtet, üblicherweise bei Patienten mit vorher bestehender Hypertonie oder Angst.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
Häufig: Gähnen
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Mundtrockenheit
Sehr selten: gastrointestinale Blutungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Erhöhung der Leberenzymwerte
Sehr selten: Lebererkrankungen (wie Hepatitis, teilweise in Verbindung mit Gelbsucht und/oder
Leberversagen)
Es wurde über Erhöhungen der Leberenzymwerte berichtet. Sehr selten gab es Berichte über Lebererkrankungen (wie Hepatitis, teilweise in Verbindung mit Gelbsucht und/oder Leberversagen) in der Postmarketing-Phase. Das Absetzen von Paroxetin sollte bei anhaltender Erhöhung von Leberfunktionswerten erwogen werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Schwitzen
Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz
Sehr selten: Schwere Nebenwirkungen, die die Haut betreffen (einschließlich Erythema
multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), Urtikaria, Photosensitivitätsreaktionen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnretention, Harninkontinenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: sexuelle Dysfunktionen Selten: Hyperprolaktinämie/Galaktorrhoe
Sehr selten: Priapismus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Arthalgie, Myalgie
In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.
Allgemeinsymptome
Häufig: Schwächezustände, Gewichtszunahme
Sehr selten: periphere Ödeme
Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit Paroxetin-Actavis 20 mg:
Das Absetzen von Paroxetin-Actavis 20 mg führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesie, Stromschlaggefühl und Tinnitus), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittem und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Gelegentlich wurde auch über Verwirrtheit, Schwitzen, emotionale Instabilität, Sehstörungen, Palpitationen, Diarrhoe, Reizbarkeit berichtet. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern (siehe Abschnitt 4.4). Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Paroxetin-Actavis 20 mg nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).
Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen:
Die folgenden Nebenwirkungen sind beobachtet worden:
Erhöhtes suizidales Verhalten (einschließlich Suizidversuche und suizidale Gedanken), selbstschädigendes Verhalten und erhöhte Aggressivität/Feindseligkeit. Suizidale Gedanken und Suizidversuche wurden vor allem in klinischen Studien bei Jugendlichen mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) beobachtet. Eine erhöhte Aggressivität/Feindseligkeit trat vor allem bei Kindern mit Zwangsstörung, besonders bei Kindern unter 12 Jahren, auf. Weitere Symptome, die auftraten, waren: Verminderter Appetit, Tremor, Schwitzen, Hyperkinese, Agitiertheit, emotionale Labilität (einschließlich Weinen und Stimmungsschwankungen), blutungsassoziierte unerwünschte Ereignisse, vor allem der Haut und der Schleimhäute.
Nebenwirkungen, die nach Beendigung/Ausschleichen der Behandlung mit Paroxetin beobachtet wurden, sind: Emotionale Labilität (einschließlich Weinen, Stimmungsschwankungen, selbstschädigendes Verhalten, suizidale Gedanken und Suizidversuche), Nervosität, Schwindel, Übelkeit und Abdominalschmerzen (siehe Abschnitt 4.4).
Siehe Abschnitt 5.1 für mehr Informationen zu klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Uberdosierung
Symptome der Intoxikation:
Aufgrund vorliegender Informationen über Überdosierung mit Paroxetin ergibt sich ein hoher Sicherheitsbereich.
Bei Überdosierungen mit Paroxetin wurde zusätzlich zu den Symptomen, die in Abschnitt 4.8 aufgeführt sind, über Fieber und unwillkürliche Muskelkontraktionen berichtet. Wurde Paroxetin allein eingenommen, blieben die Patienten in den meisten Fällen selbst bei Dosen bis zu 2000 mg ohne schwerwiegende Folgen.
Ereignisse wie Koma und EKG-Veränderungen wurden gelegentlich berichtet, nahmen jedoch sehr selten einen tödlichen Verlauf, überwiegend dann, wenn Paroxetin zusammen mit anderen psychotropen Arzneimitteln (mit oder ohne Alkohol) eingenommen wurde.
Therapie von Intoxikationen:
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Die Therapie sollte aus Allgemeinmaßnahmen bestehen, die generell bei Überdosierung mit einem Antidepressivum getroffen werden.
Die Gabe von 20 bis 30 g Aktivkohle kann, wenn möglich, innerhalb von wenigen Stunden nach der Einnahme der Überdosis in Erwägung gezogen werden, um die Resorption von Paroxetin zu verringern.
Eine unterstützende Behandlung mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen und sorgfältiger Überwachung ist angezeigt. Die Behandlung sollte entsprechend der klinischen Erfordernisse erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antidepressiva - Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
ATC-Code: N06AB05
Wirkmechanismus
Paroxetin ist ein potenter und selektiver Wiederaufnahmehemmer von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin), dessen antidepressive Wirkung und Wirksamkeit bei der Behandlung der generalisierten Angststörung, der sozialen Phobie, der posttraumatischen Belastungsstörung, der Panikstörung und der Zwangsstörung durch die spezifische Hemmung der Aufnahme von 5-HT in die Gehirnneuronen erklärt wird.
Paroxetin ist chemisch nicht mit trizyklischen, tetrazyklischen oder anderen verfügbaren Antidepressiva verwandt.
Paroxetin hat nur eine geringe Affinität zu den muskarinartigen cholinergen Rezeptoren. Ebenso weisen die Ergebnisse von Tierversuchen auf nur geringe anticholinerge Eigenschaften hin.
In Übereinstimmung mit dieser selektiven Wirkungsweise hat Paroxetin in in-vitro-Studien gezeigt, dass es im Gegensatz zu trizyklischen Antidepressiva nur eine geringe Affinität zu alpha1-, alpha2-und beta-Adreno-, Dopamin-(D2)-, 5-HT1-, 5-HT2- und Histamin-(H1)-Rezeptoren hat.
Diese fehlende Interaktion mit post-synaptischen Rezeptoren in-vitro wird durch in-vivo-Studien bestätigt, die das Fehlen von hemmenden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und von hypotensiven Eigenschaften zeigen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Paroxetin beeinträchtigt nicht die psychomotorischen Funktionen des Menschen und potenziert nicht die dämpfenden Wirkungen von Ethanol.
Wie andere selektive 5-HT-Wiederaufnahmehemmer auch, verursacht Paroxetin Symptome einer exzessiven 5-HT-Rezeptorstimulation, wenn es Tieren verabreicht wird, die zuvor Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer oder Tryptophan erhielten.
Verhaltensstudien und EEG-Studien zeigen, dass Paroxetin in Dosen, die im Allgemeinen höher als die zur Hemmung der 5-HT-Aufnahme benötigten Dosen sind, schwach aktivierend wirkt. Diese aktivierenden Eigenschaften sind in ihrer Art nicht amphetaminähnlich.
Tierstudien zeigen, dass Paroxetin in Bezug auf das kardiovaskuläre System gut vertragen wird. Paroxetin verursacht keine klinisch signifikanten Änderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz und des EKGs nach Verabreichung an gesunde Probanden.
Studien zeigen, dass Paroxetin im Vergleich zu Antidepressiva, welche die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen, eine sehr viel geringere Neigung hat, die antihypertensive Wirkung von Guanethidin zu hemmen.
Bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen ist die Wirksamkeit von Paroxetin vergleichbar mit derjenigen von Standardantidepressiva.
Es gibt Hinweise, dass Paroxetin für Patienten, die auf eine Standardtherapie nicht angesprochen haben, von therapeutischem Wert ist.
Die Einnahme am Morgen hat keine negativen Auswirkungen auf die Schlafqualität oder -dauer. Darüber hinaus stellen die Patienten wahrscheinlich einen verbesserten Schlaf fest, wenn sie auf die Paroxetintherapie ansprechen.
Untersuchungen zur Suizidalität bei Erwachsenen
Eine Paroxetin-spezifische Untersuchung von Placebo-kontrollierten Studien an Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte eine höhere Häufigkeit von suizidalem Verhalten bei jungen Erwachsenen (im Alter von 18 bis 24 Jahren), die mit Paroxetin behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (2,19 % zu 0,92 %). In den älteren Altersgruppen wurde kein derartiger Anstieg beobachtet. Bei Erwachsenen jeden Alters mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) wurde ein Anstieg der Häufigkeit von suizidalem Verhalten bei Paroxetin-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo festgestellt (0,32 % zu 0,05 %); alle berichteten Ereignisse waren Suizidversuche. Die Mehrheit dieser Versuche unter Paroxetin (8 von 11) wurden jedoch bei jungen Erwachsenen festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).
Dosisresponse
Bei den Studien mit fester Dosis ergab sich eine flache Dosisresponsekurve, die keinen Wirkvorteil für eine höhere als die empfohlene Dosierung lieferte. Jedoch gibt es einige klinische Daten dafür, dass eine Dosissteigerung für einige Patienten von Nutzen sein könnte.
Wirksamkeit bei Langzeitbehandlung
Die Wirksamkeit bei Langzeitbehandlung von Paroxetin zur Behandlung von Depressionen wurde in einer 52-Wochen-Erhaltungsstudie zur Rückfallprophylaxe (Relapse prevention) gezeigt: 12 % der Patienten in der Paroxetin-Gruppe (20 bis 40 mg täglich) erfuhren einen Rückfall gegenüber 28 % in der Placebogruppe.
Die Wirksamkeit bei Langzeitbehandlung von Paroxetin zur Behandlung von Zwangsstörungen wurde in drei 24-Wochen-Erhaltungsstudien zur Rückfallprophylaxe (Relapse prevention) gezeigt. Eine der drei Studien zeigte einen signifikanten Unterschied im Anteil von Rückfallpatienten unter Paroxetin (38 %) und Placebo (59 %).
Die Wirksamkeit bei Langzeitbehandlung von Paroxetin zur Behandlung von Panikstörungen wurde in einer 24-Wochen-Erhaltungsstudie zur Rückfallprophylaxe (Relapse prevention) gezeigt: 5 % der Patienten in der Paroxetin-Gruppe (10 bis 40 mg täglich) erfuhren einen Rückfall gegenüber 30 % in der Placebogruppe. Diese Ergebnisse wurden durch eine 36-Wochen-Erhaltungsstudie unterstützt.
Die Wirksamkeit bei Langzeitbehandlung von sozialer Phobie, generalisierter Angststörung und posttraumatischer Belastungsstörung wurde bislang nicht hinreichend belegt.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen
In klinischen Kurzzeitstudien (bis zu 10 bis 12 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen wurden die folgenden Nebenwirkungen bei mit Paroxetin behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von mindestens 2 % der Patienten beobachtet und traten mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo-Behandlung auf: Erhöhtes suizidales Verhalten (einschließlich Suizidversuche und suizidale Gedanken), selbstschädigendes Verhalten und erhöhte Aggressivität/Feindseligkeit. Suizidale Gedanken und Suizidversuche wurden vor allem in klinischen Studien bei Jugendlichen mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) beobachtet. Eine erhöhte Aggressivität/Feindseligkeit trat vor allem bei Kindern mit Zwangsstörungen, besonders bei Kindern unter 12 Jahren, auf. Weitere Symptome, die häufiger in der Paroxetin- als in der Placebo-Gruppe beobachtet wurden, waren verminderter Appetit, Tremor, Schwitzen, Hyperkinese, Agitiertheit, emotionale Labilität (einschließlich Weinen und Stimmungsschwankungen).
In Studien, die eine Ausschleichphase beinhalteten, waren die Symptome, die während der Ausschleichphase oder nach Absetzen von Paroxetin mit einer Häufigkeit von mindestens 2 % der Patienten berichtet wurden und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo-Behandlung auftraten: Emotionale Labilität (einschließlich Weinen, Stimmungsschwankungen, Selbstschädigung, suizidale Gedanken und Suizidversuch), Nervosität, Schwindel, Übelkeit und Abdominalschmerzen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
In fünf Parallelgruppen-Studien mit einer Behandlungsdauer von acht Wochen bis acht Monaten wurden blutungsassoziierte unerwünschte Ereignisse, vor allem der Haut und Schleimhäute, bei mit Paroxetin behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 1,74 % im Vergleich zu 0,74 % bei mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Paroxetin wird nach oraler Einnahme gut resorbiert und unterliegt einer First-Pass-Metabolisierung. Aufgrund der First-Pass-Metabolisierung ist die Menge an verfügbarem Paroxetin im systemischen Kreislauf geringer als nach Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt. Eine teilweise Sättigung dieses First-Pass-Metabolismus und eine verringerte Plasma-Clearance resultieren nach Gabe höherer Einzeldosen oder nach Mehrfachgabe in einem überproportionalen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit von Paroxetin und folglich in einer nicht-linearen Kinetik. Die nicht-lineare Kinetik ist aber im Allgemeinen gering ausgeprägt und auf die Patienten beschränkt, bei denen die Plasmaspiegel unter der Anfangsdosis gering waren.
Steady-State-Konzentrationen werden 7 bis 14 Tage nach Beginn der Behandlung mit schnell freisetzenden Darreichungsformen oder Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung erreicht. Die Pharmakokinetik scheint sich während der Langzeitbehandlung nicht zu verändern.
Verteilung
Paroxetin wird extensiv in das Gewebe verteilt und pharmakokinetische Berechnungen zeigen, dass nur 1 % des Paroxetins im Körper sich im Plasma findet.
Ungefähr 95 % des im Plasma vorhandenen Paroxetins liegen im therapeutischen Konzentrationsbereich proteingebunden vor.
Es wurde keine Korrelation zwischen den Paroxetin-Plasma-Konzentrationen und der klinischen Wirksamkeit festgestellt (in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit).
Paroxetin geht in geringen Mengen in die Muttermilch beim Menschen und in Tierversuchen auf die Feten über.
Biotransformation
Die Hauptmetabolite von Paroxetin sind polare, konjugierte Produkte aus Oxidations- und Methylierungsvorgängen, die rasch ausgeschieden werden. Wegen ihrer relativ geringen pharmakologischen Aktivität ist es äußerst unwahrscheinlich, dass die Metabolite zu den therapeutischen Wirkungen von Paroxetin beitragen.
Der Metabolismus beeinträchtigt nicht die selektive Wirkung von Paroxetin auf die neuronale Aufnahme von 5-HT.
Elimination
Die Harnausscheidungsrate von unverändertem Paroxetin liegt im Allgemeinen unter 2 % der applizierten Dosis, während die der Metabolite bei ungefähr 64 % liegt. Etwa 36 % der Dosis werden wahrscheinlich über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden; unverändertes Paroxetin ist zu weniger als 1 % der applizierten Menge in den Fäzes enthalten. Paroxetin wird also nahezu vollständig durch Metabolisierung eliminiert.
Die Ausscheidung der Metabolite verläuft in zwei Phasen. Initial unterliegt Paroxetin einem FirstPass-Metabolismus und nachfolgend erfolgt eine kontrollierte systemische Elimination von Paroxetin.
Die Eliminationshalbwertszeit ist variabel, beträgt aber generell etwa einen Tag.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion Bei älteren Menschen sowie bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder mit Leberfunktionsstörungen treten erhöhte Paroxetin-Plasmaspiegel auf, aber der Schwankungsbereich dieser Plasmakonzentrationen überlappt sich mit demjenigen bei gesunden Erwachsenen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxikologische Untersuchungen wurden mit Rhesusaffen und Albinoratten durchgeführt, bei denen die Verstoffwechslung von Paroxetin auf ähnliche Weise erfolgt wie beim Menschen. Wie es bei einer lipophilen Aminverbindung, einschließlich trizyklischer Antidepressiva, zu erwarten ist, wurde bei Ratten eine Phospholipidose festgestellt. Bei Primaten wurde eine Phospholipidose bei einer bis zu einjährigen Behandlungsdauer mit Dosen, die 6-mal höher als die empfohlenen therapeutischen Dosen waren, nicht gefunden.
Karzinogenität
Studien an Ratten und Mäusen über zwei Jahre ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial von Paroxetin.
Genotoxizität
In einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests wurden keine genotoxischen Wirkungen beobachtet.
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten zeigten, dass Paroxetin die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch eine Senkung des Fertilitätsindex und der Schwangerschaftsrate beeinflusst. Bei Ratten wurden eine erhöhte Sterblichkeit von Jungtieren und eine verzögerte Ossifikation beobachtet. Letztere waren eher auf die maternale Toxizität zurückzuführen als dass ein direkter Effekt auf den Fetus bzw. das Neugeborene anzunehmen ist.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Magnesiumstearat [Ph.Eur.]
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
Mannitol [Ph.Eur.]
Mikrokristalline Cellulose
Filmüberzug:
Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.)
Poly(vinylalkohol)
Talkum
Entölte Phospholipide aus Sojabohnen
Xanthangummi
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen (Al/Al):
Packungen zu 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/558909 - 0 Telefax: 089/558909 - 240
8. ZULASSUNGSNUMMER 54617.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Oktober 2002
Datum der Verlängerung der Zulassung: 10. Oktober 2007
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig