Fachinformation

Pendysin^®1,2 Mio I.E.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pendysin^®1,2 Mio I.E.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions­suspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Benzylpenicillin-Benzathin

1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension enthält:

Benzylpenicillin-Benzathin 1013,34 mg

entsprechend 1.200.000 I.E. Benzylpenicillin

1 Kunststoff- oder Glasampulle mit 5 ml Lidocain-haltigem Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Sonstige Bestandteile: (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Sojalecithin), Natriumcitrat, Natriumhydroxid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions­suspension

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Der Internationale Biologische Referenzstandard für Benzyl­penicillin wurde 1968 abgeschafft, nachdem die Substanz vollständig durch analytische Prüfmethoden charakterisiert werden konnte. Für die quantitative Angabe der Dosierung bevorzugt man jedoch noch die (biologischen) Einheiten.

Es gelten die folgenden Dosie­rungsempfehlungen:

Zur Verhinderung einer Neuinfektion mit Streptococcus pyogenes im Rahmen derRezidiv-Prophylaxe des rheumatischen Fieberserhalten Erwachsene und Kinder1- bis 2-mal pro Monat 1,2 Mio. I.E. Benzylpenicillin-Benzathin (entsprechend 1- bis 2-mal pro Monat die Injektionssuspension einer Durchstech­flasche Pendysin^®1,2 Mio I.E.) intramuskulär.

Die Rezidivprophylaxe zur Verhinderung einer Neuinfektion mit Streptococcus pyogenes bei rheumatischem Fieber sollte über mindestens 5 Jahre nach der letzten Attacke erfolgen.

Bei erworbener Lues(Lues I und II sowie bei nicht länger als einem Jahr bestehender Lues latens) können 2,4 Mio. I.E. Benzylpenicillin-Benzathin (entsprechend der Suspension von zwei Durchstechflaschen Pendysin^®1,2 Mio I.E.) einmaliginjiziert werden, und zwar je 1,2 Mio. I.E. an zwei verschie­denen Injektionsorten.

Bei einer Lues latens, die länger als ein Jahr besteht oder deren Dauer unbekannt ist, sollten drei intramuskuläre In­jektionen von je 2,4 Mio. I.E. Benzylpenicillin-Benzathin in Abständen von einer Woche verabreicht werden.

Bei Kindern und Kleinkindern, die einen Monat und älter sind, werden 50 000 I.E./kg Körpergewicht (maximal 2,4 Mio. I.E.) einmal wöchentlich für 3 Wochen verabreicht.

Bei Nierenfunktionsstörungen sind bei bestimmungsgemäßem Gebrauch keine toxischen Spiegel von Benzylpenicillin zu erwarten.

Art der Anwendung

Herstellung der Injektionssuspension

Das Suspendieren des Inhalts einer Durchstechflasche Pendysin^®1,2 Mio I.E. sollte mit dem beigegebenen Lösungs­mittel erfolgen.

Die Ampulle mit dem Lösungsmittel zur Herstellung der Injektionssuspension wird durch kurzes kräftiges Drehen des Oberteils geöffnet,die entsprechende Glasampulle ist durch definiertes Abbrechen des Ampullenhalses zu öffnen.

Beim nachfolgenden Herstellen der Injektionssuspension wird die Spritzenkanüle so durch den Gummistopfen der Durchstechflasche geführt, dass sich das Ende der Kanüle ausschließlich im oberen Bereich der Durchstechflaschebefindet.

Danach wird das Lösungsmittel langsam in die Durchstechflasche eingespritztund anschließend die Flasche geschwenkt. Dabei ist starkes Schütteln zu vermeiden.

Durch die beschriebene Vorgehensweise werden ein Herausspritzen der Lösung sowie eine Schaumbildung vermieden.

Das gebrauchsfertige Arzneimittel ist eine milchigweiße Injektionssuspension.

Die Injektionssuspension ist nur zur einmaligen Entnahme vorgesehen. Die Anwendung muss unmittelbar nach Öffnung der Ampulle und der Herstellung der Injektionssuspension erfol­gen. Nicht verbrauchte Reste sind zu verwerfen.

Injektion

Pendysin^®1,2 Mio I.E. wird tief intramuskulärmit langer, dicker Nadel (Kanülendurchmesser 0,90 mm) in den oberen äußeren Quadranten der Gesäßmuskulatur in Stichrichtung auf den Darmbeinkamm oder nach der Methode von Von Hochstetter injiziert.Der Einstich sollte möglichst senkrecht zur Haut­oberfläche, die Injektion möglichst fern von größeren Gefä­ßen erfolgen. In jedem Fall muss vor der Injektion aspiriert werden. Bei der Aspiration von Blut oder bei Schmerzen unter der Injektion muss diese abgebrochen werden.

Die Injektion darf nicht in Gewebe mit verminderter Durch­blutung erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Bei wiederholter Anwendung ist die Injek­tionsstelle zu wechseln.

Die Injektion soll möglichst langsam und nur mit schwachem Druck vorgenommen werden. Ein "Verreiben" nach der Injektion ist zu vermeiden.

Bei der Langzeitbehandlung mit Depot-Penicillinen (z.B. bei der Lues-Behandlung) kann es nach wiederholten Injektionen in ein engbegrenztes Areal im Muskelgewebe zu einer Gewebs­schädigung sowie Durchwachsung mit Blutgefäßen kommen, wo­durch bei jeder weiteren Injektion die Möglichkeit des Ein­dringens von Injektionsgut in die Blutbahn - sei es durch direkte Injektion in ein Blutgefäß, sei es durch Einpressen infolge des Injektionsdruckes oder gar durch "Verreiben" des Depots - vergrößert wird. Es empfiehlt sich daher, bei der Langzeitbehandlung jede Injektion möglichst weit entfernt vom Ort der letzten Injektion vorzunehmen.

Hinweis:

Wegen der möglichen Nebenwirkungen(Nicolau- oder Hoigné-Syndrom zusammen mit der Lidocain-Wirkung) ist es dringend geboten, durch einen Aspirationsversuch mit leerer Injek­tionsspritze die intravasale Lage der Kanüle auszuschließen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer ist vom Ansprechen der Erreger bzw. dem klinischen Erscheinungsbild abhängig.

4.3 Gegenanzeigen

Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks darfPendysin^®1,2 Mio I.E.bei Patienten mit erwiesener Überemp­findlichkeit gegen Benzylpenicillin-Benzathin sowie gegen Lokalanästhetika vom Säureamid-Typ, Soja, Erdnuss oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels nicht angewendet werden.

Bei einer Überempfindlichkeit gegen andere Betalactam-Anti­biotika (z.B. Cephalosporine, Imipenem), ausgenommen Mono­bactame (Aztreonam), kann eine Kreuzallergie bestehen.

Pendysin^®1,2 Mio I.E. darf weiterhin nicht angewendet werden bei der Behandlung von Neugeborenen mit konnataler Syphilis.

Pendysin^®1,2 Mio I.E. darf ebenfalls nicht angewendet werden in Geweben mit verminderter Durchblutung.

Wegen des Gehaltes an Lidocainhydrochlorid 1 H₂O darf Pendysin^®1,2 Mio I.E.bei schweren Störungen des Herz-Reizleitungssystems und akut dekompensierter Herzinsuffizienz nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit Verdacht auf Penicillin-Überempfindlich­keit oder allergischer Reaktionsbereitschaft (z.B. Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Urtikaria) ist wegen der Depot­wirkung besondere Vorsicht bei der Anwendung von Pendysin^®1,2 Mio I.E. geboten.

Bei jeder Anwendung von Pendysin^®1,2 Mio I.E. sollten eine ausreichende Nachbeob­achtung und Möglichkeiten zur Schock­bekämpfung gewährleistet sein. Bei anamnestischen Hinweisen auf eine Penicillin-All­ergie muss vor der Anwendung von Depot-Präparaten ausdrück­lich gewarnt werden.

Da schwere allergische Sofortreaktionen auch bei Erstanwen­dung möglich sind, sollte eine ärztliche Überwachung bzw. Erreichbarkeit über mindestens 1 Stunde gewährleistet sein.

Langfristige und wiederholte Anwendung kann zu Superinfek­tionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen führen.

Bei Diabetikern ist mit einer verzögerten Resorption aus dem intramuskulären Depot zu rechnen.

Bei Patienten mit Dermatomykosen sind aufgrund einer Anti­gengemeinschaft zwischen Penicillin und Dermatophyten bereits bei erstmaliger Gabe von Pendysin^®1,2 Mio I.E. parallergische Reaktionen möglich.

Pendysin^®1,2 Mio I.E. sollte wegen des Gehaltes an Lido­cainhydrochlorid 1 H₂O mit besonderer Vorsicht bei ernied­rigter Krampfschwelle des Zentralnervensystems (z.B. bei Epilepsie), bei Herzinsuffizienz sowie Reizleitungsstörungen des Herzens angewendet werden.

Pendysin^®1,2 Mio I.E.enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche.

Besonderer Hinweis:

Bei Nierenfunktionsstörungen ist die verlangsamte Ausschei­dung von Povidon zu beachten.

Auf Grund des Povidongehaltes kann nicht ausgeschlossen werden, dass es nach häufiger oder längerdauernder Anwendung in sehr seltenen Fällen zu einer Speicherung von Povidon im retikuloendothelialen System (RES) oder zu örtlichen Ablagerungen und Fremdkörpergranulomen kommen kann, die zur Verwechslung mit Geschwülsten Anlass geben können.

Therapie des anaphylaktischen Schocks:

Neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen (Atemwege freihalten!)

medikamentöse Sofortmaßnahmen:

Sofort:Epinephrin (Adrenalin) i.v.;

Nach Verdünnen von 1 ml der handelsüblichen Lösung (1:1000) auf 10 ml oder unter Verwendung einer Epinephrin-Fertig­spritze (1:10 000) wird zunächst davon 1 ml (= 0,1 mg Epine­phrin) unter Puls- und Blutdruckkontrolle langsam intravenös injiziert (cave: Herzrhythmusstörungen!). Die Epinephrin-Gabe kann wiederholt werden (beachte 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

danach: Antihistaminika; Volumensubstitution i.v., z.B. Plasmaexpander, Humanalbumin, Vollelektrolyt-Lösung

anschließend:Glucocorticoide i.v.

z.B. 250 bis 1 000 mg Prednisolon (oder äquivalente Menge eines Derivats). Die Glucocorticoid-Gabe kann wiederholt werden.

Bei Kindern ist die Dosierung der genannten Präparate dem Körpergewicht bzw. dem Alter entsprechend zu reduzieren.

Weitere Therapiemaßnahmen sind zu erwägen, z.B. künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation.

Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist erforderlich, da die Symptome rezidivieren können.

Wenn nach intramuskulärer Gabe von Pendysin^®1,2 Mio I.E. schwere allergische Symptome auftreten, muss die chirurgische Entfernung des Depotareals in Erwägung gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika wie Aminoglykosiden kann zu einem synergistischen Effekt führen. Pendysin^®1,2 Mio I.E. sollte jedoch nicht mit bakteriosta­tisch wirkenden Chemotherapeutika wie Tetracyclinen, Chlor­amphenicol, Makroliden und Sulfonamiden kombiniert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt durch Hemmung der tubulären Sekretion von Benzylpenicillin zu erhöhten Serum­konzentrationen und zu einer Verlängerung der Elimi­nations­halbwertszeit. Darüber hinaus hemmt Probenecid auch den Peni­cillin-Transport aus der Zerebrospinalflüssigkeit, so dass bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid die ohnehin schlechte Penetration von Benzyl­penicillin in das Gehirn­gewebe noch verringert wird.

Die Eliminationshalbwertszeit von Benzylpenicillin wird gleichfalls unterschiedlich verlängert durch Salicylate, Phenylbutazon, Indometacin und Sulfinpyrazon.

Unter der Therapie mit Pendysin^®1,2 Mio I.E.kann die Wirk­samkeit hormonaler Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich andere Methoden der Empfäng­nisverhütung anzuwenden.

Treten Durchfälle auf, so kann die Resorption anderer oral verabreichter Arzneimittel gestört und somit deren Wirkung beeinträchtigt werden.

Bei zusätzlicher getrennter Anwendung von Epinephrin oder Norepinephrin gleichzeitig mit Pendysin^®1,2 Mio I.E.kann es zu einer Verstärkung der möglichen systemischen Wirkung des darin enthaltenen Lidocainhydrochlorid 1 H₂O kommen.

Beeinflussung labordiagnostischer Untersuchungen

Die Eiweißbestimmung im Urin mittels Präzipitationsverfahren (Sulfosalicylsäure, Trichloressigsäure), der Folin-Ciocalteu-Lowry-Methode oder der Biuret-Methode kann zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung im Harn sollte daher mit anderen Methoden durchgeführt werden.

Ebenfalls zu falsch positiven Ergebnissen kann die Amino­säurebestimmung im Urin mittels der Ninhydrin-Methode führen.

Penicilline binden an Albumin. In elektrophoretischen Metho­den zur Albumin-Bestimmung kann dadurch eine Pseudo­bisalbuminämie vorgetäuscht werden.

Unter der Therapie mit Pendysin^®1,2 Mio I.E.können der nichtenzymatische Harnzuckernachweis und der Urobilinogennachweis falsch positiv ausfallen.

Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden (mittels der Zimmer­mann-Reaktion) im Urin können unter der Therapie mit Pendysin^®1,2 Mio I.E.erhöhte Werte auftreten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Benzylpenicillin und Lidocain sind plazentagängig.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen und den bisherigen Erfahrungen mit der Anwendung von Benzylpenicillinbei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädi­gende Wirkungen ergeben. Eine Anwendung von Pendysin^®1,2 Mio I.E. während der Schwangerschaft soll nur erfolgen, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Kontrollierte Untersuchungen an Schwangeren liegen nicht vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren geben keinen Hinweis auf kongenitale Effekte durch Lidocain. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Lidocain passiert die Plazenta rasch. Bei Neugeborenen mit hohen Plasmakonzentrationen kann Lidocain eine Dämpfung des ZNS und damit eine Senkung des Apgar-Scores bewirken.

Benzylpenicillin und Lidocain werden mit der Muttermilch ausgeschieden.

Die Milchgängigkeit von Benzylpenicillin ist gering. Die Konzentration in der Muttermilch kann 2 bis 15 % der mütter­lichen Serumwerte erreichen. Obwohl bislang bei mit Mutter­milch ernährten Säuglingen keine Nebenwirkungen berichtet wurden, muss die Möglichkeit einer Sensibilisierung oder einer Beeinträchtigung der Darmflora in Betracht gezogen werden (s.a. 5.3 "Präklinische Daten zur Sicherheit").

Auf Durchfälle und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute sollte beim Säugling geachtet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da das Arzneimittel Lidocainhydrochlorid 1 H₂O enthält, kann im Einzelfall nicht ausgeschlossen werden, dass kurze Zeit nach der Injek­tion die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	mehr als 10 Prozent
Häufig:	1 bis 10 Prozent
Gelegentlich:	0,1 bis 1 Prozent
Selten:	0,01 bis 0,1 Prozent
Sehr selten:	weniger als 0,01 Prozent oder unbekannt

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Reaktionen treten gelegentlich bis häufig, lebensbedrohliche anaphylaktische Schockreaktionen selten auf.

Milde Verlaufsformen manifestieren sich als polymorphes (morbilli- oder scarlatiniformes) Exanthem mit und ohne Eosinophilie.

Schwerwiegender sind urtikarielle oder ödematöse Hauter­scheinungen, angioneurotisches Ödem, Larynxödem, allergi­sche Vaskulitis, Erythema nodosum, allergische Purpura, arterielle Gefäßverschlüsse, eosinophile pulmonale Infiltrate, Broncho­spasmus, Arzneimittelfieber, Serumkrankheits-Syndrom und anaphylaktische Reaktionen.

Eine urtikarielle Sofortreaktion muss immer als bedrohliches Zeichen angesehen werden und zwingt strikt zum Therapieab­bruch.

Sehr selten kann es zum lebensbedrohlichen ana­phylaktischen Schock kommen.

Im Zusammenhang mit einer Benzylpenicillin-Therapie wurde sehr selten über das Auftreten schwerer, zum Teil lebensbedrohlicher bullöser Hautreaktionen, in der Regel mit Schleimhautbeteiligung, berichtet (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom).

Zwischen Penicillinen und Stoffwechselprodukten von Dermato­phyten kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Patienten mit Dermatomykosen bereits bei erstmaliger Gabe von Pendysin^®1,2 Mio I.E. allergische Reaktionen auftreten können. (Zur Therapie des anaphylaktischen Schocks siehe 4.4).

Allergische Spätreaktionen kommen erst nach Tagen zur Aus­bildung. Dazu gehört die seltene Allergie vom Typ der Serum­krankheit. Sie kann mit Fieber, Gelenkschwellungen und einem allergischen Exanthem einhergehen.

Hoigné- und Nicolau-Syndrom

Bei versehentlicher intravenöserInjektion einer Benzyl­penicillin-Benzathin-Suspension kann ein Hoigné-Syndrom auf­treten, das durch Todesangst, Halluzinationen, Sehstörungen, Ohrensausen, Schwindel, Parästhesien oder Tachykardien ge­kennzeichnet ist. In der Regel verschwinden diese Symptome innerhalb von 30 Minuten vollständig, jedoch sind auch le­tale Ausgänge bekannt.

Nach versehentlicher intraarteriellerApplikation kann ein Nicolau-Syndrom auftreten. Neben den örtlichen ischämie­bedingten Befunden (Schmerzen, Blässe, Ödem- und Blasen­bildung mit anschließender Nekrotisierung) sind schwere Verlaufsformen mit Schock und Verbrauchskoagulopathie mög­lich.

Ein Nicolau- und Hoigné-Syndrom kann durch das in diesem Arzneimittel enthaltene Lidocainhydrochlorid 1 H₂O verstärkt werden.

Wirkungen auf die Leber

Sehr selten wurde über das Auftreten einer Hepatitis und/oder Cholestase berichtet. Diese Reaktionen traten im Gefolge von oder begleitend mit Schock, Exanthem, exfoliativer Dermatitis, Fieber und/oder Eosinophilie oder einem Serumkrankheits-Syndrom auf.

Beeinflussung des Magen-Darm-Traktes

Glossitis, Stomatitis, Lingua villosa nigra, Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle treten gelegentlich auf. Beim Auftreten von schweren, wässrigen Durch­fällen während oder nach der Therapie, die mit Fieber oder Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine antibiotika­bedingte pseudomembranöse Enterokolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen seltenen Fällen ist Pendysin^®1,2 Mio I.E. sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten, z.B. Vancomycin oral, 4 x 250 mg täglich. Peristaltik hemmende Mittel sind kontraindiziert.

Jarisch-Herxheimer-Reaktion

Bei der Behandlung von Spirochäteninfektionen (Lues, Borre­liose) kann es (meist 2 bis 12 Stunden nach der ersten Dosis) zum Auftreten einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kom­men, die durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herd­symptome gekennzeichnet ist.

Lokale Reaktionen

Auch bei sachgerechter Ausführung kann die intramuskuläre Injektion von Pendysin^®1,2 Mio I.E. Schmerzen an der Injek­tionsstelle hervorrufen. Durch Zusatz von Lidocainhydro­chlorid 1 H₂O zum Lösungsmittel wird der Anfangsschmerz gelindert. Nach Ab­klingen der lokalanästhetischen Wirkung können die Schmerzen noch für einige Zeit andauern. Häufig werden Infiltrate oder Fieberreaktionen gesehen.

Sonstige Nebenwirkungen

Die langfristige und wiederholte Anwendung von Pendysin^®1,2 Mio I.E. kann zu Superinfektionen mit resistenten Bak­terien und Sprosspilzen führen.

Trotz des nur geringen Lidocainhydrochlorid 1 H₂O-Gehaltes ist auch auf Lidocain-Nebenwirkungen zu achten. Systemische Reaktionen sind z.B. nach versehentlicher intravenöser In­jektion möglich. Sie bestehen bezüglich des Nervensystems in Schwindel, Er­brechen und Benommenheit, in extremen Einzel­fällen bis hin zu zerebralen Krämpfen. Am Herz-Kreislauf-System ist auf bradykarde und andere Herzrhythmusstörungen zu achten. Diese können sich auch in einer Verschlimmerung bereits bestehen­der Herzrhythmusstörungen auswirken und bis zum Kammerflim­mern führen. Im Extremfall sind Kreislauf-Schock und Atem­lähmungen möglich.

Sojalecithin kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Vor allem bei versehentlicher intravasaler Gabe von Pendysin^®1,2 Mio I.E. können Symptome auftreten, die auf Lidocain zurückzuführen sind.

Von Seiten des zentralen Nervensystems kommt es zunächst zu Schläfrigkeit, Euphorie, Unruhe, Krämpfen und schließlich zu Dyspnoe, Sehstörungen, Muskelfaszikulieren und Atemlähmung.

Toxische Wirkungen auf das Herz sind seltener und betreffen vorwiegend Leitungsstörungen bei vorgeschädigten AV- und Purkinje-Fasern.

Notfallmaßnahmen und Gegenmittel

Spezielle Maßnahmen bei Überdosierung durch Benzathin-Ben­zylpenicillin, außer dem Absetzen des Medikamentes, sind nicht erforderlich.

Die bei der hoch dosierten Penicillin-Therapie möglichen neu­rotoxischen Reaktionen treten aufgrund der niedrigen Plasma­spiegel dieses Depotpräparates nicht auf.

Benzylpenicillin ist hämodialysierbar.

Die Symptome einer Lidocain-Intoxikation bei Eindringen von Injektionssuspension in die Blutbahn klingen im Allgemeinen aufgrund der kurzen Plasmahalbwertszeit rasch ab.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Benzylpenicillin (Penicillin G) ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes Betalaktam-Antibiotikum.

ATC-Code

J01CE08

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Benzylpenicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der MHK des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Benzylpenicillin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Benzylpenicillin ist nicht Betalaktamase-fest und wirkt daher nicht gegen Betalaktamase-bildende Bakterien (z. B. Staphylokokken oder Gonokokken).

• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Benzylpenicillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und einigen anderen Streptokokken gegenüber Benzylpenicillin beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Benzylpenicillin verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Benzylpenicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Benzylpenicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Benzylpenicillin besteht mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die Testung von Benzylpenicillin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Benzylpenicillin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

DIN (Deutsches Institut für Normung) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Alle Bakterien außer Staphylococcus spp.	0,125 mg/l	>1 mg/l

CLSI (US Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Beta-hämolysierende Streptokokken	0,12 mg/l	kein Grenzwert angegeben

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Benzylpenicillin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 19.12.06):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum°

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Pendysin^®1,2 Mio I.E. enthält das Lokalanästhetikum Lido­cainhydrochlorid 1 H₂O zur Reduzierung des Injektionsschmer­zes.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Benzylpenicillin-Benzathin

Resorption:

Benzylpenicillin-Benzathin darf nur intramuskulär appliziert werden. Es ist nur gering wasserlöslich. Nach einer i.m. In­jektion wird es im Gewebsdepot nur langsam zu Benzylpenicil­lin hydrolysiert und dann resorbiert. Nach einer einmaligen Injektion von 1,2 Mio. I.E. werden innerhalb von 13 bis 24 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht.

Nach einmaliger Gabe von 1,2 Mio. I.E. kommt es zu durch­schnittlichen Plasmaspiegeln am 1. Tag von 0,15 µg/ml, nach 2 Wochen zu 0,03 µg/ml und nach 4 Wochen von 0,003 µg/ml. Nach einmaliger Gabe von 2,4 Mio. I.E. werden für 2 Wochen durchschnittliche Plasmaspiegel von 0,12 µg/ml erreicht. Nach wöchentlichen Injektionen der gleichen Dosis für 3 auf­einanderfolgende Wochen betrugen die Maximalspiegel nach 7 Tagen 0,48 I.E./ml entsprechend 0,29 µg/ml, nach 14 Tagen ebenfalls 0,48 I.E./ml entsprechend 0,29 µg/ml und nach 3 Wochen 0,52 I.E./ml entsprechend 0,31 µg/ml.

Bei Neugeborenen werden nach Einzeldosen von 50 000 I.E./kg Körpergewicht innerhalb von 13 bis 24 Stunden maximale Serumspiegel von 1,23 µg/ml gefunden.

Während die Halbwertszeit von Benzylpenicillin bei 30 bis 60 Minuten liegt, beträgt diese für Benzylpenicillin-Benzathin mehr als 24 Stunden.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen von Benzylpenicillin entspricht dem Extrazellularraum. Die Plasmaeiweißbindung beträgt rund 50 %.

Benzylpenicillin ist gut gewebegängig. Das betrifft vor allem die Haut, die Lunge, das Nierengewebe und die Leber, weniger die Muskulatur und das Knochengewebe. In den meisten Geweben betragen die extrazellulären Konzentrationen 25 bis 60 % der Serumspiegel.

In der Pleura-, Perikard- und Synovialflüssigkeit werden nur unter Entzündungsbedingungen Konzentrationen von mehr als 25 % der Serumwerte erreicht.

Im fetalen Kreislauf und im Fruchtwasser beträgt die Konzen­tration von Benzylpenicillin bis zu 50 % und in der Milch bis zu 10 % der mütterlichen Serumkonzentrationen.

Elimination:

Die Ausscheidung von Benzylpenicillin erfolgt zu 85 bis 90 % über die Nieren, davon bis zu 70 % in aktiver Form, der Rest als inaktive Metaboliten, z.B. als Penicilloinsäure.

Neugeborene und Kleinkinder verfügen über eine geringere Ausscheidungskapazität. Innerhalb der ersten Lebenswochen beträgt die Halbwertszeit 3 Stunden, nach der 2. Lebenswoche 1,4 Stunden.

Ein geringer Teil von Benzylpenicillin wird biliär ausge­schieden. Die Exkretion in die Lebergalle entspricht der Serumkon­zentration. In der Blasengalle erfolgt eine An­reicherung auf das 2- bis 3-fache.

Lidocainhydrochlorid 1 H₂O

Die Eliminationshalbwertszeit von Lidocain liegt bei 1,5 bis 2 Stunden bei Erwachsenen.

Es wird in der Leber rasch metabolisiert und renal elimi­niert.

Lidocain passiert die Placenta mittels einfacher Diffusion und erreicht wenige Minuten nach Applikation den Feten. Das Verhältnis der fetalen zur maternalen Serumkonzentration liegt nach epiduraler Applikation bei 0,5 - 0,7. Nach Infiltration des Perineums und paracervicaler Blockade wurden deutlich höhere Konzentrationen im Nabelschnurblut gemessen. Die Eliminationshalbwertszeit von Lidocain beim Neugeborenen nach Epiduralanästhesie der Mutter beträgt ungefähr drei Stunden, nach Infiltration des Perineums und paracervikaler Blockade war Lidocain noch über 48 Stunden im Urin der Neugeborenen nachweisbar.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 2000 durchgeführte relative Bioverfügbarkeits­studie mit einer einmaligen intramuskulär verabreichten Dosis aus einer Durchstechflasche Pendysin^®1,2 Mio I.E.(entsprechend 1,2 Millionen I.E. Benzylpenicillin) ergab im Vergleich zu intramuskulär verabreichten 1,2 Millionen I.E. Benzylpenicillin-Natrium im Cross-Over-Design:

Angabe der Benzylpenicillin-Werte als Mittelwerte und Streubreite

	Pendysin® 1,2 Mio I.E.	Benzylpenicillin- Natrium 1,2 Mio. I.E.
maximale Plasmakonzentration (Cmax [µg/ml])	0,096 ± 0,033	11,999 ± 2,813
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax [h]):	42,43 ± 17,81	0,40 ± 0,17
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0→ [h x µg/ml]):	16,78 ± 7,09	19,34 ± 3,06

Mittlerer Benzylpenicillin-Plasmaspiegelverlauf über 36 Tage nach i.m. Applikation von Pendysin^®1,2 Mio I.E.im Konzen­trations-Zeit-Diagramm:

Mittlerer Benzylpenicillin-Plasmaspiegelverlauf über 24 Stunden nach i.m. Applikation von 1,2 Millionen I.E. Benzylpenicillin-Natrium im Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die Toxizität von Benzylpenicillin ist sehr gering. In tier­experimentellen Untersuchungen fanden sich nach parenteraler Gabe nur geringe akut toxische Wirkungen.

Es liegen zahlreiche Untersuchungen an unterschiedlichen Tierarten zur akuten Toxizität von Lidocain vor. Anzeichen einer Toxizität waren ZNS-Symptome. Dazu zählten auch

Krampfanfälle mit tödlichem Ausgang. Die beim Menschen ermittelte toxische (kardiovaskuläre oder zentralnervöse Symptome, Krämpfe) Plasmakonzentration von Lidocain wird mit 5 µg/ml bis > 10 µg/ml Blutplasma angegeben.

Weitere Angaben zu Lidocain siehe 4.9 "Überdosierung / Symptome einer Überdosierung".

Chronische Toxizität

Tierexperimentelle Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Benzylpenicillin liegen nicht vor. Siehe auch 4.3 "Gegenanzeigen" und 4.8 "Nebenwirkungen".

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Benzylpenicillin wurde nur unzureichend auf mutagene Wir­kungen untersucht. Mehrere bakterielle Tests ergaben keine Hinweise auf eine Induktion von Gen-Mutationen. In-vitro- und In-vivo-Tests zum Nachweis von Chromosomenaberrationen sind methodisch unzulänglich, ergeben aber keine relevanten Verdachtsmomente.

Mutagenitätsuntersuchungen mit Lidocain verliefen negativ. Dagegen gibt es Hinweise, dass ein bei der Ratte, möglicherweise auch beim Menschen, aus Lidocain entstehendes Stoffwechselprodukt, 2,6-Xylidin, mutagene Wirkungen haben könnte. Diese Hinweise ergeben sich aus In-vitro-Tests, in denen dieser Metabolit in sehr hohen, fast toxischen Konzentrationen eingesetzt wurde. Darüber hinaus zeigte 2,6-Xylidin in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit transplazentarer Exposi­tion und nachgeburtlicher Behandlung der Tiere über 2 Jahre ein tumorigenes Potenzial. In diesem hochempfindlichen Testsystem wurden bei sehr hohen Dosierungen bösartige und gutartige Tumoren vor allem in der Nasenhöhle (Ethmoturbinalia) beobachtet.

Da eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen nicht hinreichend sicher auszuschließen ist, sollte Lidocainnicht über längere Zeit in hohen Dosen verabreicht werden.

Langzeituntersuchungen von Benzylpenicillin am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Benzylpenicillin ist plazentagängig. 1 bis 2 Stunden post applicationem werden im fetalen Serum den mütterlichen Serumwerten entsprechende Konzentrationen erreicht. Bishe­rige Erfahrungen mit Schwangeren sowie Untersuchungen an Ratten, Kaninchen und Affen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben.

Die Konzentration in der Muttermilch kann 2 bis 15 % der mütterlichen Serumwerte betragen.

Studien zur Reproduktionstoxizität von Lidocain ergaben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Allein eine Reduzierung des Fetalgewichts wurde beobachtet. Bei Nachkommen von Ratten, die während der Trächtigkeit eine Dosis Lidocain erhielten, die fast der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht, wurde von Verhaltensänderungen berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injek­tionssuspension enthält:

25 mg Povidon K 17; (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Sojalecithin), Polysorbat 80 (pflanzlich), Natriumcitrat, Citronensäure, Mannitol (Ph.Eur.), Simeticon

1 Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel enthält:

25 mg Lidocainhydrochlorid 1 H₂O; Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Es sind keine Inkompatibilitäten bekannt. Dennoch sollte aus Sicherheitsgründen auf Mischinjektionen verzichtet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Injektionssuspension von Pendysin^®1,2 Mio I.E. ist unmittelbar vor der Anwendung frisch zuzubereiten

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Ampullen mit dem Lösungsmittel im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen!

Nicht über 25 °C lagern.

Lagerungsbedingungen der rekonstituierten Darreichungsform siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen mit Pulver und

Kunststoff-oder Glasampullen mit Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in Faltschachtel

Packung mit

1 Durchstechflasche und

1 Kunststoff- oder Glasampulle mit Lösungsmittel

Packung (Bündelpackung) mit

5 x 1 Durchstechflasche und

5 x 1 Kunststoff- oder Glasampulle mit Lösungsmittel

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

INFECTOPHARM Arzneimittel

und Consilium GmbH

Von-Humboldt-Straße 1

64646 Heppenheim

Tel. 0 62 52 / 95-7000

Fax 0 62 52 / 95-8844

Internet: www.infectopharm.com

E-Mail: kontakt@infectopharm.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

3000368.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24.05.2005 / 24.05.2005

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig