^{Fachinformation}

Pentalong^®50 mg

Pentalong^®80 mg

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Pentalong 50 mg

Pentalong 80 mg

Wirkstoff: Pentaerithrityltetranitrat (PETN)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Pentalong 50 mg

1 Tablette enthält 50 mg Pentaerithrityltetranitrat.

Sonstige Bestandteile: 240,0 mg Lactose-Monohydrat und 3,2 mg Sorbitol pro Tablette.

Pentalong 80 mg

1 Tablette enthält 80 mg Pentaerithrityltetranitrat.

Sonstige Bestandteile: 150,0 mg Lactose-Monohydrat und 2,0 mg Sorbitol pro Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Pentalong 50 mg

Weiße, runde Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Pentalong 80 mg

Weiße Oblongtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris

Hinweis:

Pentalong ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalles.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung ist individuell festzulegen. Für Erwachsene gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Im Allgemeinen 2 – 3-mal täglich 1 Tablette Pentalong 50 mg (entsprechend 100 bis 150 mg PETN täglich) bzw. 2 – 3-mal täglich 1 Tablette Pentalong 80 mg (entsprechend 160 bis 240 mg PETN täglich).

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Pentalong darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Nitroverbindungen sowie einem der sonstigen Bestandteile

• akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

• kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist

• ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck 90 mmHg)

• akutem Myokardinfarkt

• gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmer, z. B. Sildenafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.

Pentalong darf auch dann nicht angewendet werden, wenn Patienten, die Phosphodiesterase-5-Hemmer, z. B. Sildenafil eingenommen haben, akute pektanginöse Beschwerden entwickeln.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade

• niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffzienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHG systolisch sollte vermieden werden

• Aorten- und/oder Mitralstenose

• Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen

• Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakraniellen Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).

Pentalong ist nicht geeignet zur Behandlung von akuten Angina pectoris-Anfällen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z. B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer), Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von PETN verstärken.

Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3).

PETN kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht PETN nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Stillzeit

In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht PETN nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob PETN in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von PETN in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Insbesondere bei Behandlungsbeginn können häufig Schläfendruck und Kopfschmerzen auftreten ("Nitratkopfschmerz"), die erfahrungsgemäß meistens bei weiterer Einnahme nach einigen Tagen abklingen.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Häufig: Bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einher gehen können.

Gelegentlich: Starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik, Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen.

Sehr selten: Exfoliative Dermatitis/Stevens-Johnson Syndrom oder Angioödem.

Hinweise:

Bei Gabe von Pentalong kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit Ischämie auslösen.

Für PETN wurde innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereiches bisher keine Wirkungsabschwächung beobachtet. Dennoch wird auf die für andere Arzneimittel dieser Gruppe bekannte Möglichkeit der Entwicklung einer Toleranz bzw. des Auftretens einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen unter hoher, kontinuierlicher Dosierung hingewiesen.

Bei den ersten Zeichen einer Unverträglichkeitsreaktion darf Pentalong nicht nochmals eingenommen werden.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen und reflektorischer Tachykardie, Schwächegefühl und Schwindel, Benommenheit sowie Kopfschmerzen, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen von PETN (über 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim Abbau von PETN entstehenden Nitrit-Ions Methämoglobinbildung, Zyanose und Tachypnoe zu erwarten.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Drucks mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

Therapie von Intoxikationen

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit hochlegen der Beinemüssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte Volumensubstitution erfolgen, in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Noradrenalin und/oder Dopamin infundiert werden. Die Gabe von Adrenalin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

In Abhängigkeit vom Schweregrad bieten bei Methämoglobinämie sich folgende Antidote an:

1. Vitamin C: 1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau: bis zu 50 ml einer 1%-igen Methylenblaulösung i.v.

3. Toluidinblau: initial 2 - 4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich, mehrfache

Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg KG möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren, organischeNitrate

ATC-Code: C01DA05

Pentaerithrityltetranitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation. Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien, insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien, sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der systemischen Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität ("pooling"), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken ("preload"-Senkung). Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. Sauerstoffbedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Gefäße führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen ("afterload-Senkung") als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate über die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), welches dem körpereigenen Vasodilatator EDRF (endothelium derived relaxing factor) entspricht. Durch die von EDRF vermittelte Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) kommt es zur Relaxation glatter Muskelzellen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pentaerithrityltetranitrat wird gastrointestinal zu ca. 60 % resorbiert. Das Wirkungspotenzial bestimmt der erste Metabolit des PETN, das wasserlösliche PE-Trinitrat. Es erfolgt ein schneller Abbau zu Di- und Mononitrat-Metaboliten, die ebenfalls pharmakologisch aktiv sind, sowie dem Grundkörper Pentaerithrit (PE). Nach Einzeldosen von 40-80 mg PETN können für ca. 4 Stunden plateauartige Plasmakonzentrationen für die Di- und Mononitrat-Metaboliten beobachtet werden. Für PE-Mononitrat wurde eine Plasmahalbwertszeit von 6,3 - 8,1 Stunden ermittelt.

Aus Glucuronidkonjugaten ist eine Freisetzung der wirksamen Metaboliten und erneute Resorption zu vermuten.

Mit den Faeces werden nicht resorbiertes PETN, PE sowie geringe Di- und Mononitrat-Anteile ausgeschieden; als Urinhauptmetaboliten treten PE und PE-Mononitrat auf.

Bioverfügbarkeit

1993 wurde mit Pentalong 50 mg eine vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden durchgeführt. Als Referenz dient eine gleichdosierte wässrige Suspension. Mit einer gaschromatographisch-massenspectrometrischen Methode wurden die beiden Metaboliten Pentaerithrityldinitrat (PEDN) und Pentaerithritylmononitrat (PEMN) bestimmt. Die Konzentrationen von Pentaerithrityltetranitrat und -trinitrat lagen noch unter der Nachweisgrenze von jeweils 50 pg/ml und waren somit nicht quantifizierbar. Mittelwerte und Standardabweichungen der pharmakokinetischen Parameter von PEDN und PEMN sind in den folgenden Tabellen wiedergegeben:

Tab. 1: Pharmakokinetische Parameter von Pentaerithrityldinitrat (PEDN) nach Gabe von 100 mg PETN

	Test Pentalong 50 mg (2 Tabletten) Mittelwert Standardabweichung	Referenz Suspension (100 mg PETN) Mittelwert Standardabweichung
Maximale Plasmakonzentration (cmax) (ng/ml)	17 ± 9	7,5 ± 7,0
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) (h)	2,5 ± 1,4	3,3 ± 1,2
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24) (h • ng/ml)	97 ± 42	39 ± 27

Plasmakonzentrationen von PE-Dinitrat

(Mittel über 24 Probanden)

Tab. 2: Pharmakokinetische Parameter von Pentaerithritylmononitrat (PEMN) nach Gabe von 100 mg PETN

	Test Pentalong 50 mg (2 Tabletten) Mittelwert Standardabweichung	Referenz Suspension (100 mg PETN) Mittelwert Standardabweichung
Maximale Plasmakonzentration (cmax) (ng/ml)	79 ± 34	5 ± 20
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) (h)	7,1 ± 2,1	7,0 ± 2,2
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24) (h • ng/ml)	1064 ± 432	431 ± 192

Plasmakonzentrationen von PE-Mononitrat

(Mittel über 24 Probanden)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

PETN besitzt eine geringe akute und chronische Toxizität.

Die orale 48-Stunden-LD₅₀-Bestimmung an Ratten ergab einen Wert von > 900 mg/kg. Bei chronischer Prüfung lösten Dosen bis zu 200 mg/kg täglich innerhalb von 4 Wochen keine primärtoxischen Wirkungen aus. Diese Feststellung bezieht sich auf die beurteilten hämatologischen und biochemischen Parameter, Ergebnisse der Funktionsproben von Leber und Niere sowie die pathomorphologische Begutachtung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Kartoffelstärke

Talkum

Gelatine

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Sorbitol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Alu-Blisterpackungen mit

30 Tabletten (N1)

60 Tabletten (N2)

100 Tabletten (N3)

Klinikpackung mit 10 x 50 Tabletten

Klinikpackung mit 200 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173/1674 – 0

Telefax: 02173/1674 – 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

14/04/067

14/04/033

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig