Document: 06.10.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 31.05.2011   Fachinformation (deutsch)
• 06.10.2008   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg Retardtabletten

Pentoxifyllin Sandoz^®600 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Pentoxifyllin

Eine Retardtablette enthält 400 mg Pentoxifyllin.

Eine Retardtablette enthält 600 mg Pentoxifyllin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg
weiße, bikonvexe oblonge Retardtablette mit doppelseitiger Schmuckkerbe

weiße, bikonvexe oblonge Retardtablette mit beidseitiger Schmuckrille

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Verlängerung der Gehstrecke bei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium IIb nach Fontaine (Claudicatio intermittens), wenn andere Therapiemaßnahmen, wie z. B. ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/ oder rekonstruktive Verfahren, nicht durchzuführen bzw. angezeigt sind.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg

Soweit nicht anders verordnet, wird 3-mal täglich je 1 Retardtablette Pentoxifyllin Sandoz 400 mg (entsprechend 1200 mg Pentoxifyllin pro Tag) eingenommen.

Pentoxifyllin Sandoz 600 mg

Soweit nicht anders verordnet, wird 2 x täglich je 1 Retardtablette Pentoxifyllin Sandoz 600 mg (entsprechend 1200 mg Pentoxifyllin pro Tag) eingenommen.

Für Patienten mit niedrigen oder schwankenden Blutdruckwerten können besondere Dosierungsanweisungen erforderlich sein.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/ min) ist eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit vorzunehmen.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist eine Verringerung der Dosierung erforderlich, die vom Arzt entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung und der Verträglichkeit individuell festzulegen ist.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten werden unzerkaut nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Anwendung ist dem individuellen Krankheitsbild anzupassen und wird vom Arzt festgelegt.

4.3 Gegenanzeigen

Pentoxifyllin Sandoz darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Pentoxifyllin, andere Methylxanthine oder einen der sonstigen Bestandteile

- akutem Herzinfarkt

- intrazerebraler Blutung oder anderen klinisch relevanten Blutungen

- Ulcera im Magen und/oder Darmbereich

- hämorrhagischer Diathese

- Netzhautblutungen

Treten Netzhautblutungen während der Behandlung mit Pentoxifyllin auf, ist das Präparat sofort abzusetzen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen, arterieller Hypotension, Koronarsklerose, Zerebralsklerose, nach Herzinfarkt oder postoperativ nach chirurgischen Eingriffen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) oder bei schweren Leberfunktionsstörungen kann es zur verzögerten Ausscheidung von Pentoxifyllin kommen. In solchen Fällen ist eine Dosisreduktion und eine entsprechende Überwachung erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pentoxifyllin Sandoz mit oralen Antikoagulanzien ist aufgrund des Blutungsrisikos eine sorgfältige Überwachung und eine häufige Kontrolle der Gerinnungswerte (INR) erforderlich.

Wegen der Gefahr des Auftretens aplastischer Anämien während der Pentoxifyllin Sandoz-Behandlung sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

Bei beschleunigter Magen-Darm-Passage (Abführmittel, Diarrhoe, operativer Verkürzung des Darms) kann es in vereinzelten Fällen zur Ausscheidung von Tablettenresten kommen. Falls die vorzeitige Ausscheidung nur hin und wieder auftritt, ist dem Vorgang keine besondere Bedeutung beizumessen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Blutdrucksenkende Arzneimittel (Antihypertonika)

Pentoxifyllin kann die Wirkung blutdrucksenkender Arzneimittel verstärken, eine verstärkte Blutdrucksenkung ist möglich.

Antikoagulanzien

Pentoxifyllin kann die Wirkung von Antikoagulanzien verstärken. Bei Patienten mit erhöhter Blutungsbereitschaft aufgrund von z. B. gleichzeitiger Gabe von gerinnungshemmenden Arzneimitteln ist eine besonders sorgfältige Überwachung (z. B. regelmäßige Kontrolle der INR) erforderlich, da eventuell auftretende Blutungen verstärkt werden können.

Insulin, orale Antidiabetika

Verstärkte Senkung des Blutzuckers ist möglich, so dass hypoglykämische Reaktionen auftreten können. Die Blutzuckereinstellung sollte in individuell festzulegenden Abständen kontrolliert werden.

Theophyllin

Erhöhte Blutspiegel von Theophyllin sind möglich, so dass bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen Nebenwirkungen von Theophyllin verstärkt in Erscheinung treten können.

Cimetidin

Erhöhung der Pentoxifyllin-Plasmaspiegel und Wirkungsverstärkung von Pentoxifyllin Sandoz ist möglich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Pentoxifyllin soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung bei schwangeren Frauen vorliegen (siehe auch Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit”).

Während der Stillzeit geht Pentoxifyllin in die Muttermilch über, allerdings erhält der Säugling nur äußerst geringe Mengen an Substanz, so dass Wirkungen beim Säugling nicht zu erwarten sind. Mangels ausreichender Erfahrungen sollte jedoch die Anwendung von Pentoxifyllin in der Stillzeit auf begründete Fälle beschränkt bleiben.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig können Magen-Darm-Beschwerden, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Magendruck oder Durchfall, auftreten.

Vereinzelt können Gallestauung (intrahepatische Cholestase) sowie ein Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) auftreten.

Gelegentlich kann Flush (Gesichtsrötung mit Hitzegefühl), selten können Herzrhythmusstörungen (wie z. B. Tachykardie), Blutdrucksenkung, Angina pectoris, Dyspnoe oder periphere Ödeme/Angioödeme auftreten. Vereinzelt kann es auch zu einer Blutdruckerhöhung kommen.

Selten kommt es zu Überempfindlichkeitsreaktionen mit Juckreiz, Hautrötung, Urtikaria (Quaddeln mit Juckreiz).

In Einzelfällen ist über sehr schwere, innerhalb von Minuten nach Gabe auftretende Überempfindlichkeitsreaktionen (angioneurotisches Ödem, Verkrampfung der Bronchialmuskulatur, anaphylaktischer Schock) berichtet worden. Bei ersten Anzeichen für eine Überempfindlichkeitsreaktion ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu benachrichtigen.

Sehr selten wurde unter einer Behandlung mit Pentoxifyllin Sandoz über das Auftreten von Blutungen (z. B. Haut und Schleimhäute, Magen, Darm, Urogenitaltrakt), intrakraniellen Blutungen und Netzhautblutungen sowie in Einzelfällen von Netzhautablösungen berichtet. Treten Netzhautblutungen während der Behandlung mit Pentoxifyllin Sandoz auf, ist das Präparat abzusetzen.

Über das Auftreten einer Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchenzahl) mit thrombozytopenischer Purpura und u. U. fataler aplastischer Anämie (verminderte oder fehlende Produktion sämtlicher Blutzellen, Panzytopenie) wurde in Einzelfällen berichtet. Aus diesem Grund sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

Gelegentlich treten Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen und Fieber auf.

Vereinzelt wurden Unruhe, Schlafstörungen, vermehrtes Schwitzen, Parästhesien, Sehstörungen, Konjunktivitis, Konvulsionen, epidermale Nekrolyse sowie Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet.

4.9 Überdosierung

Schwindel, Brechreiz, Blutdruckabfall, Tachykardie, Flush, Bewusstlosigkeit, Fieber, Agitation, Areflexie, tonisch-klonische Krämpfe, kaffeesatzartiges Erbrechen sowie Arrhythmien.

Falls die Überdosierung noch nicht lange zurückliegt, kann eine Magenspülung vorgenommen oder die weitere Resorption des Wirkstoffes durch die Anwendung von Aktivkohle verzögert werden.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, so dass die Therapie symptomatisch erfolgt. Zur Vermeidung von Komplikationen kann eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich sein.

Bei ersten Anzeichen (z. B. kutane Reaktionen wie Urtikaria, Flush, Unruhe, Kopfschmerzen, Schweißausbruch, Übelkeit) ggf. einen venösen Zugang schaffen.

Neben den gebräuchlichen Notfallmaßnahmen wie Kopf-Oberkörper-Tieflage, Freihalten der Atemwege und Applikation von Sauerstoff sind medikamentöse Sofortmaßnahmen wie die intravenöse Volumensubstitution, Epinephrin (Adrenalin) i.v., Glukokortikoide (z. B. 250-1000 mg Methylprednisolon i.v.) sowie Histaminrezeptorantagonisten indiziert.

Je nach Schwere der klinischen Symptomatik können künstliche Beatmung und bei Kreislaufstillstand Reanimation entsprechend den üblichen Empfehlungen erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Methylxanthin-Derivat mit durchblutungsfördernden Eigenschaften, Hämorheologikum

ATC-Code: C04AD03

Pentoxifyllin verbessert die Fließeigenschaften des Blutes durch die Senkung der erhöhten Blutviskosität und hat weitere pharmakologische Eigenschaften, die erklärt werden durch:

- Erhöhung der gestörten Erythrozytenverformbarkeit durch Hemmung der Phosphodiesterase mit konsekutivem Anstieg von intrazellulärem cAMP und ATP sowie Hemmung der Erythrozytenaggregation

- Hemmung der Thrombozytenaggregation

- Senkung des pathologisch erhöhten Plasma-Fibrinogenspiegels

- Hemmung der Leukozytenaktivierung und der Adhesivität von Leukozyten am Gefäßendothel

Für parenteral verabreichtes Pentoxifyllin sind vasodilatatorische Effekte beschrieben.

Studien zur Untersuchung des Effektes von Pentoxifyllin auf die kardio/zerebrovaskuläre Morbidität und/ oder Mortalität liegen nicht vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird das freigesetzte Pentoxifyllin rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Substanz unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, so dass die systemische Verfügbarkeit nur bei 20-30 % liegt.

Pentoxifyllin wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin (Metabolit I) ist im Plasma in zweifach höherer Konzentration als die Muttersubstanz messbar und steht mit dieser in einem reversiblen biochemischen Gleichgewicht. Pentoxifyllin unterliegt einer biphasischen Elimination; die initiale Halbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 0,4-0,8 Stunden, die der Metaboliten 1-1,6 Stunden. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Pentoxifyllin wird mit ca. 1,6 Stunden angegeben. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil renal, nur 4 % werden fäkal eliminiert. Unverändertes Pentoxifyllin wird nur in Spuren ausgeschieden.

Bei stark eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist die Eliminationshalb­wertszeit verlängert und die absolute Bioverfügbarkeit erhöht (siehe auch Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen” und Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Angaben zur Bioverfügbarkeit

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg

Eine im Jahr 1992 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 23 gesunden männlichen Probanden (im Alter von 18-39 Jahren) ergab nach wiederholten Gaben von 2-mal täglich 400 mg Pentoxifyllin Sandoz 400 mg Retardtabletten (Testpräparat) im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 101,3 ± 46,1 87,5 ± 51,9

maximale Serumkonzentration

t_max [h] 2,30 ± 1,02 2,52 ± 1,34

Zeitpunkt der maximalen

Serumkonzentration

AUC _{0-t [ng/ml*h] 761,4 ± 422,1 768,2 ± 437,6}

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 3,3 ± 1,1 2,6 ± 0,8

Peak-Trough-Fluktuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Die Bestimmung der Serumspiegel über 24 Stunden erfolgte am 3. Tag im steady-state, nachdem 2 Tage 2 mal täglich mit Pentoxifyllin Sandoz 400 mg aufgesättigt wurde.

Mittlere Serumspiegelverläufe von Pentoxifyllin Sandoz 400 mg- im steady-state - im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Pentoxifyllin Sandoz 600 mg

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 24 Probanden (steady-state 2fache Gabe täglich) ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Pentoxifyllin Sandoz 600 mg	Referenzpräparat
max. Plasmakonz. (Cmax 0-12) [µg/ml]	144,7 84	171,7 80
max. Plasmakonz. (Cmax 12-24) [µg/ml]	242,8 111	209,2 94
Zeitp. d. max. Plasmakonz. (tmax0-12) [h]	3 (1 bis 5)	3 (1 bis 6)
Zeitp. d. max. Plasmakonz. (tmax12-24) [h]	3 (1 bis 5)	3 ( 1 bis 8)
PTF0-12 [%]	203,4 50	192,1 74
PTF12-24 [%]	247,7 54	240,5 68
Fläche unter der Konz.kurve (AUC0-24) [µg/mlxh]	1795,8 778	1791,7 720

Angaben als Mittelwerte und Streubreite

Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Dosen von 80 mg/kg KG p.o. zeigten beim Menschen die unter Abschnitt 4.9 „Überdosierung” aufgeführten Symptome.

Die Gewebsverträglichkeit nach parenteraler Verabreichung ist gut.

Für die akute Toxizität des Pentoxifyllins bei Mäusen und Ratten werden abhängig von der Applikationsart angegeben: Für i.v.-Injektionen 0,17- 0,23 g/kg KG, für i.p.-Injektionen 0,24- 0,37 g/kg KG und für p.o. über 1,2-2,1 g/kg KG.

In chronischen Toxizitätsuntersuchungen ließen sich nach Verfütterung von Pentoxifyllin über 1 Jahr bei Ratten bis täglich 1000 mg/kg KG und bei Hunden bis täglich 100 mg/kg KG keine substanzbedingten toxischen Organschäden erkennen. Bei Dosierungen über 1 Jahr von täglich 320 mg/kg KG oder darüber wurden an einzelnen Hunden Inkoordination, Kreislaufversagen, Hämorrhagien, Lungenödeme oder Riesenzellen in den Testes festgestellt.

Langzeituntersuchungen auf ein kanzerogenes Potential wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt mit Dosierungen bis 570 mg/kg KG täglich über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten. Bei den Ratten folgte eine 6-monatige Nachbeobachtungszeit. Bei den Mäusen wurde kein tumorerzeugendes Potential beobachtet. Bei den Rattenweibchen wurde eine marginal erhöhte Anzahl von gutartigen Milchdrüsen-Fibroadenomen beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen ist noch unsicher, da es sich lediglich um eine marginale statistisch signifikante Erhöhung einer in älteren Ratten häufiger spontan auftretenden Geschwulst handelt.

In den Mutagenitätstests (Ames-Test, Mikronukleus-Test, UDS-Test) ergab sich kein Anhaltspunkt für eine mutagene Wirkung.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an Ratten, Mäusen, Kaninchen und Hunden durchgeführt. Es ergaben sich keine Anhaltspunkte auf teratogene Schäden, Embryotoxizität und Beeinflussung der Fertilität. In sehr hohen Dosen wurde eine erhöhte Resorptionsrate beobachtet.

Pentoxifyllin und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Copovidon

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 50 (N2) Retardtabletten und 100 (N3) Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

E-Mail: info@sandoz.de

8. Zulassungsnummern

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg

11609.00.00

Pentoxifyllin Sandoz 600 mg

26935.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg

28.03.2003/06.06.2008

Pentoxifyllin Sandoz 600 mg

19.09.1991/27.08.2001

10. Stand der Information

Oktober 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig