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• 31.05.2011   Fachinformation (deutsch)
• 28.05.2008   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg Retardtabletten

Pentoxifyllin Sandoz^®600 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Pentoxifyllin

Eine Retardtablette enthält 400 mg Pentoxifyllin.

Eine Retardtablette enthält 600 mg Pentoxifyllin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg
Weiße, bikonvexe oblonge Retardtablette mit doppelseitiger Schmuckkerbe

Weiße, bikonvexe oblonge Retardtablette mit beidseitiger Schmuckrille

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Verlängerung der Gehstrecke bei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium IIb nach Fontaine (Claudicatio intermittens), wenn andere Therapiemaßnahmen, wie z. B. ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/ oder rekonstruktive Verfahren, nicht durchzuführen bzw. angezeigt sind.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg

Soweit nicht anders verordnet, wird 3-mal täglich 1 Retardtablette Pentoxifyllin Sandoz 400 mg (entsprechend 1200 mg Pentoxifyllin pro Tag) eingenommen.

Pentoxifyllin Sandoz 600 mg

Soweit nicht anders verordnet, wird 2-mal täglich 1 Retardtablette Pentoxifyllin Sandoz 600 mg (entsprechend 1200 mg Pentoxifyllin pro Tag) eingenommen.

Für Patienten mit niedrigen oder schwankenden Blutdruckwerten können besondere Dosierungsanweisungen erforderlich sein.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/ min) ist eine Dosisanpassung auf 50–70 % der Normdosis in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit vorzunehmen, z. B. durch Einnahme von 2-mal täglich 400 mg Pentoxifyllin anstelle von 3-mal täglich 400 mg Pentoxifyllin oder durch Einnahme von 2-mal täglich 400 mg Pentoxifyllin anstelle von 2-mal täglich 600 mg Pentoxifyllin.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist eine Verringerung der Dosierung erforderlich, die vom Arzt entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung und der Verträglichkeit individuell festzulegen ist.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten werden unzerkaut nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Anwendung ist dem individuellen Krankheitsbild anzupassen und wird vom Arzt festgelegt.

Hinweis:

Bei beschleunigter Magen-Darm-Passage (Abführmittel, Diarrhö, operative Verkürzung des Darms) kann es in vereinzelten Fällen zur Ausscheidung von Tablettenresten kommen. Falls die vorzeitige Ausscheidung nur hin und wieder auftritt, ist dem Vorgang keine besondere Bedeutung beizumessen.

4.3 Gegenanzeigen

Pentoxifyllin Sandoz darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Pentoxifyllin, andere Methylxanthine oder einen der sonstigen Bestandteile

- akutem Herzinfarkt

- intrazerebraler Blutung oder anderen klinisch relevanten Blutungen (erhöhtes Blutungsrisiko)

- Ulcera im Magen und/oder Darmbereich

- hämorrhagischer Diathese

- Netzhautblutungen (erhöhtes Blutungsrisiko).

Treten Netzhautblutungen während der Behandlung mit Pentoxifyllin auf, ist das Präparat sofort abzusetzen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei den ersten Anzeichen für eine Überempfindlichkeitsreaktion ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu benachrichtigen.

Bei ersten Anzeichen (z. B. kutane Reaktionen wie Urtikaria, Flush, Unruhe, Kopfschmerzen, Schweißausbruch, Übelkeit) einen venösen Zugang schaffen.

Neben den gebräuchlichen Notfallmaßnahmen wie Kopf-Oberkörper-Tieflage, Freihalten der Atemwege und Applikation von Sauerstoff sind medikamentöse Sofortmaßnahmen, wie die intravenöse Volumensubstitution, Epinephrin (Adrenalin) i.v., Glukokortikoide (z. B. 250-1000 mg Methylprednisolon i.v.) sowie Histaminrezeptorantagonisten indiziert.

Je nach Schwere der klinischen Symptomatik können künstliche Beatmung und bei Kreislaufstillstand Reanimation entsprechend den üblichen Empfehlungen erforderlich sein.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen, Hypotension, Koronarsklerose, Zerebralsklerose, nach Herzinfarkt oder postoperativ nach chirurgischen Eingriffen.

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) sowie Mischkollagenosen (mixed connective tissue disease) sollte Pentoxifyllin nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pentoxifyllin Sandoz mit oralen Antikoagulanzien (Vitamin-K-Antagonisten) ist aufgrund des Blutungsrisikos eine sorgfältige Überwachung und eine häufige Kontrolle der Gerinnungswerte (INR) erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.5).

Patienten, die gleichzeitig mit Pentoxifyllin und oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, müssen sorgfältig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Wegen der Gefahr des Auftretens aplastischer Anämien während der Pentoxifyllin-Therapie sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) oder bei schweren Leberfunktionsstörungen kann es zur verzögerten Ausscheidung von Pentoxifyllin kommen. Eine entsprechende Überwachung ist erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) ist eine Dosisanpassung auf 50–70 % der Normdosis in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit vorzunehmen, z. B. durch Einnahme von 2-mal täglich 400 mg Pentoxifyllin anstelle von 3-mal täglich 400 mg Pentoxifyllin oder durch Einnahme von 2-mal täglich 400 mg Pentoxifyllin anstelle von 2-mal täglich 600 mg Pentoxifyllin.

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist eine Verringerung der Dosierung erforderlich, die vom Arzt entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung und der Verträglichkeit individuell festzulegen ist.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antihypertensiva

Pentoxifyllin kann die Wirkung von Antihypertensiva oder Arzneimitteln mit blutdrucksenkendem Potenzial verstärken; eine verstärkte Blutdrucksenkung ist möglich.

Antikoagulanzien

Pentoxifyllin kann die Wirkung von Antikoagulanzien verstärken. Bei Patienten mit erhöhter Blutungsbereitschaft aufgrund gleichzeitiger Gabe von gerinnungshemmenden Arzneimitteln können eventuell auftretende Blutungen verstärkt werden. Außerdem sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Pentoxifyllin und Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine) behandelt wurden, Fälle von verstärkter Gerinnungshemmung berichtet worden. Daher wird empfohlen, bei solchen Patienten die gerinnungshemmende Wirkung sorgfältig (z. B. durch regelmäßige Kontrolle der INR) zu überwachen, besonders wenn eine Therapie mit Pentoxifyllin begonnen oder die Dosierung geändert wird.

Orale Antidiabetika, Insulin

Verstärkte Senkung des Blutzuckers ist möglich, so dass hypoglykämische Reaktionen auftreten können. Die Blutzuckereinstellung sollte in individuell festzulegenden Abständen kontrolliert werden.

Ciprofloxacin

Nach zeitgleicher Gabe von Ciprofloxacin und Pentoxifyllin wurden erhöhte Serumkonzentrationen von Pentoxifyllin beobachtet.

Theophyllin

Erhöhte Blutspiegel von Theophyllin sind möglich, so dass bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen Nebenwirkungen von Theophyllin verstärkt in Erscheinung treten können.

Cimetidin

Erhöhung der Pentoxifyllin-Plasmaspiegel und Wirkungsverstärkung von Pentoxifyllin ist möglich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Pentoxifyllin soll während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da keine ausreichenden Erfahrungen mit schwangeren Frauen vorliegen (siehe auch Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit”).

Während der Stillzeit geht Pentoxifyllin in die Muttermilch über, allerdings erhält der Säugling nur äußerst geringe Mengen des Wirkstoffs, so dass bei begründeter Anwendung in der Stillzeit Wirkungen beim Säugling nicht zu erwarten sind. Vor der Anwendung von Pentoxifyllin bei stillenden Frauen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt erforderlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Pentoxifyllin Sandoz können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten, die in klinischen Studien oder nach Inverkehrbringen berichtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)
Sehr selten (<1/10 000)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie mit thrombozytopenischer Purpura und unter Umständen fatale aplastische Anämie (Panzytopenie).

Deshalb sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut (siehe Nebenwirkungen der Haut)

Sehr selten: schwere, innerhalb von Minuten nach Gabe von Pentoxifyllin auftretende anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen wie Angioödem, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock.

Bei den ersten Anzeichen für eine Überempfindlichkeitsreaktion ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu benachrichtigen (siehe hierzu Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Agitiertheit, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen

Sehr selten: Parästhesien, Konvulsionen, intrakranielle Blutung. Symptomatik einer aseptischen Meningitis, prädisponiert scheinen hierfür Patienten mit Autoimmunerkrankungen (SLE, mixed connective tissue disease) zu sein. Nach Absetzen von Pentoxifyllin war die Symptomatik bei allen beobachteten Fällen reversibel.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen, Konjunktivitis.

Sehr selten: Netzhautblutung, Netzhautablösung.

Treten Netzhautblutungen während der Behandlung mit Pentoxifyllin auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen wie z. B. Tachykardie

Selten: Angina Pectoris, Dyspnoe.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Flush

Selten: Blutungen (siehe Nebenwirkungen verschiedener Organe).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magen-Darm-Beschwerden, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Magendruck, Diarrhö

Selten: Magen- und Darmblutungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: intrahepatische Cholestase, Anstieg von Leberenzymen (siehe Untersuchungen).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Erythem, Urtikaria

Selten: Haut- und Schleimhautblutungen

Sehr selten: epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Schwitzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: urogenitale Blutungen.

Untersuchungen

Selten: erniedrigter Blutdruck

Sehr selten: Transaminasen oder alkalische Phosphatase erhöht, erhöhter Blutdruck.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Fieber.

Selten: periphere Ödeme.

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4.9 Überdosierung

Schwindel, Brechreiz, Blutdruckabfall, Tachykardie, Flush, Bewusstlosigkeit, Fieber, Agitation, Areflexie, tonisch-klonische Krämpfe, kaffeesatzartiges Erbrechen sowie Arrhythmien.

Falls die Überdosierung noch nicht lange zurückliegt, kann eine Magenspülung vorgenommen oder die weitere Resorption des Wirkstoffes durch die Anwendung von Aktivkohle verzögert werden.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, so dass die Therapie symptomatisch erfolgt. Zur Vermeidung von Komplikationen kann eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Methylxanthin-Derivat mit durchblutungsfördernden Eigenschaften, Hämorheologikum

ATC-Code: C04AD03

Pentoxifyllin verbessert die Fließeigenschaften des Blutes durch die Senkung der erhöhten Blutviskosität und hat weitere pharmakologische Eigenschaften, die erklärt werden durch:

- Erhöhung der gestörten Erythrozytenverformbarkeit durch Hemmung der Phosphodiesterase mit konsekutivem Anstieg von intrazellulärem cAMP und ATP sowie Hemmung der Erythrozytenaggregation

- Hemmung der Thrombozytenaggregation

- Senkung des pathologisch erhöhten Plasma-Fibrinogenspiegels

- Hemmung der Leukozytenaktivierung und der Adhesivität von Leukozyten am Gefäßendothel.

Für parenteral verabreichtes Pentoxifyllin sind vasodilatatorische Effekte beschrieben.

Studien zur Untersuchung des Effektes von Pentoxifyllin auf die kardio- und zerebrovaskuläre Morbidität und/oder Mortalität liegen nicht vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird das freigesetzte Pentoxifyllin rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Substanz unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, so dass die systemische Verfügbarkeit nur bei 20-30 % liegt.

Pentoxifyllin wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin (Metabolit I) ist im Plasma in zweifach höherer Konzentration als die Muttersubstanz messbar und steht mit dieser in einem reversiblen biochemischen Gleichgewicht. Deshalb sind Pentoxifyllin und Metabolit I als wirksame Einheit zu betrachten. Pentoxifyllin unterliegt einer biphasischen Elimination; die initiale Halbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 0,4-0,8 Stunden, die der Metaboliten 1-1,6 Stunden. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Pentoxifyllin wird mit ca. 1,6 Stunden angegeben.

Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil renal in Form von wasserlöslichen polaren Metaboliten ohne Konjugation; nur 4 % werden fäkal eliminiert. Unverändertes Pentoxifyllin wird nur in Spuren ausgeschieden.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung der Metaboliten verzögert.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalb­wertszeit verlängert und die absolute Bioverfügbarkeit erhöht (siehe auch Abschnitte 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung” und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Angaben zur Bioverfügbarkeit

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg

Eine im Jahr 1992 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 23 gesunden männlichen Probanden (im Alter von 18-39 Jahren) ergab nach wiederholten Gaben von 2-mal täglich 400 mg Pentoxifyllin Sandoz 400 mg Retardtabletten (Testpräparat) im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 101,3 ± 46,1 87,5 ± 51,9

max. Serumkonz.

t_max [h] 2,30 ± 1,02 2,52 ± 1,34

Zeitpunkt der max.

Serumkonz.

AUC _{0-t [ng/ml*h] 761,4 ± 422,1 768,2 ± 437,6}

Fläche unter der

Konzen.-

Zeit-Kurve

PTF [%] 3,3 ± 1,1 2,6 ± 0,8

Peak-Trough-Fluktuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Die Bestimmung der Serumspiegel über 24 Stunden erfolgte am 3. Tag im Steady-state, nachdem 2 Tage 2-mal täglich mit Pentoxifyllin Sandoz 400 mg aufgesättigt wurde.

Mittlere Serumspiegelverläufe von Pentoxifyllin Sandoz 400 mg- im Steady-state - im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Pentoxifyllin Sandoz 600 mg

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 24 Probanden (Steady-state 2-fache Gabe täglich) ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
max. Plasmakonz. (Cmax 0-12) [ng/ml]	144,7 84	171,7 80
max. Plasmakonz. (Cmax 12-24) [ng/ml]	242,8 111	209,2 94
Zeitp. d. max. Plasmakonz. (tmax0-12) [h]	3 (1 bis 5)	3 (1 bis 6)
Zeitp. d. max. Plasmakonz. (tmax12-24) [h]	3 (1 bis 5)	3 ( 1 bis 8)
PTF0-12 [%]	203,4 50	192,1 74
PTF12-24 [%]	247,7 54	240,5 68
Fläche unter der Konz.kurve (AUC0-24) [µg/mlxh]	1795,8 778	1791,7 720

Angaben als Mittelwerte und Streubreite

Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Dosen von 80 mg/kg Körpergewicht p.o. zeigten beim Menschen die unter Abschnitt 4.9 „Überdosierung” aufgeführten Anzeichen der Überdosierung(siehe Abschnitt 4.9) .

Die Gewebsverträglichkeit nach parenteraler Verabreichung ist gut.

Für die akute Toxizität des Pentoxifyllins bei Mäusen und Ratten werden abhängig von der Applikationsart angegeben: Für i.v.-Injektionen 0,17- 0,23 g/kg KG, für i.p.-Injektionen 0,24- 0,37 g/kg KG und für p.o. über 1,2-2,1 g/kg KG.

In chronischen Toxizitätsuntersuchungen ließen sich nach Verfütterung von Pentoxifyllin über 1 Jahr bei Ratten bis täglich 1000 mg/kg KG und bei Hunden bis täglich 100 mg/kg KG keine substanzbedingten toxischen Organschäden erkennen. Bei Dosierungen über 1 Jahr von täglich 320 mg/kg KG oder darüber wurden an einzelnen Hunden Inkoordination, Kreislaufversagen, Hämorrhagien, Lungenödeme oder Riesenzellen in den Testes festgestellt.

Langzeituntersuchungen auf ein kanzerogenes Potential wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt mit Dosierungen bis 570 mg/kg KG täglich über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten. Bei den Ratten folgte eine 6-monatige Nachbeobachtungszeit. Bei den Mäusen wurde kein tumorerzeugendes Potential beobachtet. Bei den Rattenweibchen wurde eine marginal erhöhte Anzahl von gutartigen Milchdrüsen-Fibroadenomen beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen ist noch unsicher, da es sich lediglich um eine marginale statistisch signifikante Erhöhung einer in älteren Ratten häufiger spontan auftretenden Geschwulst handelt.

In den Mutagenitätstests (Ames-Test, Mikronukleus-Test, UDS-Test) ergab sich kein Anhaltspunkt für eine mutagene Wirkung.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an Ratten, Mäusen, Kaninchen und Hunden durchgeführt. Es ergaben sich keine Anhaltspunkte auf teratogene Schäden, Embryotoxizität und Beeinflussung der Fertilität. In sehr hohen Dosen wurde eine erhöhte Resorptionsrate beobachtet.

Pentoxifyllin und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Copovidon

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 50 und 100 Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassungen

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

E-Mail: info@sandoz.de

8. Zulassungsnummern

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg

11609.00.00

Pentoxifyllin Sandoz 600 mg

26935.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

Pentoxifyllin Sandoz 400 mg

28.03.2003/06.06.2008

Pentoxifyllin Sandoz 600 mg

19.09.1991/27.08.2001

10. Stand der Information

März 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig