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• 04.06.2013   Fachinformation (deutsch)
• 07.03.2013   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Pergolid HEXAL^®0,25 mg Tabletten

Pergolid HEXAL^®1 mg Tabletten

Wirkstoff: Pergolid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Pergolid HEXAL 0,25 mg

1 Tablette enthält 0,3264 mg Pergolidmesilat, entsprechend 0,25 mg Pergolid.

Pergolid HEXAL 1 mg

1 Tablette enthält 1,3056 mg Pergolidmesilat, entsprechend 1 mg Pergolid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Pergolid HEXAL 0,25 mg

Pergolid HEXAL 0,25 mg Tabletten sind hellgrüne rechteckige Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „G“ auf der anderen Seite.

Pergolid HEXAL 1 mg

Pergolid HEXAL 1 mg Tabletten sind rosafarbene rechteckige Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „G“ auf der anderen Seite.

Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Pergolid HEXAL ist als Therapie der 2. Wahl angezeigt zur Behandlung des Morbus Parkinson

- als Monotherapie (ohne Levodopa/Decarboxylasehemmer)

- als Zusatztherapie zusammen mit Levodopa/Decarboxylasehemmern,

wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist, nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist.

Die Therapie muss durch einen Spezialisten initiiert werden. Der Nutzen der Behandlung muss regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.3 „Gegenanzeigen“, 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 4.8 „Nebenwirkungen“).

4.2 Dosierung und Artder Anwendung

Zum Einnehmen, nur für Erwachsene.

Die maximale Dosis beträgt 3 mg Pergolid pro Tag.

Die Behandlung muss mit niedrigen Dosen vorsichtig in Form einer Dosistitration über einen längeren Zeitraum von mehreren Wochen zur Vermeidung von Nebenwirkungen (z. B. Hypotension) vorgenommen werden.

Die erforderliche Dosis muss individuell ermittelt werden.

Vor einer Dosissteigerung sollte eine sorgfältige Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen potentielle Risiken erfolgen, da es möglicherweise zu einem vermehrten Auftreten von Herzklappenveränderungen und fibrotischen Veränderungen bei Dosen innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs kommen kann.

Pergolidmesilat darf in Dosen über 3 mg pro Tag (3.000 Mikrogramm pro Tag) weder als Monotherapie noch in Kombination mit Levodopa verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4), da das Risiko für das Auftreten einer fibrotischen kardialen Valvulopathie unter höheren täglichen Dosen und/oder bei zunehmender Exposition ansteigen kann. Valvulopathie und fibrotische Reaktionen wurden jedoch während der Therapie mit Pergolid bei einer Reihe von Dosierungen unter 3 mg pro Tag berichtet.

Wie andere Dopaminagonisten sollte Pergolid schrittweise abgesetzt werden.

Für Dosierungen, die mit diesen Arzneimitteln nicht erreicht werden können, stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung.

Dosierung bei Kombinationstherapie

Erwachsene

- erhalten zu Beginn der Kombinationsbehandlung jeweils 0,05 mg Pergolid täglich während der ersten beiden Tage.

- Während der folgenden 12 Tage wird die Tagesdosis schrittweise alle 3 Tage um 0,1 mg oder 0,15 mg Pergolid erhöht.

- Anschließend kann die Tagesdosis jeden 3. Tag um 0,25 mg Pergolid erhöht werden, bis die optimale therapeutische Dosis erreicht wurde. Hierfür steht insbesondere Pergolid HEXAL 0,25 mg zur Verfügung. Wenden Sie jedoch nicht mehr als 3 mg pro Tag an.

- Ab dem 3. Behandlungstag wird die Tagesdosis auf 3 Einzelgaben über den Tag verteilt.

Während der Dosiseinstellung (Dosistitration) kann die Dosis von gleichzeitig eingenommenen Levodopa/Decarboxylasehemmer-Präparaten vorsichtig vermindert werden.

In klinischen Studien zur Kombinationstherapie betrug die mittlere Tagesdosis 3 mg Pergolid/Tag. Die durchschnittliche Tagesdosis gleichzeitig eingenommener Levodopa/Decarboxylasehemmer-Präparate betrug etwa 650 mg Levodopa/Tag.

Dosierung bei Monotherapie

Das folgende Dosierschema sollte für die Initiierung einer Monotherapie verwendet werden:

Tag	Morgens	Mittags	Abends	Tagesdosis
1	-	-	0,05 mg	0,05 mg
2-4	-	0,05 mg	0,05 mg	0,10 mg
5-7	0,05 mg	0,05 mg	0,10 mg	0,20 mg
8-10	0,10 mg	0,10 mg	0,10 mg	0,30 mg
11-13	0,10 mg	0,15 mg	0,15 mg	0,40 mg
14-17	0,20 mg	0,20 mg	0,20 mg	0,60 mg
18-21	0,25 mg	0,25 mg	0,25 mg	0,75 mg
22-24	0,50 mg	0,25 mg	0,25 mg	1,00 mg
25-27	0,50 mg	0,50 mg	0,25 mg	1,25 mg
28-30	0,50 mg	0,50 mg	0,50 mg	1,50 mg

Nach Tag 30 sollte die Tagesdosis solange 2-mal wöchentlich um mindestens 0,25 mg erhöht werden, bis die optimale therapeutische Dosis erreicht ist. Wenden Sie jedoch nicht mehr als 3 mg pro Tag an. Pergolidmesilat wird üblicherweise in 3 Einzelgaben über den Tag verteilt gegeben.

In klinischen Studien zur Monotherapie lag die mittlere Tagesdosis nach 3-monatiger Behandlung bei 2,1 mg und nach 1-jähriger Behandlung bei 2,51 mg.

Zu Beginn der Behandlung kann Domperidon in der empfohlenen Dosierung zur Minimierung gastrointestinaler Symptome gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Tabletten sollten nicht im Liegen eingenommen werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Pergolid HEXAL darf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen Pergolid oder andere Mutterkornalkaloid-Abkömmlinge (Ergot-Derivate wie z. B. Bromocriptin, Ergotamin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- fibrotischen Veränderungen in der Vorgeschichte

- Hinweisen auf Herzklappenveränderungen, nachgewiesen durch Echokardiografie vor der Behandlung (z. B. echokardiografisch sichtbare Klappensegelverdickung, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit, kombinierte Klappenbeweglichkeitseinschränkung-Stenosierung)

- Schwangerschaft und Stillzeit

Kinder und ältere Menschen

Pergolid HEXAL darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, da keine klinischen Untersuchungen bzw. Erfahrungen vorliegen.

Bei älteren Menschen sind die oben genannten allgemeinen Gegenanzeigen zu berücksichtigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten sollten angewiesen werden, die Therapie mit niedrigen Dosen zu beginnen und die Dosis in sorgfältig angepassten Schritten innerhalb von 3 bis 4 Wochen zu steigern (siehe Abschnitt 4.2), um das Risiko einer symptomatischen lageabhängigen und/oder anhaltenden Hypotonie zu minimieren. Bei einer allmählichen Dosiserhöhung entwickelt sich gewöhnlich eine Toleranz gegenüber der Hypotonie.

In kontrollierten Studien führte Pergolidmesilat mit L-Dopa bei etwa 14 % der Patienten zu Halluzinosen, im Gegensatz zu 3 % der Patienten, die Placebo mit L-Dopa einnahmen. Der Schweregrad war ausreichend, um bei etwa 3 % der Studienteilnehmer einen Therapieabbruch herbeizuführen. Eine Toleranz gegenüber dieser ungünstigen Wirkung wurde nicht beobachtet.

Patienten, die in der Vergangenheit an einer Psychose gelitten haben, darf Pergolid nur mit Vorsicht verabreicht werden, da bereits bestehende Verwirrtheitszustände und Halluzinationen verschlimmert werden könnten.

Bei Verabreichung von Pergolid an Patienten, die zu kardialen Dysrhythmien neigen oder eine bedeutende kardiale Grunderkrankung haben, ist Vorsicht geboten. In placebokontrollierten Studien traten bei Patienten, die Pergolidmesilat einnahmen, signifikant mehr Episoden von verfrühten Vorhofkontraktionen und Sinustachykardien auf.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten

- mit Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden kardialen Erkrankungen

- mit Leber- und Niereninsuffizienz

- in deren Anamnese eine Pleuritis, ein Pleuraerguss, eine Pleurafibrose, eine Perikarditis, ein Perikardialerguss, eine Herzklappenveränderung, eine retroperitoneale Fibrose, eine Lungenfibrose oder ähnliche Zustände aufgetreten sind, die mit der Einnahme von Ergotamin-Derivaten in Zusammenhang stehen könnten.

Fibrose und Herzklappenveränderung sowie mögliche klinische Begleiterscheinungen

Fibrotische und seröse entzündliche Erkrankungen wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose, Perikarditis, Perikarderguss, Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen (Aorten-, Mitral-, Trikuspidalklappe) bzw. eine retroperitoneale Fibrose sind nach längerer Anwendung von Ergotamin-Derivaten mit agonistischer Wirkung am Serotonin-5HT_2B-Rezeptor, wie Pergolid, aufgetreten. In einigen dieser Fälle besserten sich die Symptome oder der Ausprägungsgrad der Herzklappenveränderung nach Beendigung der Pergolid-Behandlung.

Bei einigen dieser Patienten wurden ähnliche Ereignisse bereits unter einer früheren Therapie mit einem anderen Ergotalkaloid (z. B. Bromocriptin, Lisurid) beobachtet. Patienten mit einer solchen Anamnese müssen engmaschig klinisch sowie unter Einsatz geeigneter Röntgen- und Laboruntersuchungen überwacht werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass höhere Dosen oder eine höhere kumulierte Gesamtdosis Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzklappenveränderungen darstellen. Es wurden allerdings auch Herzklappenveränderungen und fibrotische Reaktionen unter Behandlung mit Pergolid bei Dosen unter 0,5 mg/Tag berichtet.

Vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung muss bei allen Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung, einschließlich Echokardiogramm, vorgenommen werden, um das mögliche Vorliegen einer asymptomatischen Herzklappenerkrankung abzuklären.

Es ist nicht bekannt, ob eine Pergolid-Behandlung bei Patienten mit Herzklappenregurgitation die zugrunde liegende Erkrankung verschlechtern kann. Wenn eine fibrotische Herzklappenveränderung festgestellt wird, darf der Patient nicht mit Pergolid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Vor Behandlungsbeginn ist auch eine Bestimmung der BSG oder anderer Entzündungsmarker, eine Röntgenaufnahme des Thorax bzw. eine Prüfung der Lungenfunktion sowie der Nierenfunktion angebracht.

Während der Behandlung

Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen auf Zeichen einer fortschreitenden Fibrose durchgeführt werden.

Während der Behandlung ist insbesondere auf folgende Zeichen und Symptome zu achten:

- pleuropulmonale Erkrankungen wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, persistierender Husten und Brustschmerz

- Niereninsuffizienz oder urethrale/abdominelle Gefäßverengung, eventuell mit Schmerzen in der Lendengegend und Ödemen der unteren Extremitäten, sowie jede Art abdomineller Raumforderung oder Druckempfindlichkeit als Hinweis auf eine retroperitoneale Fibrose

- Herzinsuffizienz. Eine Herzklappenfibrose und Perikardfibrose manifestieren sich oft als Herzinsuffizienz. Eine Herzklappenfibrose (und konstriktive Perikarditis) muss deshalb beim Auftreten entsprechender Symptome ausgeschlossen werden.

Ein klinisch diagnostisches Monitoring hinsichtlich der Entwicklung einer fibrotischen Erkrankung ist dementsprechend unbedingt notwendig. Die erste Echokardiografie nach Behandlungsbeginn muss innerhalb von 3-6 Monaten durchgeführt werden. Danach muss die Häufigkeit weiterer Echokardiografien unter Berücksichtigung geeigneter individueller klinischer Befunde, vor allem der oben genannten Zeichen und Symptome, festgelegt werden, mindestens jedoch alle 6-12 Monate.

Wenn durch eine Echokardiografie eine neu diagnostizierte oder zunehmende Regurgitation, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit oder Klappensegelverdickung festgestellt wird, muss die Behandlung mit Pergolid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Notwendigkeit weiterer klinischer Untersuchungen (z. B. körperliche Untersuchung, einschließlich sorgfältiger Herzauskultation, Röntgenaufnahme, Computertomografie) sollte von Fall zu Fall entschieden werden.

Weitere Untersuchungen, wie Bestimmung der BSG und der Serumkreatinin-Werte, sollten vorgenommen werden, wenn sie zur Bestätigung der Diagnose einer fibrotischen Erkrankung erforderlich sind.

Routineuntersuchung

Bei Parkinson-Patienten sollte in jährlichen Abständen eine Routineuntersuchung der Thoraxorgane, des Herz-Kreislauf-Systems, des Blutbildes sowie der Leber- und Nierenfunktion erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz oder mit Herzrhythmusstörungen sind solche Untersuchungen in regelmäßigen Zeitabständen durchzuführen.

Frauen, die mit Pergolidmesilat behandelt werden, sollten in regelmäßigen Abständen gynäkologisch untersucht werden.

Die Anwendung bei Patienten, die L-Dopa erhalten, kann Dyskinesie, Verwirrtheit und Halluzinationen verursachen und/oder bereits bestehende Zustände verschlimmern. Das plötzliche Absetzen von Pergolidmesilat kann bei Patienten, die das Medikament dauerhaft als Zusatz zu L-Dopa erhalten, zum Auftreten von Halluzinationen und Verwirrtheit führen; diese können innerhalb von mehreren Tagen auftreten. Pergolid sollte schrittweise abgesetzt werden, auch dann, wenn der Patient weiterhin L-Dopa erhalten soll.

Die Patienten und ihre Familien sollten über die häufigen Nebenwirkungen der Anwendung von Pergolidmesilat und über das Risiko einer Hypotonie informiert werden.

Im Zusammenhang mit einer raschen Verringerung der Dosis, einem Absetzen oder einer Änderung der Parkinson-Therapie, einschließlich Pergolid, wurde, ohne eine andere nahe liegende Ätiologie, ein Symptomenkomplex berichtet, der dem eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) (charakterisiert durch erhöhte Temperatur, Muskelrigidität, einen veränderten Bewusstseinszustand und autonome Instabilität) ähnelt.

Pergolid wurde, insbesondere bei Patienten mit Morbus Parkinson, mit Somnolenz und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Plötzliches Einschlafen während Alltagsaktivitäten, das in manchen Fällen unbewusst oder ohne Warnzeichen auftrat, wurde selten berichtet. Die Patienten müssen hierüber informiert und angewiesen werden, während der Behandlung mit Pergolid beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen. Patienten, bei denen bereits Somnolenz und/oder eine Episode plötzlichen Einschlafens aufgetreten sind, dürfen weder Fahrzeuge führen noch Maschinen bedienen. Des Weiteren kann eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Pergolid HEXAL, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Dopaminantagonisten, wie Neuroleptika (Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid, sollten nicht gleichzeitig mit Pergolid verabreicht werden, da sie die Wirksamkeit von Pergolid herabsetzen können.

Aufgrund der hohen Plasmaeiweißbindung von Pergolid (ca. 90 %) sollten andere Wirkstoffe mit ebenfalls hoher Plasmaeiweißbindung (wie z. B. Antikoagulanzien, Digitoxin) nur mit Vorsicht gegeben werden (Laboruntersuchungen, gegebenenfalls Dosisreduktion).

Es gibt keine Studien zur gleichzeitigen Anwendung von Pergolid und Warfarin. Wenn diese beiden Wirkstoffe gleichzeitig verordnet werden, sollte eine sorgfältige Überwachung der Antikoagulation (INR) durchgeführt die die Dosierung, falls erforderlich angepasst werden.

Die gleichzeitige Gabe von blutdrucksenkenden Medikamenten kann zu plötzlichem oder langanhaltendem Blutdruckabfall führen und sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Einnahme von Pergolid während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

In Tierstudien gab es keine Hinweise auf eine schädigende Wirkung von Pergolid auf den Fetus. Es gibt jedoch keine adäquaten und kontrollierten Studien bei Schwangeren. In Studien bei Frauen vor der Vermarktung zur Behandlung von endokrinen Störungen mit Pergolid traten 33 Schwangerschaften auf mit gesunden Kindern auf. Bei 6 Schwangerschaften traten angeborenen Unregelmäßigkeiten auf. Ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht festgestellt werden. Diese Arzneimittel sollte daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pergolid und Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Pergolidmesilat ist mit einer Beeinträchtigung der Laktation zu rechnen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übertreten und aufgrund des Potentials möglicher Nebenwirkungen für den Säugling sollte Pergolid nicht während der Stillzeit eingenommen werden. Es sollte entschieden werden ob entweder abgestillt oder unter Berücksichtigung des Nutzens der Therapie für die Mutter das Medikament abgesetzt werden soll.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pergolid kann die Fähigkeit ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen beeinflussen.

Da Pergolid auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen traten sowohl während einer Monotherapie als auch während einer Kombinationsbehandlung mit Levodopa/Decarboxylasehemmern auf.

Dabei wurden in klinischen Studien am häufigsten folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Nervensystem

Dyskinesien, Halluzinationen, Verwirrtheitszustände, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Schwindel

Magen-Darm-Trakt

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Diarrhö, Dyspepsie

Atemwege

Dyspnoe, Rhinitis

Herz-Kreislauf

Hypotension, Synkope, Herzklopfen, Arrhythmien, Sinustachykardie, Vorhof-Extrasystolen

Visusapparat

Diplopie

Herzerkrankungen

Sehr häufig:Herzklappenveränderungen (einschließlich Regurgitationen) und andere kardiale Erkrankungen (Perikarditis, Perikarderguss)

Fibrotische Veränderungen

Nach der Markteinführung gab es Berichte über fibrotische und seröse entzündliche Zustände wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Perikarditis, Perikarderguss, retroperitoneale Fibrose, Lungenfibrose sowie Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen bei Patienten, die mit Pergolid behandelt wurden (einschließlich restriktivem Herzklappenvitium und pulmonaler Hypertonie) (siehe Abschnitt 4.4). Nach Studien zur Prävalenz einer unter Pergolid aufgetretenen Regurgitation (dem sensitivsten echokardiografischen Marker einer Klappeninsuffizienz) können möglicherweise ca. 20 % oder mehr der Regurgitationen, die in praktisch allen Fällen asymptomatisch waren, auf Pergolid zurückzuführen ein. Es liegen nur relativ wenige Daten zur Reversibilität dieser Veränderungen vor.

Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei Gabe von Pergolid oder anderen Dopaminagonisten in Verbindung mit Levodopa wurden einige Nebenwirkungen häufiger beobachtet (z. B. Dyskinesie, Halluzinationen). Diese Erscheinungen waren dosisabhängig und ließen nach Dosisreduktion von Levodopa oder von Pergolid nach. Halluzinationen können selten nach Absetzen von Pergolid andauern.

Blutdrucksenkungen (posturale Hypotension) und Übelkeit wurden während der Dosistitration zu Beginn der Behandlung am häufigsten berichtet. Darauf sollten Patienten und Angehörige aufmerksam gemacht werden.

Selten wurden Erhöhungen von Leberenzymen (SGOT, SGPT) beobachtet, die sich nach Absetzen von Pergolid meist zurückbildeten.

Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautausschlag und Fieber berichtet.

Andere Ereignisse, über die bei Patienten die Pergolid einnahmen berichtet wurde, sind Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Schwindelgefühl, Obstipation, Diarrhö, anomale Leberfunktionstests, lageabhängige Hypotonie, Synkope, Palpitationen, verfrühte Vorhofkontraktionen und Sinustachykardie, Ausschlag, Fieber, malignes neuroleptisches Syndrom (bei rascher Abnahme der Pergolid-Dosis), Raynaud-Syndrom und Anstieg der Kreatininphosphokinase im Blut (bei Abwesenheit eines MNS) siehe Abschnitt 4.4). Schluckauf und Erythromelalgie (Wärmegefühl, Rötung und schmerzhafte Schwellung der Extremitäten) wurden ebenfalls berichtet.

Zur Reversibilität dieser Reaktionen liegen nur begrenzte Informationen vor.

Außerdem wurden erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte in Abwesenheit eines malignen neuroleptischen Syndroms beobachtet.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Einzelfällen wurden Symptome beobachtet, die denen eines malignen neuroleptischen Syndroms entsprachen (gleichzeitiges Auftreten von erhöhter Temperatur, Muskelsteifheit, Bewusstseinsveränderung, Instabilität des autonomen Systems wie z. B. Blutdruckerhöhung, Herzrasen) und die mit einer Veränderung der Parkinson-Therapie (insbesondere Absetzen bzw. Dosisreduktion) zusammenhängen könnten.

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geld auszugeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Pergolid, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungsinzidenz

In einer multizentrischen Doppelblindstudie wurden insgesamt 376 Patienten unter Levodopa/Decarboxylasehemmer-Therapie zusätzlich mit Pergolid oder Placebo behandelt. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden beobachtet:

Levodopa + Decarboxylasehemmer mit

Körpersystem/ Pergolidmesilat Placebo

unerwünschtes Ereignis¹ (n=189) in % (n=187) in %

Körper insgesamt

- Schmerzen* 7,0 2,1

- Bauchschmerzen* 5,8 2,1

- Verletzung, Unfall 5,8 7,0

- Kopfschmerzen 5,3 6,4

- Asthenie 4,2 4,8

- Brustschmerzen 3,7 2,1

- grippeähnliche Symptome 3,2 2,1

- Nackenschmerz 2,7 1,6

- Rückenschmerz 1,6 2,1

- chirurgischer Eingriff 1,6 < 1

- Schüttelfrost 1,1 0

- Gesichtsödem 1,1 0

- Infektion 1,1 0

Kardiovaskuläres System

- posturale Hypotension 9,0 7,0

- Gefäßerweiterung 3,2 < 1

- Palpitation 2,1 < 1

- Hypotension 2,1 1

- Synkope 2,1 1,1

- Hypertension 1,6 1,1

- Arrhythmie 1,1 < 1

- Myokardinfarkt 1,1 < 1

Verdauungstrakt

- Übelkeit* 24,3 12,8

- Obstipation 10,6 5,9

- Diarrhö 6,4 2,7

- Dyspepsie* 6,4 2,1

- Appetitlosigkeit 4,8 2,7

- Mundtrockenheit 3,7 < 1

- Erbrechen 2,7 1,6

Blutbildendes und lymphatisches System

- Anämie 1,1 < 1

Ernährungs- und Stoffwechselstörungen

- periphere Ödeme 7,4 4,3

- Ödeme 1,6 0

- Gewichtszunahme 1,6 0

Muskulatur/Skelett

- Arthralgie 1,6 2,1

- Schleimbeutelentzündung 1,6 < 1

- Myalgie 1,1 < 1

- Muskelzittern 1,1 0

Nervensystem

- Dyskinesie* 62,4 24,6

- Schwindel 19,1 13,9

- Halluzinationen* 13,8 3,2

- Dystonie 11,6 8,0

- Verwirrung 11,1 9,6

- Somnolenz* 10,1 3,7

- Insomnie 7,9 3,2

- Angst 6,4 4,3

- Tremor 4,2 7,5

- Depression 3,2 5,4

- abnorme Träume 2,7 4,3

- Persönlichkeitsstörung 2,1 < 1

- Psychose 2,1 0

- Gangstörung 1,6 1,6

- Akathisie 1,6 0

- extrapyramidale Syndrome 1,6 1,1

- Koordinationsstörungen 1,6 < 1

- Parästhesie 1,6 3,2

- Akinese 1,1 1,1

- erhöhter Muskeltonus 1,1 0

- Neuralgie 1,1 < 1

- Sprachstörung 1,1 1,6

Atemwege

- Rhinitis* 12,2 5,4

- Dyspnoe* 4,8 1,1

- Nasenbluten 1,6 < 1

- Schluckauf 1,1 0

Haut

- Rash 3,2 2,1

- Schwitzen 2,1 2,7

Sinnesorgane

- Sehstörungen 5,8 5,4

- Diplopie* 2,1 0

- Geschmacksstörungen 1,6 0

- Störungen des 1,1 0

Visusapparates

Urogenitaltrakt

- Miktionsstörung 2,7 6,4

- Harnwegsinfektion 2,7 3,7

- Hämaturie 1,1 < 1

¹ Ereignisse mit einer Häufigkeit von mindestens 1 %

*signifikant höhere Inzidenz als Placebo (p 0,05)

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten, die unter Behandlung mit Levodopa stehen, können vorbestehende Verwirrtheitszustände und Halluzinationen verstärkt werden.

Bei Patienten, welche Pergolid als Zusatzmedikation zu Levodopa ständig erhalten, ist ein abruptes Absetzen von Pergolid zu vermeiden, da Halluzinationen und Verwirrtheitszustände innerhalb einiger Tage ausgelöst werden können. Das Beenden der Therapie mit Pergolid sollte bei solchen Patienten ausschleichend erfolgen.

Bei Patienten unter Levodopa-Behandlung kann die zusätzliche Verabreichung von Pergolid HEXAL zur Verstärkung der vorbestehenden Bewegungsstörungen (Dyskinesien) führen.

Zu beachten ist, dass durch die Behandlung mit Pergolid eine prolaktin-bedingte Sterilität aufgehoben werden kann. Ist eine Schwangerschaft nicht erwünscht, müssen zuverlässige Verhütungsmaßnahmen angewendet werden.

Risikogruppen und klinische Erfahrungen

Abbrüche

Von 1200 in die Studien eingeschlossenen Patienten brachen ca. 1/3 (27 %) die Behandlung mit Pergolid wegen auftretender Nebenwirkungen ab; am häufigsten traten zentralnervöse Erscheinungen (15,5 %), insbesondere Halluzinationen (7,8 %) und Verwirrtheit (1,8 %), auf, gefolgt von gastrointestinalen und respiratorischen Nebenwirkungen.

Hypotension

In klinischen Studien traten insbesondere zu Beginn der Behandlung bei etwa 10 % der Patienten unter Pergolid mit Levodopa, verglichen mit 7 % der Patienten unter Placebo mit Levodopa, symptomatischer orthostatischer oder länger anhaltender Blutdruckabfall auf. Es wurde eine Toleranzentwicklung auf den hypotonen Effekt von Pergolid unter Dosissteigerung beobachtet.

Halluzinationen

In kontrollierten Studien traten bei 14 % der Patienten unter Pergolid mit Levodopa, verglichen mit 3 % von Placebo mit Levodopa, Halluzinationen auf. Bei 3 % der in die Studien eingeschlossenen Patienten waren Halluzinationen die Ursache des Behandlungsabbruchs. Es wurde keine Toleranzentwicklung auf den halluzinogenen Effekt von Pergolid beobachtet.

Kardiotoxizität

Patienten mit Neigung zu kardialen Dysrhythmien bzw. schweren Herzerkrankungen müssen sorgfältig beobachtet werden.

In einer placebokontrollierten Studie traten nach Gabe von Pergolid häufiger Episoden von Vorhof-Extrasystolen und Sinustachykardie auf.

Patienten und ihre Angehörigen sollten über die Risiken einer Therapie mit Pergolid sowie das Hypotonie-Risiko informiert werden.

Todesfälle

In einer placebokontrollierten multizentrischen Studie (siehe oben) starben 2 von 187 der mit Placebo behandelten, verglichen mit 1 von 189 der mit Pergolid behandelten Patienten. Von insgesamt 2.299 Patienten, die in Studien vor der Markteinführung in den USA und Kanada (bis Oktober 1988) u. a. mit Pergolid behandelt wurden, starben 6,2 % (143) während oder kurz nach der Studie. Ein kausaler Zusammenhang mit der Pergolid-Behandlung konnte nicht festgestellt werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit massiven Überdosierungen vor. Es wurden Einzelfälle von Überdosierungen mit 60 mg Pergolid für einen Tag, 19 mg Pergolid/Tag über 3 Tage oder 14 mg Pergolid/Tag über die Dauer von 23 Tagen berichtet.

Dabei wurden folgende Symptome beobachtet: Erbrechen, Hypotension, Erregung, schwere Halluzinationen, schwere unwillkürliche Bewegungsstörungen, Parästhesien. Bei einem Patienten, welcher versehentlich 7 mg anstatt 0,7 mg Pergolid erhielt, traten Palpitationen, Hypotension und ventrikuläre Extrasystolen auf. Die an einige Patienten mit refraktärer Parkinson-Krankheit am höchsten verabreichte Tagesdosis überstieg 30 mg.

Therapie von Intoxikationen

Es werden eine symptomatische, unterstützende Therapie und die Überwachung der Herzfunktion empfohlen. Der arterielle Blutdruck soll aufrechterhalten werden. Die Gabe von Antiarrhythmika kann indiziert sein.

Bei Anzeichen einer ZNS-Stimulation können Neuroleptika, wie z. B. Phenothiazine oder Butyrophenone, indiziert sein. Ihre Wirksamkeit ist aber bisher nicht erwiesen.

Zusätzlich oder alternativ zum induzierten Erbrechen oder Magenspülung kann die wiederholte Gabe von Aktivkohle erwogen werden.

Von Dialyse oder Hämoperfusion kann wahrscheinlich kein Nutzen erwartet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminagonist

ATC-Code: N04B C02

Pergolidmesilat ist ein Ergotamin-Derivat und wirkt agonistisch am D₁-, D₂- und D₃-Rezeptor.

Seine agonistische Potenz ist etwa 10-1.000-mal stärker als die von Bromocriptin. Pergolid vermindert die Prolaktin-Serumkonzentration im Menschen, verursacht einen vorübergehenden Anstieg des Wachstumshormons (Somatropin) und einen Abfall des Serumspiegels des luteinisierenden Hormons. Es wird angenommen, dass seine direkte Stimulation der postsynaptischen Rezeptoren im nigrostriatalen System bei Parkinson-Patienten von therapeutischem Nutzen ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Pergolid rasch, aber unvollständig resorbiert (ca. 15-30 Minuten).

Plasmaspitzenkonzentrationen treten nach ca. 1-2 Stunden auf. Pergolid wird etwa zu 90 % an Plasmaproteine gebunden; dies ist bei Komedikation plasmaeiweißbindender Substanzen zu beachten.

In Parkinson-Patienten, bei welchen Pergolid-Serumkonzentrationen im Steady State gemessen wurden (24-48 Stunden nach Verabreichung), war die Plasmaclearance 1,3-1,7 l/kg/Stunde. Die Plasmahalbwertszeit betrug 7-16 Stunden, das Verteilungsvolumen betrug 17-32 l/kg.

Im Menschen wird Pergolid intensiv metabolisiert. Mindestens 10 Metaboliten wurden isoliert, darunter N-Despropylpergolid, Pergolidsulfoxid und Pergolidsulfoxon, wovon die beiden letztgenannten im Tierversuch dopaminagonistische Eigenschaften aufwiesen. Es ist nicht bekannt, ob die anderen, nicht identifizierten Metaboliten pharmakologisch aktiv sind.

Nach peroraler Gabe von ¹⁴C-radiomarkiertem Pergolid an gesunden Probanden wurden 55 % der Radioaktivität im Urin wieder gefunden und 5 % in Form von Kohlendioxid abgeatmet. Die verbleibende Aktivität fand sich hauptsächlich in den Faeces.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden nach oraler Gabe an Maus und Ratte durchgeführt. Die LD₅₀-Werte lagen zwischen 15 mg/kg (Ratte) und 87 mg/kg (Maus), wobei Männchen empfindlicher als Weibchen reagierten. Intoxikationssymptome: Hyperaktivität, Tremor, klonische Krämpfe, Ptosis, Reflexverlust.

Subchronische/chronische Toxizität

Untersuchungen zur subchronischen Toxizität wurden an Mäusen, Ratten und Hunden über 3 bzw. 6 Monate durchgeführt. Nach Dosierungen, die ca. das 10-30-fache der humantherapeutischen Dosis betragen, traten in fast allen Studien Veränderungen hämatologischer Parameter (Abfall der Erythrozytenzahlen, des Hämoglobingehaltes und des Hämatokritwertes) sowie vereinzelt Anstiege der Alaninaminotransferase und alkalischen Phosphatase sowie des Serumharnstoffwertes auf. Substanzbedingte pathologische Organbefunde wurden nicht erhoben.

Chronische 1-Jahres-Studien wurden an Hunden und Ratten durchgeführt. Ratten zeigten ab 0,06 mg/kg/Tag Gewichtsanstiege von Uterus und Ovarien sowie Endometriumzysten. Die beschriebenen hämatologischen Veränderungen traten nach Gabe von 1,7 mg/kg/Tag, beim Hund bereits nach Gabe von 0,5 mg/kg/Tag auf.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen auf ein mutagenes Potential wurden mittels verschiedener Tests durchgeführt. In einem In-vitro-Genmutationstest traten schwach positive Effekte auf. Weitere Tests verliefen negativ. Die Bedeutung des positiven Befundes ist nicht geklärt. Kanzerogenitätsstudien wurden an Mäusen und Ratten über 2 Jahre durchgeführt. Eine geringe Inzidenz uteriner Neoplasmen trat in beiden Studien auf. Bei Mäusen wurden Sarkome des Endometriums, bei Ratten Adenome und Karzinome des Endometriums beobachtet. Ursache ist wahrscheinlich die hohe Östrogen/Progesteron-Rate, die bei Nagern als Resultat des prolaktinhemmenden Effektes von Pergolidmesilat auftritt. Dieser endokrine Mechanismus ist für den Menschen nicht relevant. Es gibt dennoch keine Untersuchungen, die ein solches Risiko für den Menschen ausschließen oder beweisen.

Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien an Mäusen und Kaninchen mit Höchstdosen von 45 mg/kg/Tag bzw. 6 mg/kg/Tag zeigten sich keine schädigenden Wirkungen von Pergolidmesilat auf die Nachkommenschaft. Eine Beeinträchtigung der peri-/postnatalen Entwicklung bei Mäusen wurde unterhalb der maternaltoxischen Grenze nicht nachgewiesen. Mäuse zeigten eine verminderte Fertilität bei der Höchstdosis von 5,6 mg/kg/Tag, wahrscheinlich aufgrund des verminderten Prolaktinspiegels.

Bisher liegen unzureichende Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. 33 Schwangerschaften resultierten in gesunden Kindern. 6 Schwangere brachten Kinder mit Anomalien zur Welt. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen ist, liegt die Fehlbildungsrate deutlich oberhalb der beschriebenen Spontanrate von 2-4 %. Aus Sicherheitsgründen darf Pergolid bei Schwangeren nicht eingesetzt werden. Der Eintritt einer Schwangerschaft unter der Behandlung ist zu vermeiden.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung in der Stillzeit vor. Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Pergolid (Prolaktinsenkung) ist mit einer Beeinträchtigung der Milchproduktion zu rechnen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Mannitol (Ph.Eur.)

Zusätzlich für Pergolid HEXAL 0,25 mg

Farbstoffe Indigocarmin (E 132), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Zusätzlich für Pergolid HEXAL 1 mg

Farbstoff Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 20 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Tabletten nicht zerstoßen. Zur Vermeidung von Gesundheitsrisiken wird geraten, beim Teilen der Tabletten vorsichtig zu sein. Es sind Spontanfälle von Augenreizung, Störungen des Geruchssinns oder Kopfschmerzen aufgetreten, wenn Pergolid-Tabletten geteilt oder zerstoßen werden. Tierstudien zeigten, dass Pergolid Augenreizungen hervorruft und toxisch beim Einatmen ist. Im Falle eines Kontaktes des Auges mit Pergolid-Pulver, spülen Sie das betroffene Auge umgehend mit Wasser. Bei einer Reizung der Nase begeben Sie sich an die frische Luft.

7. inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Pergolid HEXAL 0,25 mg

27273.01.00

Pergolid HEXAL 1 mg

27273.02.00

9. Datum der Verlängerung der Zulassungen

16.10.2003

10. Stand der Information

Juni 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig