Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 Mg/0,625 Mg Tabletten
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 2 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 1,669 mg Perindopril) und 0,625 mg Indapamid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede 2 mg/0,625 mg Tablette enthält 27,525 mg Lactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten sind weiße, kapselförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „P“ linksseitig der Bruchkerbe und der Prägung „TI“ rechtsseitig der Bruchkerbe auf der einen Seite der Tablette und der Prägung „M“ linksseitig der Bruchkerbe und der Prägung „1“ rechtsseitig der Bruchkerbe auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten sind indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die übliche Dosis ist eine Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tablette pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor einer Mahlzeit einzunehmen.
Wenn der Blutdruck nach 1 Monat der Behandlung mit Perindopril-
Erbumin/Indapamid2 mg/0,625 mg Tabletten nicht ausreichend kontrolliert ist, kann die Dosis verdoppelt werden.
Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)
Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit einer normalen Dosis von Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tablette pro Tag begonnen werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)
Bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.
Bei Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) sollte die maximale Dosis eine Perindopril-Erbumin/Indapamid 2 mg/0,625 mg Tablette pro Tag betragen.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die größer oder gleich 60 ml/min ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmäßige Kreatinin- und Kaliumkontrolle.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)
Die Behandlung ist bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert.
Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen.
Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten sollten bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
4.3 Gegenanzeigen
Im Zusammenhang mit Perindopril
• Überempfindlichkeit gegen Perindopril oder irgendeinen anderen ACE-Hemmer
• Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen ACE-Hemmer-Therapie
• Hereditäres/idiopathisches Angioödem
• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Die gleichzeitige Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Im Zusammenhang mit Indapamid
• Überempfindlichkeit gegen Indapamid oder andere Sulfonamide
• Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min)
• Hepatische Enzephalopathie
• Schwere Einschränkung der Leberfunktion
• Hypokaliämie
• Als allgemeine Regel gilt, dass eine Kombination des Arzneimittels mit nichtantiarrhythmischen Substanzen, die Torsade-de-pointes verursachen, nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.5).
• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Im Zusammenhang mit Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan
• Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Wegen unzureichender Erfahrung mit der Behandlung, sollten Perindopril-Erbumin/Indapamid Tabletten nicht angewendet werden bei:
• Dialysepatienten
• Patienten mit unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise
Gemeinsam für Perindopril und Indapamid
Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten
Für das niedrig-dosierte Kombinationspräparat Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten wurde im Vergleich zu den niedrigsten zugelassenen Dosierungen der Einzelkomponenten keine signifikante Verminderung der Nebenwirkungen berichtet, mit Ausnahme von Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.8). Eine erhöhte Häufigkeit idiosynkratischer Reaktionen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn der Patient gleichzeitig zwei antihypertensive Wirkstoffe erhält, die neu für ihn sind. Um dieses Risiko zu minimieren, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden.
Lithium
Die Kombination von Lithium mit der Kombination aus Perindopril und Indapamid wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Im Zusammenhang mit Perindopril
Neutropenie/Agranulozytose
Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurden Neutropenien/Agranulozytosen, Thrombozytopenien und Anämien beobachtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen weiteren komplizierenden Faktoren ist eine Neutropenie selten. Perindopril ist bei Patienten mit kollagener Gefäßkrankheit, immunsupprimierender Behandlung, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren mit äußerster Vorsicht zu verwenden. Dies gilt insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei einigen dieser Patienten traten schwerwiegende Infektionen auf, die gelegentlich nicht auf eine intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Perindopril bei diesen Patienten angewendet wird, wird empfohlen, regelmäßig die Leukozytenzahl zu überwachen und die Patienten anzuhalten, etwaige Zeichen einer Infektion (z. B. Halsschmerzen, Fieber) zu berichten.
Überempfindlichkeit/Angioödem
Bei mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern einschließlich Perindopril behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen ein Angioödem von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx beschrieben, das zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten kann. In einem solchen Fall ist die Behandlung mit Perindopril unverzüglich zu beenden und der Patient ist angemessen zu überwachen. Es ist sicher zu stellen, dass die Symptome vollständig abgeklungen sind, bevor der Patient entlassen wird. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, klang die Störung im Allgemeinen ohne Behandlung ab, allerdings waren Antihistaminika zur Symptomlinderung hilfreich.
Ein mit einem Larynxödem verbundenes Angioödem kann tödlich verlaufen. In Fällen mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Verlegung der Atemwege besteht, ist unverzüglich eine geeignete Behandlung einzuleiten. Diese kann die subkutane Verabreichung von Adrenalin in einer Konzentration von 1 : 1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zum Freihalten der Atemwege umfassen.
Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe wurde eine höhere Inzidenz von Angioödemen beschrieben, als bei Patienten anderer Hautfarbe.
Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie stand, können während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem aufweisen (siehe Abschnitt 4.3).
In sehr seltenen Fällen wurde bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten ein intestinales Angioödem beschrieben. Diese Patienten litten unter abdominellen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen). In einigen Fällen war zuvor kein Angioödem des Gesichts zu verzeichnen und die C1-Esterase-Konzentrationen waren normal. Das Angioödem wurde im Rahmen von Untersuchungen wie einem CT des Bauchraums oder einer Ultraschalluntersuchung oder während eines operativen Eingriffs diagnostiziert und die Symptome klangen nach Beendigung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer ab. Wenn ein mit einem ACE-Hemmer behandelter Patient Bauchschmerzen beschreibt, ist differentialdiagnostisch an ein intestinales Angioödem zu denken.
Gleichzeitige Anwendung von mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) Patienten, die gleichzeitig mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem haben (z.B. Anschwellen der Luftwege oder Zunge, mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemfunktion) (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktoide Reaktionen im Rahmen einer Desensibilisierung
In vereinzelten Fällen wurde von Patienten, die während einer Desensibilisierung mit Hymenopteren-(Bienen-, Wespen-)Venom eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer erhielten, über anhaltende, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. ACE-Hemmer sind bei allergischen Patienten, die eine Desensibilisierung erhalten, mit Vorsicht zu verwenden und bei Patienten, die eine Venom-Immuntherapie erhalten, zu vermeiden. Allerdings ließen sich derartige Reaktionen bei Patienten, die sowohl einen ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, durch ein vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers über mindestens 24 Stunden vor der Behandlung vermeiden.
Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese
In seltenen Fällen kam es bei mit ACE-Hemmem behandelten Patienten während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen wurden durch vorübergehendes Aussetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.
Hämodialyse-Patienten
Bei Patienten, die eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B. AN69®) erhielten und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurde über anphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist die Anwendung eines anderen Typs von Dialyse-Membran oder einer anderen Antihypertonika-Klasse zu erwägen.
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze
Die Kombination aus Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika/Kalium-Salzen wird in der Regel nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Im Zusammenhang mit Indapamid
Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandte Diuretika können bei eingeschränkter Leberfunktion eine hepatische Enzephalopathie verursachen. In einem solchen Fall ist die Verabreichung des Diuretikum unverzüglich zu beenden.
Lichtempfindlichkeit
Unter Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandten Diuretika wurden Photosensitivitäts-Reaktionen beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Tritt während der Behandlung eine Photosensitivität auf, wird empfohlen, die Behandlung unverzüglich zu beenden. Wird eine erneute Verabreichung des Diuretikums für notwendig erachtet, wird empfohlen, Bereiche, die Sonnenlicht oder künstlichem UVA-Licht exponiert werden, zu schützen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Gemeinsam für Perindopril und Indapamid
Einschränkung der Nierenfunktion
Die Behandlung ist bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert.
Bei bestimmten Patienten mit Hypertonie ohne vorbestehende offensichtliche Nierenschädigung, bei denen die Nierenwerte im Blut eine funktionelle Niereninsuffizienz zeigen, sollte die Behandlung beendet und möglicherweise entweder in einer niedrigen Dosis oder mit nur einem Bestandteil wieder aufgenommen werden. Bei diesen Patienten umfasst die übliche medizinische Überwachung die häufige Bestimmung der Kalium- und KreatininKonzentrationen, und zwar nach zwei Behandlungswochen und dann während der Stabilisierungsphase der Behandlung alle zwei Monate. Eine Niereninsuffizienz wurde vorwiegend bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Grunderkrankung einer Niereninsuffizienz einschließlich einer Nierenarterienstenose beobachtet.
Das Arzneimittel wird bei Vorliegen einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer einzigen funktionstüchtigen Niere nicht empfohlen.
Hypotonie und Flüssigkeits- und Elektrolytmangel
Bei vorbestehendem Natrium-Mangel besteht (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose) das Risiko für eine plötzliche Hypotonie. Aus diesem Grund sollte der Patient systematisch auf Zeichen eines Flüssigkeits- und Elektrolytmangels untersucht werden, der bei interkurrenten Durchfall- und Brechepisoden eintreten kann. Bei diesen Patienten sind regelmäßig die Elektrolyt-Plasmaspiegel zu bestimmen.
Bei ausgeprägter Hypotonie kann die intravenöse Infusion von isotonischer Kochsalzlösung erforderlich werden.
Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für ein Fortsetzen der Behandlung. Wenn ein zufrieden stellendes Blutvolumen und ein zufrieden stellender Blutdruck wiederhergestellt wurden, kann die Behandlung entweder in niedrigerer Dosis oder mit nur einem Bestandteil wieder aufgenommen werden.
Kalium-Spiegel
Die Kombination aus Perindopril und Indapamid verhindert nicht das Auftreten einer Hypokaliämie, und zwar insbesondere nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus oder solchen mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen Antihypertonika, die ein Diuretikum enthalten, müssen die Kalium-Plasmaspiegel regelmäßig kontrolliert werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Husten
Unter der Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmem wurde ein trockener Husten beschrieben, der sich durch seine Persistenz bzw. sein Abklingen nach Absetzen der Behandlung auszeichnet. Bei Auftreten dieses Symptoms ist an eine iatrogene Ätiologie zu denken. Wenn dennoch vorgezogen wird, den Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer weiter zu verordnen, kann die Behandlung fortgesetzt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen, allein oder in Kombination, wurden nicht nachgewiesen.
Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Flüssigkeits- und Elektrolytmangel usw.)
Bei Patienten mit Nierenarterienstenose, Herzinsuffizienz oder Zirrhose mit Ödemen oder Aszites, die initial einen niedrigen Blutdruck aufwiesen, wurde eine deutliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beobachtet, und zwar insbesondere während eines ausgeprägten Flüssigkeits-oder Elektrolytmangels (strenge natriumfreie Diät oder längerfristige Diuretika-Therapie).
Die Blockade des Systems mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer kann daher insbesondere zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung und in den ersten beiden Behandlungswochen einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder einen Anstieg der KreatininPlasmaspiegel verursachen, der eine funktionelle Niereninsuffizienz anzeigt. Diese kann gelegentlich, wenn auch selten, akut und zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten.
In diesen Fällen sollte die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden, die allmählich erhöht wird.
Ältere Patienten
Vor Behandlungsbeginn sollten die Nierenfunktion und die Kaliumspiegel kontrolliert werden. Die Dosis wird später entsprechend der Blutdruckreaktion angepasst, insbesondere bei Flüssigkeits- und Wassermangel, um eine plötzliche Hypotonie zu vermeiden.
Patienten mit bekannter Atherosklerose
Ein Hypotonie-Risiko ist bei allen Patienten gegeben. Besondere Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebraler Durchblutungsinsuffizienz geboten. Bei diesen Patienten wird die Behandlung in niedriger Dosis begonnen.
Renovaskuläre Hypertonie
Die Behandlung einer renovaskulären Hypertonie besteht in einer Revaskularisierung. Dennoch können Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie von Nutzen sein, die auf einen korrektiven operativen Eingriff warten oder bei denen eine solche Operation nicht möglich ist.
Wenn Perindopril-Erbumin/Indapamid Tabletten Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose verschrieben werden, sollte die Behandlung unter stationären Bedingungen mit einer niedrigen Dosis und unter Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels begonnen werden, da manche Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelt haben, die bei Behandlungsabbruch reversibel war.
Andere Populationen mit erhöhtem Risiko
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Grad IV) oder solchen mit insulinabhängigem Diabetes mellitus (Spontanneigung zu erhöhten Kalium-Spiegeln) muss die Behandlung mit einer reduzierten Anfangsdosis unter ärztlicher Überwachung begonnen werden. Eine Betablocker-Therapie bei Patienten mit Hypertonie und Koronarinsuffizienz sollte nicht beendet werden. Der ACE-Hemmer sollte dem Betablocker hinzugefügt werden.
Patienten mit Diabetes mellitus
Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, ist der Blutzucker engmaschig zu kontrollieren. Dies gilt insbesondere im Verlauf des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer.
Ethnische Unterschiede
Wie auch andere Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer scheint Perindopril bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine geringere blutdrucksenkende Wirkung zu haben als bei Patienten anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines Low-Renin-Status bei Patienten schwarzer Hautfarbe mit Hypertonie zurückzuführen.
Operationen/Anästhesie
Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer können im Rahmen von Anästhesien eine Hypotonie verursachen, und zwar insbesondere wenn es sich bei dem verabreichten Anästhetikum um eine Substanz mit blutdrucksenkendem Potential handelt.
Daher wird empfohlen, eine Behandlung mit langwirksamen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wie Perindopril wenn möglich einen Tag vor dem operativen Eingriff abzusetzen.
Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts mit Vorsicht verwendet werden.
Leberinsuffizienz
In seltenen Fällen waren ACE-Hemmer mit einem Syndrom verbunden, das mit einem cholestatischen Ikterus beginnt und sich zu einer fulminanten Lebernekrose entwickelt, die (manchmal) zum Tode führte. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und einen Ikterus oder deutlichen Anstieg der Leberenzyme ausbilden, sollten die Behandlung mit dem ACE-Hemmer beenden und angemessen medizinisch überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hyperkaliämie
Bei einigen mit ACE-Hemmern wie Perindopril behandelten Patienten wurde ein Anstieg der Kalium-Serumspiegel beobachtet. Risikofaktoren für das Auftreten einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie insbesondere eine Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Supplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder die Einnahme anderer Arzneimittel, die mit einem Anstieg der Kalium-Serumspiegel verbunden sind (z. B. Heparin). Die Anwendung von Kalium-Supplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg der Kalium-Serumspiegel führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung der genannten
Substanzen als angemessen erachtet wird, sollten sie mit Vorsicht verwendet und die KaliumSerumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Im Zusammenhang mit Indapamid
Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht Natrium-Spiegel
Die Natrium-Spiegel sollten vor Behandlungsbeginn und dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Alle Diuretika können die Natrium-Spiegel senken, was schwerwiegende Folgen haben kann. Eine Reduktion der Natrium-Spiegel kann anfangs asymptomatisch sein, weshalb regelmäßige Kontrollen unverzichtbar sind. Die Untersuchungen sollten bei älteren Patienten und Patienten mit Zirrhose häufiger erfolgen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).
Kalium-Spiegel
Ein Kalium-Mangel mit Hypokaliämie ist ein größeres Risiko bei Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandten Diuretika. In einigen Hochrisiko-Populationen wie bei älteren und/oder mangelernährten Patienten (und zwar unabhängig davon, ob diese mehrere Arzneimittel einnehmen) sowie auch bei Zirrhose-Patienten mit Ödemen und Aszites, Koronar-Patienten und Patienten mit Herzinsuffizienz ist das Risiko des Auftretens erniedrigter Kalium-Spiegel (< 3,4 mmol/l) zu vermeiden.
In diesen Fällen erhöht eine Hypokaliämie die kardiale Toxizität von Herzglykosiden und das Risiko von Rhythmusstörungen.
Patienten mit einem langen QT-Intervall weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko auf, unabhängig davon, ob die Störung kongenital oder iatrogen bedingt ist. Die Hypokaliämie begünstigt wie eine Bradykardie das Auftreten schwerer Rhythmusstörungen, insbesondere von Torsade-de-pointes, die tödlich verlaufen können.
In allen Fällen ist eine häufigere Kontrolle der Kalium-Spiegel erforderlich. Die erste Bestimmung der Kalium-Plasmaspiegel sollte in der ersten Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen.
Festgestellte niedrige Kalium-Spiegel müssen korrigiert werden.
Calcium-Spiegel
Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandte Diuretika können die Ausscheidung von Calcium im Urin reduzieren und einen leichten und vorübergehenden Anstieg der Calcium-Plasmaspiegel hervorrufen. Deutlich erhöhte Calcium-Spiegel können im Zusammenhang mit einer nicht diagnostizierten Hyperparathyreose stehen. In diesen Fällen sollte die Behandlung beendet und anschließend die Nebenschilddrüsenfunktion untersucht werden.
Blutzucker
Es ist wichtig, bei Patienten mit Diabetes mellitus den Blutzuckerspiegel zu überwachen, und zwar insbesondere, wenn die Kalium-Spiegel niedrig sind.
Harnsäure
Bei Patienten mit Hyperurikämie kann die Neigung zu Gichtanfällen erhöht sein.
Nierenfunktion und Diuretika
Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandte Diuretika sind nur bei normaler oder nur leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Spiegel unter etwa 25 mg/l, d. h. 220 gmol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam.
Bei älteren Patienten sollte der Wert des Kreatinin-Plasmaspiegels angepasst werden, so dass Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten berücksichtigt werden (gemäß der Cockroft-Formel):
Clcr = (140 - Alter) x Körpergewicht/0,814 x Plasma-Kreatininspiegel
mit: Alter in Jahren
Körpergewicht in kg Kreatininspiegel in gmol/l
Diese Formel gilt für ältere Männer und sollte für Frauen durch Multiplikation des Ergebnisses mit dem Faktor 0,85 angepasst werden.
Eine Hypovolämie, die durch den zu Beginn der Diuretika-Therapie bewirkten Verlust an Wasser und Natrium bedingt ist, kann eine Reduktion der glomerulären Filtrationsrate zur Folge haben, wodurch die Blutharnstoff- und Kreatinin-Spiegel ansteigen können. Die vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine nachteiligen Konsequenzen, kann jedoch eine vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion verstärken.
Leistungssportler
Leistungssportler sollten beachten, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Gemeinsam für Perindopril und Indapamid
Nicht empfohlene Kombinationen Lithium
Während der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Lithium-Serumkonzentrationen und eine Zunahme der Toxizität beschrieben. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann die Lithium-Spiegel weiter erhöhen und das Risiko einer Lithium-Toxizität unter ACE-Hemmern verstärken. Die Anwendung der Kombination aus Perindopril und Indapamid mit Lithium wird nicht empfohlen. Sollte sich die Kombination als notwendig erweisen, muss der Lithium-Serumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern
Baclofen
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion und falls erforderlich Dosisanpassung des Antihypertonikums.
Nicht-steroidale Antirheumatika (inklusive Acetylsalicylsäure in hohen Dosen)
Bei gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmem mit nicht-steroidalen Antirheumatika (d. h. Acetylsalicylsäure in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSAR) kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmem und NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens. Außerdem kann es insbesondere bei Patienten mit vorbestehender schlechter Nierenfunktion zu einem Anstieg der Kalium-Serumspiegel kommen. Die Kombination ist besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht zu verabreichen. Die Patienten müssen angemessen hydriert werden und es ist darauf zu achten, nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung sowie anschließend regelmäßig die Nierenfunktion zu kontrollieren.
Kombinationen, die eine gewisse Vorsicht erfordern
Imipramin-artige Antidepressiva (Trizyklika), Neuroleptika
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung und erhöhtes Risiko für eine orthostatische Hypotonie (additive Wirkung).
Kortikosteroide, Tetracosactide
Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Salz- und Wasserretention durch Kortikosteroide).
Andere Antihypertonika
Die Anwendung anderer Antihypertonika mit Perindopril/Indapamid könnte eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung zur Folge haben.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmem, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Nicht empfohlene Kombinationen
Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Triamteren, allein oder in Kombination), Kalium (Salze)
ACE-Hemmer schwächen den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust ab. Kaliumsparende Diuretika wie z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid, Kalium-Supplemente oder Kalium-haltige Salzersatzmittel können einen signifikanten Anstieg der Kalium-Serumspiegel zur Folge haben (der potenziell tödlich sein kann). Wenn die gleichzeitige Anwendung wegen einer nachgewiesenen Hypokaliämie indiziert ist, hat die Behandlung mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle der Kalium-Serumspiegel und des EKGs zu erfolgen.
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern Antidiabetika (Insulin, blutzuckersenkende Sulfonamide) Für Captopril und Enalapril beschrieben.
Die Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmem kann bei Patienten mit Diabetes mellitus, die eine Behandlung mit Insulin oder blutzuckersenkenden Sulfonamiden erhalten, die blutzuckersenkende Wirkung verstärken. Hypoglykämische Episoden sind sehr selten (Verbesserung der Glukosetoleranz mit daraus resultierender Reduktion des Insulinbedarfs).
Racecadotril
ACE-Inhibitoren (z.B. Perindopril) können bekanntermaßen Angioödeme verursachen. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Einnahme von Racecadotril (ein Wirkstoff, der gegen akute Diarrhö verwendet wird) erhöht sein.
mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)
Patienten, die gleichzeitig mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem haben (siehe Abschnitt 4.4).
Kombinationen, die eine gewisse Vorsicht erfordern
Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide oder Procainamid
Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann das Risiko für eine Leukopenie erhöhen.
Anästhetika
ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung bestimmter Anästhetika verstärken. Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)
Die vorherige Behandlung mit hoch dosierten Diuretika kann zu einem Volumenmangel und zu einem erhöhten Hypotonie-Risiko bei Beginn einer Behandlung mit Perindopril führen.
Gold
In seltenen Fällen wurden bei Patienten, die eine Behandlung mit injizierbarem Gold (Natrium-Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer wie Perindopril erhielten, nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.
Im Zusammenhang mit Indapamid
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern Arzneimittel die Torsade-de-pointes induzieren
Wegen des Hypokaliämie-Risikos sollte Indapamid mit Vorsicht verwendet werden, wenn es mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Torsade-de-pointes induzieren. Dazu gehören Klasse IA-Antiarrhythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Klasse III-Antiarrhythmika (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol), einige Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamide (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozid), andere Substanzen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, i.v.-Erythromycin, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, i.v.-Vincamin, Methadon, Astemizol, Terfenadin. Niedrige Kalium-Spiegel sind zu vermeiden und falls erforderlich zu korrigieren (Überwachung des QT-Intervalls).
Arzneimittel, die die Kalium-Spiegel-senken
Amphotericin B (i.v.-Gabe), Glukokortikoide und Mineralokortikoide (systemische Verabreichung), Tetracosactide, stimulierende Laxantien: Erhöhtes Risiko für niedrige KaliumSpiegel (additive Wirkung). Überwachung der Kalium-Spiegel und falls notwendig Korrektur. Dies ist insbesondere bei einer Behandlung mit Herzglykosiden zu beachten. Es sollten nicht stimulierende Laxantien verwendet werden.
Herzglykoside
Niedrige Kalium-Spiegel begünstigen die toxischen Wirkungen von Herzglykosiden. Die Kalium-Spiegel und das EKG sollten überwacht und die Behandlung falls erforderlich neu überdacht werden.
Kombinationen, die eine gewisse Vorsicht erfordern Metformin
Laktazidose durch Metformin wegen der mit Diuretika und insbesondere mit Schleifendiuretika verbundenen möglichen funktionellen Niereninsuffizienz. Bei Kreatinin-Plasmaspiegeln von über 15 mg/l (135 pmol/l) bei Männern und 12 mg/l (110 pmol/l) bei Frauen kein Metformin anwenden.
Iodhaltige Kontrastmittel
Bei durch Diuretika verursachter Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko für eine akute Niereninsuffizienz, und zwar insbesondere wenn hohe Dosen an iodhaltigen Kontrastmitteln verwendet werden. Vor Verabreichung der iodhaltigen Verbindung hat eine Rehydratation zu erfolgen.
Calcium (Salze)
Risiko erhöhter Calcium-Spiegel wegen der verminderten Elimination von Calcium im Urin.
Ciclosporin
Risiko erhöhter Kreatinin-Spiegel ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporin-Spiegel, auch wenn kein Salz- und Flüssigkeitsmangel vorliegt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid im ersten Schwangerschaftstrimester wird aufgrund der Wirkungsweise der beiden Wirkstoffe dieses Kombinationspräparates nicht empfohlen. Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist die Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid kontraindiziert. Die Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid in der Stillzeit ist kontraindiziert. Die Entscheidung über das Abstillen oder Absetzen der Behandlung mit Perindopril-Erbumin/Indapamid sollte unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Behandlung für die Mutter getroffen werden.
Schwangerschaft
Im Zusammenhang mit Perindopril
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Im Zusammenhang mit Indapamid
Die längerfristige Exposition mit Thiaziden im 3. Schwangerschaftstrimenon kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentalen Blutfluss vermindern. Dadurch kann es zu einer fetoplazentalen Ischämie und Wachstumsverzögerung kommen. Darüber hinaus wurde bei Exposition in zeitlicher Nähe zum Entbindungstermin in seltenen Fällen über eine Hypoglykämie und Thrombopenie beim Neugeborenen berichtet.
Stillzeit
Die Einnahme von Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten während der Stillzeit ist kontraindiziert.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril in der Stillzeit vorliegen, wird Perindopril nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Im Zusammenhang mit Indapamid
Indapamid wird beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden. Indapamid ist eng mit den Thiazid-Diuretika verwandt, die in der Stillzeit mit einer verminderten Milchproduktion oder sogar einer Unterdrückung der Milchproduktion verbunden waren. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegen von Sulfonamiden abstammende Arzneimittel, zu Hypokaliämie und zum Kernikterus kommen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Im Zusammenhang mit Perindopril. Indapamid und Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan
Weder die beiden Wirkstoffe, noch Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten haben einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Bei einigen Patienten kann es zu individuellen Reaktionen im Zusammenhang mit einem niedrigen Blutdruck kommen, besonders zu Beginn der Behandlung oder im Zusammenhang mit einer anderen blutdrucksenkenden Medikation.
Dadurch können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die Verabreichung von Perindopril hemmt die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse und reduziert tendenziell den durch Indapamid verursachten Kalium-Verlust. Bei 2 % der mit Perindopril-Erbumin/Indapamid 2 mg/0,625 mg Tabletten behandelten Patienten tritt eine Hypokaliämie auf (Kalium-Spiegel < 3,4 mmol/l).
Die folgenden Nebenwirkungen konnten unter der Behandlung beobachtet werden und wurden nach den folgenden Häufigkeiten eingeteilt:
Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten:
• Thrombopenie, Leukopenie/Neutropenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.
• Unter besonderen Umständen (Patienten mit Nierentransplantat, Hämodialyse-Patienten) wurden unter Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern Anämien beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Hyperkalzämie Nicht bekannt:
• Kaliummangel mit besonders schwerwiegender Reduktion des Kalium-Spiegels bei einigen Risikogruppen (siehe Abschnitt 4.4).
• Erhöhte Kalium-Spiegel, im Allgemeinen vorübergehend.
• Hyponatriämie einhergehend mit Hypovolämie, verantwortlich für eine Dehydration und orthostatische Hypotonie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Gemüts- oder Schlafstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesien, Kopfschmerzen, Asthenie, Benommenheit, Schwindel.
Sehr selten: Verwirrtheit.
Nicht bekannt: Synkope.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Sehr selten: Arrhythmien, einschließlich von Bradykardien, ventrikulären Tachykardien, Vorhofflimmern, Angina pectoris und Myokardinfarkt, die bei Hochrisiko-Patienten möglicherweise auf eine exzessive Hypotonie zurückzuführen sind (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht bekannt: Torsade-de-pointes (potenziell tödlich verlaufend) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypotonie, orthostatisch oder nicht orthostatisch (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Bei der Anwendung von Angiotension-Converting-Enzym-Hemmern wurde ein trockener Husten beschrieben, der sich durch seine Persistenz bzw. sein Abklingen Absetzen der Behandlung auszeichnet. Bei Auftreten dieses Symptoms ist an eine iatrogene Ätiologie zu denken. Dyspnoe.
Gelegentlich: Bronchospasmus.
Sehr selten: Eosinophile Pneumonie, Rhinitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Übelkeit, abdominelle Schmerzen, Anorexie, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Störung des Geschmacksempfindens, Dyspepsie, Diarrhoe.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Hepatitis, entweder zytolytisch oder cholestatisch (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht bekannt: Bei Leberinsuffizienz kann es zu einer hepatischen Enzephalopathie kommen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag, Pruritus, makulopapulöser Ausschlag Gelegentlich:
• Angioödem von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Schleimhäuten, Zunge, Glottis und/oder Larynx, Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4).
• Bei Personen mit Prädisposition für Allergien und asthmatische Reaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen, vorwiegend dermatologischer Art.
• Purpura
• Mögliche Verschlechterung eines vorbestehenden akuten disseminierten Lupus erythematodes.
Selten: Verschlimmerung einer Psoriasis
Sehr selten: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom. Es wurden Fälle mit Photosensitivitätsreaktionen beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Gelegentlich: Schwitzen.
Untersuchungen
Nicht bekannt:
• Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
• Erhöhte Blutwerte (Blutzucker und Harnsäure) während der Behandlung.
• Leichter Anstieg der Harnstoff-Spiegel und Kreatinin-Plasmaspiegel, nach Beendigung der Behandlung reversibel ist. Ein derartiger Anstieg ist bei Vorliegen einer Nierenarterienstenose, mit Diuretika behandelten arteriellen Hypertonie und Niereninsuffizienz häufiger.
• Erhöhte Leberenzymwerte.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Im Falle einer Überdosierung ist die wahrscheinlichste Nebenwirkung eine Hypotonie, die manchmal mit Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen, Benommenheit, Schläfrigkeit, geistiger Verwirrtheit, Oligurie, die zu einer Anurie fortschreiten kann (wegen der Hypovolämie), verbunden ist. Es kann zu Störungen des Salz- und Wasserhaushalts kommen (niedrige Natrium-Spiegel, niedrige Kalium-Spiegel).
Maßnahmen
Die erste Maßnahme ist eine schnelle Elimination des aufgenommenen Präparats/der Präparate durch eine Magenspülung und/oder die Verabreichung von Aktivkohle. Anschließend wird in einem spezialisierten Zentrum das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht wiederhergestellt, bis die Werte wieder im Normbereich liegen.
Bei ausgeprägter Hypotonie kann der Patient in Rückenlage mit dem Kopf nach unten gelagert werden. Falls erforderlich kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung verabreicht oder irgendeine andere Form der Volumenexpansion durchgeführt werden.
Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril und Diuretika ATC-Code: C09BA04
Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten ist eine Kombination aus Perindopril-Erbumin, einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, und Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Seine pharmakologischen Eigenschaften leiten sich aus denen der separat eingenommenen Einzelkomponenten, sowie aus der additiven synergistischen Wirkung der Kombination der beiden Substanzen ab.
Wirkmechanismus
Im Zusammenhang mit Perindopril-Erbumin/Indapamid
Perindopril-Erbumin/Indapamid Tabletten erzielen eine additive Synergie der blutdrucksenkenden Wirkungen der beiden Bestandteile.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine gefäßverengende Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer gefäßerweiternden Substanz, in inaktive Heptapeptide.
Dies führt zu einer:
• Reduktion der Aldosteron-Sekretion
• Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, da Aldosteron keine negatives Feedback mehr ausübt
• Reduktion des peripheren Gesamtwiderstands mit bevorzugter Wirkung auf das Gefäßbett in Muskeln und Nieren und ohne begleitende Salz- oder Flüssigkeitsretention oder Reflextachykardie unter chronischer Behandlung.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril tritt auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Renin-Konzentrationen ein.
Perindopril wirkt über seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die übrigen Metaboliten sind inaktiv.
Perindopril verringert die Arbeit des Herzens über:
• einen vasodilatativen Effekt auf Venen, die vermutlich über eine Änderung des Prostaglandin-Metabolismus erzielt wird: Reduktion der Vorlast
• eine Reduktion des peripheren Gesamtwiderstands: Reduktion der Nachlast.
Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten:
• eine Reduktion des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks
• eine Reduktion des totalen peripheren Gefäßwiderstands
• eine Zunahme des Herzminutenvolumens und eine Verbesserung des Herzindex
• eine Zunahme des regionalen Blutflusses im Muskel.
Zusätzlich ergab sich eine Verbesserung in Belastungstests.
Im Zusammenhang mit Indapamid
Indapamid ist ein Sulfonamid-Derivat mit einem Indolring und pharmakologisch mit den Diuretika der Thiazid-Gruppe verwandt. Indapamid hemmt die Rückresorption von Natrium im kortikalen Verdünnungssegment. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chlorid sowie in geringerem Maße von Kalium und Magnesium im Urin, wodurch das Urinvolumen steigt und der Blutdruck sinkt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Im Zusammenhang mit Perindopril-Erbumin/Indapamid
Perindopril-Erbumin/Indapamid Tabletten üben bei Patienten mit Hypertonie unabhängig vom Alter eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen oder Stehen aus. Diese antihypertensive Wirkung bleibt über 24 Stunden erhalten. Die Blutdruckreduktion wird innerhalb von weniger als einem Monat erzielt und zeigt keine Tachyphylaxie. Eine Beendigung der Behandlung ist nicht mit einem Rebound verbunden. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur alleinigen Verabreichung der Einzelsubstanzen eine synergistische antihypertensive Wirkung.
Die Wirkungen des niedrig-dosierten Kombinationspräparates Perindopril-Erbumin/Indapamid 2 mg/0,625 mg Tabletten auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.
Klinische Sicherheit und Wirksamkeit
Die PICXEL-Studie, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie mit aktiver Kontrolle untersuchte echokardiographisch die Auswirkungen der Kombination Perindopril/Indapamid auf eine LVH im Vergleich zu einer Monotherapie mit Enalapril.
In der PICXEL-Studie wurden Patienten mit Hypertonie und LVH (definiert als linksventrikulärer Masseindex [LVMI] > 120 g/m2 bei Männern und 100 g/m2 bei Frauen) randomisiert einer 1-jährigen Behandlung mit Perindopril-Erbumin 2 mg/Indapamid 0,625 mg oder Enalapril 10 mg einmal täglich zugeteilt. Die Dosis wurde auf der Grundlage der erzielten Blutdruckregulation angepasst, und zwar bis auf Perindopril-Erbumin 8 mg/Indapamid 2,5 mg oder 40 mg Enalapril einmal täglich. Nur 34 % der Patienten blieben bei der Behandlung mit Perindopril-Erbumin 2 mg/ Indapamid 0,625 mg (gegenüber 20 % für Enalapril 10 mg).
Am Behandlungsende hatte sich der LVMI bezogen auf die Population aller randomisierten Patienten in der Perindopril/Indapamid-Gruppe signifikant stärker verringert (-10,1 g/m2) als in der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m2). Die Differenz in der Änderung des LVMI zwischen den Gruppen betrug -8,3 (95 % KI [-11,5; -5,0], p < 0,0001).
Mit höheren als den zugelassenen Dosen von Perindopril/Indapamid in Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg Tabletten wurde eine bessere Wirkung auf den LVMI erzielt.
Im Hinblick auf den Blutdruck betrug die geschätzte mittlere Differenz zwischen den Gruppen in der randomisierten Population -5,8 mmHg (95 % KI [-7,9; -3,7], p < 0,0001) für den systolischen Blutdruck und -2,3 mmHg (95 % KI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck, jeweils zugunsten der Perindopril/Indapamid-Gruppe.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Perindopril ist bei allen Hypertonie-Graden von leicht bis mittelschwer oder schwer wirksam. Es wird eine Reduktion des systolischen und diastolischen arteriellen Blutdrucks im Liegen und Stehen beobachtet.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird zwischen 4 und 6 Stunden nach einer Einzeldosis erreicht und die blutdrucksenkende Wirkung bleibt über 24 Stunden erhalten.
Nach 24 Stunden ist eine ausgeprägte Restblockade des Angiotensin-Converting-Enzyms von etwa 80 % zu verzeichnen.
Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, wird in der Regel nach einem Monat eine Blutdrucknormalisierung erzielt, die ohne Tachyphylaxie erhalten bleibt.
Ein Absetzen der Behandlung hat keinen Rebound-Effekt auf die Hypertonie.
Perindopril besitzt gefäßerweiternde Eigenschaften, stellt die Elastizität der arteriellen Hauptstämme wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen an den Widerstandsarterien und verringert eine linksventrikuläre Hypertrophie.
Falls erforderlich lässt sich durch Hinzufügen eines Thiazid-Diuretikums eine additive Synergie erzielen.
Die Kombination eines Angiotensin-Converting-Enzyms-Hemmers mit einem ThiazidDiuretikum verringert das bei alleiniger Verabreichung des Diuretikums bestehende Hypokaliämie-Risiko.
Klinische Daten zur dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.
Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der PlaceboGruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Im Zusammenhang mit Indapamid
Die blutdrucksenkende Wirkung einer Indapamid-Monotherapie hält über 24 Stunden an. Die Wirkung tritt unter Dosen auf, bei denen die diuretischen Eigenschaften minimal ausgeprägt sind. Die blutdrucksenkende Wirkung ist einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Reduktion des totalen und arteriolären peripheren Gefäßwiderstands proportional. Indapamid verringert eine linksventrikuläre Hypertrophie.
Bei Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandten Diuretika erreicht die blutdrucksenkende Wirkung nach Überschreiten einer Dosis ein Plateau, während die Nebenwirkungen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, sollte die Dosis nicht erhöht werden.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Indapamid bei Patienten mit Hypertonie kurzfristig, mittelfristig und langfristig:
• keinen Einfluss auf den Lipid-Metabolismus hat: Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin
• keinen Einfluss auf den Kohlenhydrat-Metabolismus hat, und dies selbst bei hypertensiven Patienten mit Diabetes mellitus.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Im Zusammenhang mit Perindopril-Erbumin/Indapamid
Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat im Vergleich zur separaten Verabreichung keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften.
Im Zusammenhang mit Perindopril
Resorption
Perindopril wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von 1 Stunde erzielt. Die Plasmahalbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.
Biotransformation
Perindopril ist ein Prodrug. 27 % der verabreichten Perindopril-Dosis erreichen das Blut in Form des aktiven Metaboliten Perindoprilat. Neben dem aktiven Perindoprilat bildet Perindopril 5 Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die maximale Plasmakonzentration von Perindoprilat wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erzielt.
Da Nahrungszufuhr die Umwandlung in Perindoprilat und damit die Bioverfügbarkeit verringert, sollte Perindopril-Erbumin-Salz als einmal tägliche Einzeldosis morgens vor einer Mahlzeit per os eingenommen werden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von ungebundenem Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Perindoprilat wird zu 20 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an das Angiotensin-Converting-Enzym, allerdings ist dies konzentrationsabhängig.
Perindoprilat wird im Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, so dass innerhalb von 4 Tagen ein Steady state erreicht wird. Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Elimination von Perindoprilat verringert. Bei Niereninsuffizienz ist abhängig vom Ausmaß der Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance) eine Dosisanpassung wünschenswert.
Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/min.
Linearität/Nicht-Linearität
Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der Perindopril-Dosis und der Plasma-Exposition nachgewiesen.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Kinetik von Perindopril ist bei Zirrhose-Patienten verändert: Die hepatische Clearance der Mutterverbindung wird um die Hälfte reduziert. Allerdings ist die Menge an gebildetem
Perindoprilat nicht vermindert, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Im Zusammenhang mit Indapamid
Resorption
Indapamid wird schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Beim Menschen wird die maximale Plasmakonzentration etwa 1 Stunde nach oraler Verabreichung des Präparats erzielt. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79 %.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zu einer Akkumulation. Die Elimination erfolgt im Wesentlichen über den Urin (70 % der Dosis) und Stuhl (22 %), und zwar in Form von inaktiven Metaboliten.
Pharmakokinetische Zusammenhänge
Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Perindopril-Erbumin/Indapamid Mylan 2 mg/0,625 mg weisen eine etwas höhere Toxizität auf als seine Bestandteile. Renale Manifestationen bei der Ratte scheinen nicht verstärkt zu werden. Allerdings bewirkt die Kombination beim Hund eine gastrointestinale Toxizität und bei der Ratte scheinen die toxischen Wirkungen auf das Muttertier (im Vergleich zu Perindopril) verstärkt zu sein.
Diese unerwünschten Effekte treten jedoch unter Dosen auf, die gegenüber den verwendeten therapeutischen Dosen einen sehr ausgeprägten Sicherheitsbereich bedeuten.
Separat zu Perindopril und Indapamid durchgeführte präklinische Studien zeigten kein genotoxisches, kanzerogenes oder teratogenes Potential.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Hochdisperses Siliciumdioxid Lactose
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Mikrokristalline Cellulose Natriumhydrogencarbonat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OPA/Al/PVC-Aluminium-Blisterpackungen und PVC/Aclar-Aluminium-Blisterpackungen. Packungsgrößen von 30, 90 und 100 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt
8. ZULASSUNGSNUMMER
89583.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 28. März 2014
10. STAND DER INFORMATION
September 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig