ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Perizam 2 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Suspension zum Einnehmen enthält 2 mg Clobazam.

1 Flasche mit 150 ml Suspension zum Einnehmen enthält 300mg Clobazam.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E219): 1,32 mg/ml Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E217): 0,33 mg/ml Maltitol-Lösung: 300 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3    DARREICHUNGSFORM Suspension zum Einnehmen gebrochen weiße Suspension

4    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Clobazam ist ein 1,5-Benzodiazepin, indiziert für Erwachsene zur symptomatischen Kurzzeitbehandlung (2-4 Wochen) ausschließlich schwerer, beeinträchtigender Angstzustände oder solcher, die den Patienten einem nicht tolerierbaren Leidensdruck aussetzen.

In der Behandlung von Angstzuständen in Verbindung mit affektiven Störungen darf Perizam nur zusammen mit einer angemessenen Behandlung der Grunderkrankung eingesetzt werden.

Bei Patienten mit schizophrenen oder anderen psychotischen Erkrankungen wird der Einsatz von Benzodiazepinen nur für die symptomatische Kurzzeitbehandlung von Übererregbarkeit und Agitiertheit empfohlen. Benzodiazepine haben keine antipsychotischen Eigenschaften.

Perizam kann bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren als Zusatzmedikation angewendet werden, wenn die Standardbehandlung mit einem oder mehreren Antikonvulsiva fehlgeschlagen ist. Die Behandlung von einfacher oder komplexer partieller Epilepsie mit oder ohne sekundärer Generalisierung und Behandlung aller Arten von generalisierter Epilepsie (Stärkungsmittel / klonische, myoklonische, Absencen).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Wenn geringe Dosen erforderlich sind, ist Perizam 1 mg/ml die am besten geeignete Stärke. Wenn hohe Dosen erforderlich sind, Perizam 2 mg/ml die geeignete Stärke.

Behandlung von Angstzuständen

Erwachsene

Die übliche anxiolytische Dosis für Erwachsene beträgt 20-30 mg täglich, in über den Tag verteilten Dosen oder als Einzeldosis am Abend. Dosen bis 60 mg täglich sind bei stationären Patienten mit schweren Angstzuständen angewendet worden.

Es sollte die geringste Dosis angewendet werden, die die Symptome kontrollieren kann. Nach einer Besserung der Symptome kann die Dosis reduziert werden.

Das Arzneimittel sollte nicht länger als 4 Wochen angewendet werden. Langzeitanwendung als Anxiolytikum wird nicht empfohlen. In bestimmten Fällen kann eine Verlängerung der maximalen Behandlungsdauer notwendig sein. Dann sollte die Behandlung nicht verlängert werden, ohne den Zustand des Patienten erneut ärztlich zu beurteilen. Es wird dringend empfohlen, eine längerfristige ununterbrochene Behandlung zu vermeiden, da dies zu einer Abhängigkeit führen kann. Die Beendigung der Behandlung sollte stets schrittweise erfolgen. Bei Patienten, die Perizam lange Zeit eingenommen haben, kann es nötig sein, die Dosen über einen noch längeren Zeitraum zu reduzieren.

Ältere Patienten:

Dosen von 10-20 mg täglich können gegen Angstzustände bei ältere Patienten, die empfindlicher auf psychoaktive Wirkstoffe reagieren, angewendet werden. Die Behandlung muss mit geringen Anfangsdosen begonnen werden, die dann schrittweise und unter enger Überwachung erhöht werden.

Behandlung von Epilepsie in Kombination mit einem oder mehreren Antikonvulsiva

Erwachsene

Bei Epilepsie wird eine Anfangsdosis von 20-30 mg/Tag empfohlen, die dann nach Bedarf auf maximal 60 mg täglich werden kann.

Ältere Patienten:

Die Behandlung muss mit geringen Anfangsdosen begonnen werden, die dann schrittweise und unter sorgfältiger Überwachung erhöht werden.

Kinder und Jugendliche ab 2 Jahren:

Die Perizam-Dosen sollten individuell angepasst werden. Die Dosen können einmal täglich oder verteilt auf 2-3 Mal täglich (mit derselben Gesamtdosis) eingenommen werden. Der Patient muss spätestens nach 4 Wochen und danach alle 4 Wochen neu untersucht werden, um die Notwendigkeit der Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen. Bei Entstehen einer Wirkstofferschöpfung, kann eine Therapiepause vorteilhaft sein; danach wird die Therapie mit geringen Anfangsdosen wiederaufgenommen. Es wird empfohlen, die Dosis am Ende der Behandlung schrittweise zu verringern (auch bei Patienten mit schlechtem Ansprechen), da das Risiko von Entzugserscheinungen/Rebound-Phänomenen höher ist, wenn die Behandlung abrupt abgesetzt wird.

Die Behandlung muss bei Kindern unter sorgfältiger Überwachung mit einer geringen Anfangsdosis begonnen werden, die dann schrittweise erhöht werden kann.

Clobazam wird typischerweise mit einer geringen Dosis eingeleitet (oft 5 mg/Tag bzw. 0,1 mg/kg/Tag bei jüngeren Patienten) und in zeitlichen Abständen von 7 Tagen in Schritten von 0,1 mg/kg/Tag bis 0,2 mg/kg/Tag erhöht, bis die niedrigste wirksame Dosis erreicht ist oder Nebenwirkungen auftreten. Studien wiesen darauf hin, dass eine langsame Dosissteigerung dazu beitragen kann, unerwünschte Ereignisse zu vermeiden und dass Nebenwirkungen, wenn sie auftreten, mit einer Dosisreduktion verringert oder eliminiert werden können.

In der Fachliteratur wurde das folgende Dosissteigerungsschema vorgeschlagen, um die hohe Variabilität des Metabolismus im Zusammenhang mit der Reifung des P450-Systems - insbesondere in der Gegenwart von Induktoren und Inhibitoren - zu berücksichtigen: Die Dosis sollte bis zur Erreichung der Zieldosis um wöchentlich 0,1 mg/kg bis 0,2 mg/kg erhöht werden.

Eine Erhaltungsdosis von 0,3 bis 1 mg/kg Körpergewicht täglich ist im Allgemeinen ausreichend.

Die Suspension zum Einnehmen wird besonders für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Schwierigkeiten beim Schlucken empfohlen, da dies eine sichere und exakte Dosierung ermöglicht.

Perizam darf bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren nur in Ausnahmefällen zur antikonvulsiven Therapie eingesetzt werden, wenn es eine eindeutige Epilepsie- Indikation gibt. Die Anfangsdosis in diesen Ausnahmefällen sollte die niedrigmöglichste sein (0,1 mg/kg/Tag), und die Dosissteigerung sollte noch vorsichtiger erfolgen (nicht mehr als 0,1 mg/kg/Tag), da bei dieser Population die Stoffwechselwege für Clobazam möglicherweise noch nicht vollständig ausgereift sind. Derzeit können für diese Population keine genauen Dosisempfehlungen gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Die Behandlung muss mit geringen Anfangsdosen begonnen werden und erfordert eine schrittweise Dosissteigerung unter sorgfältiger Überwachung, unabhängig von der Altersgruppe des Patienten.

Art der Anwendung

Nur zur Einnehmen.

Nach der Titration auf eine wirksame Clobazam-Dosis sollten die Patienten diese Behandlung beibehalten. Beim Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen ist Vorsicht geboten. (Siehe Abschnitt 4.4 - Wechsel zwischen Darreichungsformen)

Die Suspension kann sich bei der Lagerung absetzen. Die Flasche muss vor Gebrauch gut geschüttelt werden.

Perizam kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Perizam darf nicht angewendet werden bei:

-    bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    bei Patienten mit Abhängigkeit von Alkohol, Arzneimitteln oder Drogen in der Anamnese (erhöhtes Risiko der Entwicklung einer Abhängigkeit).

-    bei Patienten mit Myasthenia gravis (Risiko der Verschlimmerung der Muskelschwäche).

-    bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz (Risiko der Verschlechterung).

-    bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom (Risiko der Verschlechterung).

-    bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Risiko der Auslösung einer Enzephalopathie).

-    während des ersten Trimenon der Schwangerschaft (zur Anwendung im zweiten und dritten Trimenon, siehe Abschnitt 4.6).

-    während der Stillzeit.

-    bei akuter Intoxikation durch Alkohol oder andere ZNS-aktive Substanzen.

Benzodiazepine dürfen bei Kindern ohne vorherige sorgfältiger Einschätzung der Notwendigkeit der Anwendung nicht angewendet werden.

Perizam darf bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren nicht angewendet werden, außer in Ausnahmefällen zur antikonvulsiven Therapie, wenn eine eindeutige Epilepsie- Indikation vorliegt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor der Behandlung von Angstzuständen, die mit emotionaler Instabilität verbunden sind, muss zunächst abgeklärt werden, ob der Patient eine depressive Erkrankung hat, die eine Zusatztherapie oder eine andere Behandlung erfordert. Bei Patienten mit Angstzuständen in Verbindung mit einer Depression darf Perizam nur in Kombination mit einer entsprechenden Begleittherapie eingesetzt werden. Die Anwendung von Benzodiazepinen (wie Clobazam) allein, kann bei solchen Patienten zum Suizid führen.

Wechsel zwischen Darreichungsformen

Bei einigen Patienten, die Perizam Suspension einnehmen, erreicht der Wirkstoff höhere Plasmaspiegelwerte, als bei Einnahme der gleichen Dosis in Tablettenform. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von Atemdepression und Sedierung führen, die am stärksten in Erscheinung treten beim Wechsel von der Tablettenform zur Suspension. Deshalb ist beim Wechsel zwischen verschiedenen Clobazam-haltigen Arzneimitteln Vorsicht geboten, da die mittlere C_max einer Einzeldosis bei Anwendung der Suspension höher ist, als bei Anwendung der Tablettenform.

Kinder

Bei Patienten im Alter unter 2 Jahren besteht ein Mangel an Daten zur Anwendung des Arzneimittels. Daher muss der behandelnde Arzt die Anwendung zur antikonvulsiven Therapie bei Kindern unter 2 Jahren sorgfältig beurteilen und überwachen.

•    Amnesie

Benzodiazepine können Amnesie hervorrufen. Bei einem schmerzlichen Verlust oder Trauerfall kann eine psychologische Verarbeitung durch Benzodiazepine behindert werden.

•    Muskelschwäche

Clobazam kann zu Muskelschwäche führen. Deshalb ist bei Patienten mit einer bestehenden Muskelschwäche oder bei Patienten mit spinalen oder zerebellaren Ataxien oder Schlafapnoe eine besondere Überwachung erforderlich und eventuell eine Dosisreduktion notwendig. Die Anwendung von Clobazam ist bei Patienten mit Myasthenia gravis kontraindiziert.

•    Depressionen und Persönlichkeitsstörungen

Enthemmende Wirkungen können sich auf verschiedene Arten zeigen. Bei depressiven Patienten kann Suizid die Folge sein und aggressives Verhalten gegen sich selbst und andere kann auftreten. Deshalb sollte bei der Verordnung von Benzodiazepinen für Patienten mit Persönlichkeitsstörungen extrem vorsichtig vorgegangen werden.

•    Abhängigkeit

Der Einsatz von Benzodiazepinen - einschließlich Clobazam - kann zur Entstehung physischer und psychischer Abhängigkeit von diesen Arzneimitteln führen. Das Abhängigkeitsrisiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung. Auch ist es größer bei Patienten mit einer

Vorgeschichte von Alkohol- und Arzneimittelmissbrauch. Deshalb sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Nach Entwicklung einer physischen Abhängigkeit geht eine plötzliche Beendigung der Behandlung mit Entzugserscheinungen (oder ReboundPhänomenen) einher. Kennzeichnend für Rebound-Phänomene is das Wiederauftreten von Symptomen, die ursprünglich zur Behandlung mit Clobazam geführt hatten, in verstärkter Form. Diese können mit anderen Reaktionen einhergehen, wie z.B. Stimmungsschwankungen,

Angstzuständen oder Schlafstörungen und Ruhelosigkeit.

Ein Entzugssyndrom kann auch auftreten, wenn plötzlich von einem Benzodiazepin mit langer Wirkungsdauer (beispielsweise Perizam) auf eines mit kurzer Wirkungsdauer umgestellt wird.

•    Atemdepression

Die Atemfunktion sollte bei Patienten mit chronischer oder akuter schwerer Ateminsuffizienz überwacht werden. Eine Reduktion der Clobazam-Dosis kann erforderlich sein. Clobazam ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3).

•    Einschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber - oder Nierenfunktion sind das Ansprechen auf Clobazam und die Anfälligkeit für Nebenwirkungen erhöht. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Bei Langzeitbehandlung müssen die Nieren- und Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

•    Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann durch der erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen, wie Benommenheit, Schwindel und Muskelschwäche, das Risiko für Stürze mit schweren Verletzungen erhöht sein. Eine Dosisreduktion wird empfohlen.

•    Toleranzentwicklung bei Epilepsie

Bei der Behandlung von Epilepsie mit Benzodiazepinen - einschließlich Clobazam - ist die Möglichkeit einer verminderten antikonvulsiven Wirkung im Laufe der Behandlung zu beachten (Toleranzentwicklung).

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei manchen Patienten unter Clobazam zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit oder dem Auftreten neuer Anfallsarten kommen. Diese Phänomene können die Folge einer Überdosis, einer Verminderung der Plasmakonzentrationen gleichzeitig angewendeter Antiepileptika, eines Fortschreitens der Erkrankung oder aber einer paradoxen Wirkung sein.

•    Psychiatrische und paradoxe Reaktionen

Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung psychotischer Erkrankungen empfohlen.

Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahn, Wutanfälle, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Nebenwirkungen in Bezug das Verhalten sind bei Anwendung von Benzodiazepinen bekannt. (siehe Abschnitt 4.8.) Beim Auftreten paradoxer Reaktionen muss die Behandlung mit Clobazam beendent werden.

Solche Reaktionen sind bei Kindern und älteren Menschen wahrscheinlicher.

•    Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Clobazam nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

•    Schwache CYP2C19-Metabolisierer

Bei Patienten, die schwache CYP2C19-Metabolisierer sind, ist zu erwarten, dass die Spiegel des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam höher sind als bei extensiven Metabolisierern. Da dies zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann, kann eine Dosisanpassung von Clobazam notwendig sein (z.B. niedrige Anfangsdosis mit vorsichtiger Dosistitration (siehe Abschnitt 5.2.)).

•    Alkohol

Es wird empfohlen, dass Patienten während der Behandlung mit Clobazam keinen Alkohol trinken (erhöhtes Risiko für Sedierung und andere Nebenwirkungen) (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise zu sonstigen Bestandteilen

•    Natrium - enthält 2,3 mg/ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

•    Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E219) und Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E217): können Überempfindlichkeitsreaktionen auch Spätreaktionen, hervorrufen.

•    Maltitol: Patienten mit der seltenen heredeitären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimttel nicht einnehmen.

4.6 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

• Alkohol

Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und somit die Wirkungen von Clobazam, wie z.B. Sedierung, verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

•    Zentral dämpfende Arzneimittel

Insbesondere wenn Clobazam in höheren Dosen angewendet wird, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Antipsychotika (Neuroleptika), Hypnotika, Anxiolytika/Sedativa, Antidepressiva, Narkoanalgetika, Antikonvulsiva, Anästhetika und sedierenden Antihistaminika die zentral dämpfende Wirkung verstärkt werden. Besondere Vorsicht ist auch erforderlich, wenn Clobazam in Fällen einer Intoxikation mit solchen Substanzen oder mit Lithium angewendet wird.

•    Antikonvulsiva

Hinzufügung von Clobazam zu einer bereits bestehenden antikonvulsiven Medikation (z.B. Phenytoin, Valproinsäure) kann eine Veränderung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel hervorrufen. Wenn Clobazam als Zusatzmedikation bei Epilepsie angewendet wird, sollte dessen Dosis durch eine EEG Überwachung und Kontrolle der Plasmaspiegel der anderen Arzneimittel festgesetzt werden.

Phenytoin und Carbamazepin können zu einer Zuhname der Biotransformation von Clobazam zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam führen.

Stiripentol erhöht die Plasmaspiegel von Clobazam und seinem aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam durch Hemmung von CYP3A und CYP2C19. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Stiripentol und nach Erreichen des Steady State (nach ungefähr 2 Wochen) die Plasmaspiegel von Clobazam zu bestimmen. Eine klinische Überwachung wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

•    MAO-Hemmer

Durch gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die das Monooxygenasesystem hemmen, wie z.B. Cimetidin und Erythromycin, kann die Wirkung von Clobazam verstärkt und verlängert werden.

•    Narkoanalgetika

Wenn Clobazam zusammen mit Narkoanalgetika angewendet wird, kann eine mögliche Euphorie verstärkt werden, was zu einer verstärkten psychologischen Abhängigkeit führen kann.

•    Muskelrelaxanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clobazam können die Wirkungen von Muskelrelaxanzien, Analgetika und Distickstoffmonoxid verstärkt werden.

•    CYP2C19-Inhibitoren

Starke und mittelstarke CYP2C19-Inhibitoren können zu einer erhöhten Exposition mit N-Desmethylclobazam (N-CLB), dem aktiven Metaboliten von Clobazam, führen. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig starke (z.B. Fluconazol, Fluvoxamin, Ticlopidin) oder mittelstarke (z.B. Omeprazol) CYP2C19-Inhibitoren angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

• CYP2D6-Substrate

Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die durch CYP2D6 metabolisiert werden (z.B.

Dextromethorphan, Pimozid, Paroxetin, Nebivolol) kann erforderlich sein.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Clobazam darf im ersten Drittel Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Wenn das Arzneimittel einer Frau im gebärfähigen Alter verordnet wird, muss sie angewiesen werden, mit ihrem Arzt über ein Absetzen des Arzneimittels zu sprechen, wenn sie beabsichtigt, schwanger zu werden oder vermutet, schwanger zu sein.

Die Anwendung von Clobazam vor oder während der Geburt kann beim Neugeborenen zu Atemdepression (einschließlich Atemnot und Apnoe) führen, die mit anderen Störungen wie Zeichen von Sedierungs, Hypothermie, Muskelhypotonie und Schwierigkeiten bei de Nahrungsaufnahme (Anzeichen und Symptome des sogenannten „Floppy-Infant-Syndroms“) einhergehen kann.

Im späteren Schwangerschaftsstadien darf das Arzneimittel nur bei zwingender Indikation angewendet werden.

Bei Kindern von Müttern, die in den Spätphasen der Schwangerschaft über längere Zeiträume Benzodiazepine eingenommen kann sich eine physische Abhängigkeit entwickeln und zu einem Entzugssyndrom des Neugeborenen führen. Eine geeignete Überwachung des Neugeborenen in der postnatalen Phase wird empfohlen.

Stillzeit

Da Benzodiazepine in die Muttermilch übergehen, dürfen sie bei stillenden Müttern nicht angewendet werden.

Fertilität

Bei Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Clobazam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Sedierung, Amnesie, Konzentrationsstörungen und Muskelfunktionsstörungen können sich negativ auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken. Bei ungenügender Schlafdauer, kann die Wahrscheinlichkeit einer beeinträchtigten Aufmerksamkeit zusätzlich erhöht sein (siehe auch Abscnitt 4.5)

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000,

< 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Gelegentlich

•    Clobazam kann zu Sedierung verursachen, die zu Müdigkeit, Benommenheit und Schläfrigkeit, insbesondere zu Beginn der Behandlung, und bei höherer Dosireung. Diese Nebenwirkungen sind zu Beginn der Behandlung wahrscheinlicher und verschwinden oft im Laufe der Behandlung oder nach Reduktion der Dosis.

•    Verlängerung der Reaktionszeit

•    Schwindel

•    Kopfschmerzen

•    Ataxie

•    Verwirrtheit

Selten

•    Dieses Arzneimittel kann bei Anwendung als Zusatzmedikation in der Behandlung von Epilepsie in seltenen Fällen Ruhelosigkeit und Muskelschwäche hervorrufen.

Sehr selten

•    Nach längerer Anwendung von Benzodiazepinen sind in sehr seltenen Fällen Bewusstseinsstörungen, manchmal in Kombination mit Atembeschwerden beschrieben worden, insbesondere bei älteren Patienten. Manchmal hält diese Beeinträchtigung über längere Zeit an.

•    Diese Beschwerden sind bisher bei Behandlung mit Clobazam noch nicht beobachtet worden.

Nicht bekannt

•    Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Obstipation, Appetitverlust, Übelkeit oder ein feinschlägiger Tremor wurden berichtet. Diese sind zu Beginn der Behandlung wahrscheinlicher und verschwinden oft im Laufe der Behandlung oder nach Reduktion der Dosis. Abgestumpfte Gefühle und Stürze.

•    Verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Artikulationsstörungen), Bewegungs- und Gangunsicherheit, Sehstörungen (Diplopie, Nystagmus), Gewichtszunahme oder Libidoverlust sind möglich, insbesondere bei höheren bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung. Diese Stöungen sind reversibel.

•    Eine vorbestehende Depression kann während der BenzodiazepinTherapie demaskiert werden.

•    Clobazam kann Atemdepression verursachen, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen. Deshalb kann insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion (z.B. Patienten mit Bronchialasthma) oder bei Patienten mit Hirnschädigungen, eine Ateminsuffizienz auftreten oder sich verschlimmern.

•    Anterograde Amnesie kann auftreten, insbesondere bei höheren Dosierungen. Diese Nebenwirkung kann mit unangemessenem Verhalten einhergehen.

•    Toleranz und physische und/oder psychische Abhängigkeit kann entstehen, insbesondere bei längerer Anwendung. Ein Abbruch der Therapie kann zu Entzugserscheinungen und Rebound-Phänomenen führen (siehe Abscnitt 4.4). Es wurden Fälle von BenzodiazepinMissbrauch berichtet.

•    Insbesondere bei älteren Menschen und Kindern können paradoxe Reaktionen wie Unruhe, Reizbarkeit, Ein- und Durchschlafstörungen, akute Erregungszustände, Angstzustände, Aggressivität, Wahnideen, Wutanfälle, Albträume, Halluzinationen, psychotische Reaktionen, suizidale Tendenzen oder häufige Muskelspasmen auftreten. Beim Auftreten solcher Reaktionen muss die Behandlung mit Clobazam beendet werden.

•    Hautreaktionen wie Ausschlag oder Nesselsucht können in sehr seltenen Fällen entstehen. Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse.

Wie auch bei anderen Benzodiazepinen muss der therapeutische Nutzen gegen die Risiken der Gewöhnung und Abhängigkeit bei längerem Gebrauch abgewogen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosis von Benzodiazepinen äußert sich normalerweise in verschiedenen Schweregraden einer Depression des zentralen Nervensystems mit einer Bandbreite von Benommenheit bis hin zum Koma. In leichten Fällen gehören zu den Symptomen Benommenheit, geistige Verwirrtheit und Lethargie, in schwereren Fällen gehören zu den Symptomen u.a. Ataxie, Hypotonie, Hypotension, Atemdepression, selten Koma und sehr selten Tod.

Wie bei anderen Benzodiazepinen sollte eine Überdosis nicht lebensgefährlich sein, es sei denn in Kombination mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen (einschließlich Alkohol).

Bei Behandlung einer Überdosis wird empfohlen, die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Wirkstoffe in Erwägung zu ziehen.

Nach einer Überdosis oraler Benzodiazepine sollte (innerhalb einer Stunde) Erbrechen herbeigeführt werden, wenn der Patient bei Bewusstsein ist, oder eine Magenspülung durchgeführt werden, wobei beim bewusstlosen Patienten die Atemwege zu schützen sind. Wenn eine Magenleerung keinen Vorteil hat, sollte Aktivkohle gegeben werden, um die Resorption zu verringern. Besondere Aufmerksamkeit sollte bei der Intensivbehandlung den Atem- und Herz-Kreislauf-Funktionen geschenkt werden.

Eine sekundäre Elimination von Clobazam (durch forcierte Diurese oder Hämodialyse) ist unwirksam.

Der Einsatz von Flumazenil als Benzodiazepin-Antagonist sollte erwogen werden.

5    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anxiolytika; Benzodiazepin-Derivative ATC-Code: N05BA09

Clobazam ist ein 1,5-Benzodiazepin und die pharmakodynamische Wirkung ist qualitativ ähnlich der anderer Verbindungen dieser Klasse:

•    muskelentspannend

•    angstlösend

•    sedierend

•    schlafbringend

•    antikonvulsiv

•    amnestisch.

Diese Wirkungen hängen mit einer spezifischen agonistischen Wirkung auf den zentralen Teil des Rezeptorenkomplexes der „makromolekularen GABA-Omega-Rezeptoren “ zusammen. Diese sind auch bekannt als BZ1 und BZ2 und modulieren die Öffnung der Chloridkanäle.

In Einzeldosen bis 20 mg oder in aufgeteilten Dosen von bis zu 30 mg beeinträchtigt Clobazam nicht die psychomotorische Funktion, die Geschicklichkeit, das Gedächtnis oder höhere geistige Funktionen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

• Resorption

Nach der oralen Anwendung wird Clobazam schnell und extensiv resorbiert.

Die Zeit bis zu Erreichung der maximlae Plasmakonzentrationen (T_max) betragt 0,5-4,0 Stunden.

In einer randomisierten Crossover-Bioäquivalenzstudie mit Einzeldosen war die maximale Plasmakonzentration von Clobazam nach Einnahme von Clobazam 2 mg/ml Suspension zum Einnehmen höher, als nach Einnahme einer Referenztablette mit 10 mg (mittlere C_max 263,1 ± 54,38 ng bzw.

224,00 ± 22,96 ng/ml).

Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen.

•    Verteilung

Nach einer Einzeldosis von 20 mg Clobazam wurde nach 0,25 bis 4 Stunden eine deutliche interindividuelle Variabilität der maximalen Plasmakonzentration beobachtet (222 bis 709 ng/ml). Clobazam ist lipophil und verteilt sich schnell im Körper. Basierend auf einer pharmakokinetische Untersuchung an verschiedenen Populationen betrug das scheinbare Verteilungsvolumen in Steady-State etwa 102 l, und ist im therapeutischen Bereich konzentrationsunabhängig. Etwa 80-90 % des Clobazam wird zu ungefähr 80-90% an Plasmaproteine gebunden.

Bei zweimal täglicher Gabe akkumuliert Clobazam ungefähr um das 2-bis 3fache des Steady-State, während der aktive Metabolit N-Desmethylclobazam (N-CLB) ungefähr um das 20-Fache akkumuliert. Die Steady-State-Konzentration wird ungefähr innerhalb von 2 Wochen erreicht.

•    Biotransformation

Clobazam wird schnell und extensiv in der Leber metabolisiert. Die Metabolisierung von Clobazam erfolgt hauptsächlich durch hepatische Demethylierung zu N-Desmethylclobazam (N-CLB), vermittelt durch CYP3A4 und zu einem geringeren Maße durch CYP2C19. N-CLB ist ein aktiver Metabolit und der im menschlichen Plasma hauptsächlich gefundene metabolit.

N-CLB erfährt in der Leber eine weitere Biotransformation zu 4-Hydroxy-N-Desmethylclobazam, primär vermittelt durch CYP2C19.

Schwache CYP2C19-Metabolisierer zeigen eine 5-mal höhere Plasmakonzentration N-CLB als extensive Metabolisierer.

Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Eine gleichzeitige Anwendung von Dextromethorphan führte zu einem Anstieg der AUC von Dextromethorphan um 90 % und des Cmax-Wertes um 59 %.

Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor) steigerte die Clobazam-AUC um 54 %, ohne Auswirkung auf C_max. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.

• Elimination

Basierend auf pharmakokinetischen Untersuchungen an verschiedenen Populationen wurden die Plasmaeliminationshalbwertszeiten von Clobazam und N-CLB auf 36 bzw. 79 Stunden geschätzt.

Clobazam wird hauptsächlich durch hepatischen Metabolismus mit nachfolgender renaler Aussscheidung eliminiert. In einer Untersuchung zur

Wiederfindung der verabreichten Substanz wurden etwa 80 % der verabreichten Dosis im Urin und 11 % im Stuhl wiedergefunden. Weniger als 1 % unverändertes Clobazam und weniger als 10 % unverändertes N-CLB werden über die Nieren ausgeschieden.

• Risikopopulationen

Ältere Patienten

Der hepatische Metabolismus und die Gesamt-Clearance verringern sich, die Konzentrationen im Steady-State steigen, ebenso wie die freie Fraktion und die Halbwertszeiten. Es ist wichtig, die Dosis zu reduzieren.

Leberfunktionsstörung

Die Gesamt-Clearance ist herabgesetzt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten mit einer täglichen oralen Dosis Clobazam von 12-1000 mg/kg verringerte sich die spontane Aktivität dosisabhängig, wohingegen bei hohen Dosen Atemdepression und Hypothermie zu beobachten waren.

Bei Hunden, die eine tägliche orale Dosis Clobazam von 2,5-80 mg/kg erhielten, zeigten sich initial dosisabhängig Sedierung, Somnolenz, Ataxie und Tremor, die im Verlauf der Studie als fast vollständig reversibel waren. Ähnliche dosisabhängige Wirkungen wurden nach täglicher oraler Verabreichung von 2,5 -20 mg/kg bei Affen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien an Mäusen mit täglicher Verabreichung von 200 mg/kg Clobazam und an Ratten, die tägliche Dosen von 85 mg/kg erhielten, wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität und der Gravidität beobachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigten kein teratogenes Potenzial nach täglicher Verabreichung von bis zu 100 mg/kg Clobazam.

Genotoxizität und Karzinogenität

Clobazam ist weder genotoxisch noch krebserregend. Follikelzelladenomen waren signifikant erhöht bei Ratten, die die hohe Dosis von 100 mg/kg Clobazam erhielten. Im Gegensatz zu anderen Spezies (Maus, Hund, Affe) aktiviert Clobazam bekanntermaßen bei Ratten die Schilddrüse, wie auch andere Benzodiazepine.

Bei klinisch relevanten Dosierungen wurden beim Menschen keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion festgestellt (20-80 mg).

6    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Aluminium-Magnesium-Silicat

Citronensäure-Monohydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur) Simeticon-Emulsion 30%

Sucralose Polysorbat 80

Aroma zur Maskierung (enthält Propylenglycol)

Himbeer-Aroma (enthält Propylenglycol)

Xanthangummi

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur) (E219) (Konservierungsmittel)

Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur) (E217) (Konservierungsmittel)

Maltitol-Lösung Gereinigtes Wasser

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Getränken gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Anbruch: 28 Tage

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Braunglas, Typ III

Kindergesicherter Verschluss aus HDPE mit EPE-Einlage Packungsgröße: 150 ml

5 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen aus PP Flaschenadapter aus LDPE

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7    INHABER DER ZULASSUNG

Rosemont Pharmaceuticals Ltd.

Rosemont House, Yorkdale Industrial Park Braithwaite Street LS11 9XE Leeds, West Yorkshire Vereinigtes Königreich

8    ZULASSUNGSNUMMER(N)

90870.00.00

9    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

03 März 2015

10    STAND DER INFORMATION

16 Oktober 2015

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