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Perlinganit Lösung

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

perlinganit® Lösung 1 mg/ml Infusionslösung GLYCEROLTRINITRAT

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Der Wirkstoff ist Glyceroltrinitrat.

1 Ampulle mit 10 ml Infusionslösung enthält 10 mg Glyceroltrinitrat in 10 ml isotonischer Lösung. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

In einer Ampulle sind 0,48 g Glucose pro Dosis enthalten. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Infusionslösung enthält 50 mg Glyceroltrinitrat in 50 ml isotonischer Lösung.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

In einer Durchstechflache sind 2,472 g Glucose pro Dosis enthalten. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Perlinganit Lösung ist eine klare, farblose und geruchslose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Perlinganit Lösung ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzschmerzanfällen.

Perlinganit Lösung wird angewendet:

•    bei Herzschmerzen aufgrund von Durchblutungsstörungen in den Herzkranzgefäßen (schwere Angina Pectoris, z. B. instabile und vasospastische Form)

•    bei akutem Herzinfarkt

•    bei akuter Herzmuskelschwäche mit eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (akute Linksherzinsuffizienz)

•    bei einer Bluthochdruckkrise (hypertensiven Krise) mit drohendem Herzversagen (kardialer Dekompensation)

•    zur kontrollierten Blutdrucksenkung

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

In Abhängigkeit von den vorliegenden klinischen und hämodynamischen Ausgangswerten richtet sich die Dosierung nach dem Bedarf des Patienten und nach dem Ansprechen der zu kontrollierenden Messwerte. Im klinischen Gebrauch wird mit einer Dosis von 0,5 - 1,0 mg/h Glyceroltrinitrat begonnen, die anschließende Dosis wird dem individuellen Bedarf angepasst. Maximaldosen betragen in der Regel 8 mg Glyceroltrinitrat pro Stunde, selten 10 mg pro Stunde.

Bei akutem Myokardinfarkt soll möglichst früh mit der intravenösen Dauerinfusion begonnen werden. Bei systolischem Druck über 100 mmHg können 2 - 8 mg pro Stunde (33 - 133 qg pro Minute), in Ausnahmefällen bis zu 10 mg pro Stunde (166 qg pro Minute) infundiert werden, bis zum Nachlassen der Angina-pectoris-Symptomatik.

Bei akuter Linksherzinsuffizienz (Lungenödem): 2 - 8 mg pro Stunde (33 - 133 qg pro Minute), über 1 - 2 Tage.

Bei schwerer Angina Pectoris soll unter stationären Bedingungen (Intensivstation) mit einer Dosis von 2 - 8 mg pro Stunde (33 - 133 qg pro Minute) behandelt werden. Während der Infusion muss die Hämodynamik kontinuierlich überwacht werden. Eine laufende Kontrolle des systolischen und diastolischen Blutdruckes, der Herzfrequenz und der hämodynamischen Größen (Rechtsherzkatheter) wie systolischer Pulmonalarteriendruck (PASP), pulmonal-kapillärer Verschlussdruck (PCP), diastolischer Pulmonalarteriendruck (PADP), Herzminutenvolumen (CO) und EKG (ST-Streckenmessung) ist erforderlich.

Bei hypertoner Krise mit kardialer Dekompensation unter ständiger Kontrolle von Blutdruck und Herzfrequenz 2 - 8 mg pro Stunde (im Mittel 5 mg pro Stunde) infundieren.

Zur kontrollierten Hypotension je nach Narkoseverfahren und angestrebtem erniedrigten Blutdruckniveau 2 - 10 qg pro kg Körpergewicht pro Minute unter EKG-Überwachung und invasiver Blutdruckkontrolle.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollte die Dosis entsprechend der Schwere der Funktionsstörungen verringert werden und die klinische Reaktion könnte eine zusätzliche Überwachung erfordern.

Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkverlustes sollte die niedrigst mögliche, klinisch effektive Dosierung gewählt werden und ggf. eine intermittierende Verabreichung bzw. eine alternierende Gabe von anderen Vasodilatantien erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perlinganit Lösung bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die Dosierung bei älteren Patienten angepasst werden muss. Art der Anwendung

Die intravenöse Infusion von Glyceroltrinitrat sollte unter stationären Bedingungen und bei ständiger Herzkreislaufüberwachung erfolgen.

Perlinganit Lösung kann unverdünnt mit geeigneten Vorrichtungen oder verdünnt intravenös infundiert werden (Verdünnung z.B. mit physiologischer Kochsalzlösung, Glucose 5%, Glucose 10%). Bei Kombination mit Infusionslösungen sind Informationen der jeweiligen Hersteller über ihre Infusionslösungen, so auch zur Verträglichkeit und Kompatibilität, zu Gegenanzeigen, Neben-und Wechselwirkungen zu beachten.

Verdünnungstabelle

Wirkstoffmenge

(Glyceroltrinitrat)

10 mg

20 mg

30 mg

40 mg

50 mg

Perlinganit

Lösung

10 ml

20 ml

30 ml

40 ml

50 ml

Infusionslösung

1 + 10

100

200

300

400

500

bei Verdünnung

1 + 20

200

400

600

800

1000

1 + 40

400

800

1200

1600

2000

Fertige

1 + 10

110

220

330

440

550

Infusionslösung

1 + 20

210

420

630

840

1050

1 + 40

410

820

1230

1640

2050

Infusionstabelle

Verdünnung

1 + 10

1 + 20

1 + 40

Gewünschte

Infusion

Glyceroltrinitrat-

Dosis/Std.

ml/Std.

ml/Std.

ml/Std.

0,50 mg

5,5

10,5

20,5

0,75 mg

8,25

15,75

30,75

1,0 mg

11,0

21,0

41,0

1,25 mg

13,75

26,25

51,25

1,5 mg

16,5

31,5

61,5

2,0 mg

22,0

42,0

82,0

2,5 mg

27,5

52,5

102,5

3,0 mg

33,0

63,0

123,0

3,5 mg

38,5

73,5

143,5

4,0 mg

44,0

84,0

164,0

4,5 mg

49,5

94,5

184,5

5,0 mg

55,0

105,0

205,0

5,5 mg

60,5

115,5

225,5

6,0 mg

66,0

126,0

246,0

7,0 mg

77,0

147,0

287,0

8,0 mg

88,0

168,0

328,0

9,0 mg

99,0

189,0

369,0

10,0 mg

110,0

210,0

410,0

Je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes sind zusätzlich zu den üblichen Verlaufskontrollen (Symptomatik, Blutdruck, Herzfrequenz, Urinausscheidung) invasive hämodynamische Messungen angezeigt.

Dauer der Anwendung

Je nach klinischem Bild, Hämodynamik und EKG kann die Behandlung bis zu 3 Tage oder länger fortgesetzt werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Perlinganit Lösung darf nicht angewendet werden:

•    bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitratverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    bei akutem Kreislaufversagen (Schock, Kollaps)

•    bei durch Herzversagen ausgelöstem Schock (kardiogenem Schock), sofern nicht durch geeignete Maßnahmen ein ausreichend hoher Füllungsdruck im Herzen (linksventrikulärer, enddiastolischer Druck) gewährleistet ist

•    bei einer Herzmuskelerkrankung auf Grund einer Obstruktion, Aorten- oder Mitralstenose, einer Verengung des Herzinnenraumes (hypertropher obstruktive Kardiomyopathie), oder

•    bei einengender Herzbeutelentzündung (konstriktiver Perikarditis) und

•    bei Herzbeuteltamponade (Perikardtamponade)

•    bei toxischem Lungenödem

•    bei sehr niedrigem Blutdruck (ausgeprägter Hypotonie), d. h. systolischer Blutdruck unter 90 mmHg

•    bei Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakraniellen Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet)

• bei schwerer Hypovolämie

• bei schwerer Anämie

Während der Behandlung mit Perlinganit Lösung dürfen keine Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen eingenommen werden, die als arzneilich wirksamen Bestandteil Phosphodiesterase-5-Hemmer enthalten, wie z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, da die Gefahr eines starken Blutdruckabfalls besteht, der schwerwiegende Folgen (z.B. plötzlicher Bewusstseinsverlust, Herzinfarkt) haben kann (siehe Abschnitte „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Perlinganit Lösung darf auch dann nicht angewendet werden, wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen eingenommen haben, die als arzneilich wirksamen Bestandteil Phosphodiesterase-5-Hemmer enthalten, wie z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, und anschließend akute Angina-Pectoris-Beschwerden bekommen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im folgenden Abschnitt wird beschrieben, wann Perlinganit Lösung nur mit besonderer Vorsicht und unter medizinischer Überwachung angewendet werden darf. Befragen Sie hierzu bitte Ihren Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben früher einmal für Sie zutrafen. Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich:

•    bei niedrigen Füllungsdrücken, z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz): Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch muss vermieden werden

•    bei Neigung zu Kreislaufregulationsstörungen durch niedrigen Blutdruck (orthostatische Dysregulation)

•    bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Eine Toleranzentwicklung (Nachlassen der Wirksamkeit) sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen (Nachlassen der Wirkung aufgrund vorheriger Behandlung mit anderen Nitratverbindungen) wurden beschrieben.

Bei Volumenmangel ist bei Therapiebeginn eine adäquate Volumensubstitution erforderlich.

Perlinganit Lösung darf nicht bei Patienten angewendet werden, die Phosphodiesterase-Hemmer enthaltende Arzneimittel (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einnehmen. Patienten unter einer Therapie mit Glyceroltrinitrat sollten darüber informiert werden, dass sie keine Arzneimittel anwenden dürfen, die Phosphodiesterase-Hemmer (wie z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) enthalten (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen" und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Bei Behandlung insulinpflichtiger Patienten mit Perlinganit Lösung ist zu berücksichtigen, dass die Lösung etwa 5% Glucose enthält.

Die Lösung ist steril, aber nicht konserviert. Die Durchstechflasche ist nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Perlinganit Lösung sollte sofort nach dem Öffnen unter aseptischen Bedingungen verwendet werden.

Hinweis

Materialien aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) haben sich bei der Infusion von Perlinganit Lösung bewährt. Infusionsmaterial aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyurethan (PU) führt zu erheblichen Wirkstoffverlusten durch Adsorption. Wenn diese Materialien verwendet werden, sollte die Dosis den Patientenerfordernissen entsprechend angepasst werden.

Hypoxämie

Patienten mit arterieller Hypoxämie aufgrund einer schweren Anämie (einschließlich der durch Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel induzierten Formen) sollten mit Vorsicht behandelt werden, da bei diesen Patienten die Biotransformation von Glyceroltrinitrat vermindert ist.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Hypoxämie und Störungen der Ventilation und Perfusion aufgrund einer Lungenerkrankung oder einer ischämischen Herzinsuffizienz.

Patienten mit Angina Pectoris, Myokardinfarkt oder cerebraler Ischämie leiden häufig an Fehlbildungen der kleinen Luftwege (insbesondere alveoläre Hypoxie).

Unter diesen Gegebenheiten kommt es zu einer Vasokonstriktion in der Lunge, die zu einer Verschiebung der Durchblutung von den alveolaren Hypoxiegebieten zu besser belüfteten Lungenregionen führt (Euler-Liljestrand-Mechanismus, siehe auch Abschnitt „Nebenwirkungen“). Als ein starker Vasodilatator könnte Glyceroltrinitrat diese protektive Vasokonstriktion umkehren und dadurch zu einer verbesserten Durchblutung der schlecht belüfteten Areale sowie zu einer Verstärkung der Ventilations-/Perfusionsstörungen und einer weiteren Abnahme des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks führen.

Methämoglobinämie

Nach der Behandlung mit Perlinganit Lösung wurde von einer Methämoglobinämie berichtet. Die Behandlung einer Methämoglobinämie mit Methylenblau ist bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Mangel oder Methämoglobinreduktase-Mangel kontraindiziert (siehe auch Abschnitt „Überdosierung“).

Bei Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollte Perlinganit Lösung nicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung durch:

•    Blutdrucksenkende Arzneimittel wie andere gefäßerweiternde Mittel

•    blutdrucksenkende Präparate (z. B. Beta-Rezeptorenblocker, Diuretika, Kalziumkanalantagonisten, ACE-Hemmer)

•    Arzneimittel zur Behandlung seelischer Erkrankungen (wie Depressionen): trizyklische Antidepressiva und Neuroleptika

•    Alkohol

•    Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen, die als Wirkstoff Phosphodiesterase-5-Hemmer enthalten, wie z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Dies kann zu lebensbedrohenden kardiovaskulären Komplikationen führen. Patienten, die vor kurzem Phosphodiesterase-Hemmer (wie z.B. Sildenafil, Tadalafil,

Vardenafil) angewendet haben, dürfen deshalb keine akute Therapie mit Perlinganit Lösung erhalten.

Perlinganit Lösung kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin (DHE) zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen Wirkung verstärken. Dies verlangt eine besondere Vorsicht bei Patienten mit koronaren Herzerkrankungen, da DHE die Wirkung von Glyceroltrinitrat antagonisiert und zu einer koronaren Gefäßverengung führen kann.

Bei gleichzeitiger, intravenöser Anwendung von Heparin und Perlinganit Lösung kommt es zu einer Wirkungsabschwächung von Heparin. Unter engmaschigen Kontrollen der Blutgerinnungsparameter ist die Heparindosis entsprechend anzupassen. Nach Absetzen von Glyceroltrinitrat kann es zu einer deutlich verminderten Blutgerinnung (sprunghafter Anstieg der PTT) kommen, sodass eine Reduktion der Heparindosis erforderlich sein kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Perlinganit Lösung mit Acetylsalicylsäure kann den blutdrucksenkenden Effekt von Perlinganit Lösung verstärken.

Nichtsteroidale Antiphlogistika, außer Acetylsalicylsäure, können die therapeutische Wirkung von Perlinganit Lösung verringern. Sapropterin (Tetrahydrobiopterin, BH4) ist ein Co-Faktor der Stickstoffmonoxid-Synthetase. Vorsicht ist geboten, wenn sapropterinhaltige Arzneimittel zusammen mit gefäßerweiternden Wirkstoffen, die in den Stoffwechsel oder die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) eingreifen, einschließlich klassischer NO-Donatoren (z. B.

Glyceryltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbid-5-Mononitrat (ISMN) und andere), verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Glyceroltrinitrat-Lösung und Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) ist eine Verminderung der Plasmakonzentration von t-PA und damit eine verminderte Wirksamkeit der applizierten t-PA-Dosis beschrieben worden.

Bei mit organischen Nitraten, z. B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-Mononitrat, vorbehandelten Patienten kann eine höhere Dosierung von Glyceroltrinitrat zur Erzielung der gewünschten hämodynamischen Wirkung erforderlich sein.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor Kurzem angewandte Arzneimittel gelten können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten auch bei maternaltoxischen Dosen auf verschiedenen Applikationswegen keinen Einfluss auf Embryos, Feten oder Jungtiere.

Reproduktionsstudien mit topisch applizierten Glyceroltrinitrat-Salben und Dosen von 80 mg/kg/Tag bis zu 240 mg/kg/Tag ergaben bei Ratten und Kaninchen keinen Hinweis auf eine Gefährdung des Fötus durch Glyceroltrinitrat.

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor.

Da tierexperimentelle Studien nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, sollte Glyceroltrinitrat während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und ausschließlich unter Anweisung und Aufsicht eines Arztes angewandt werden.

Stillzeit

Die verfügbaren Daten zur Bestimmung des Säuglingsrisikos während des Stillens sind unzureichend und nicht aussagekräftig. Die Daten zeigen, dass Nitrate in die Muttermilch übergehen und zu Methämoglobinämien beim Säugling führen können. Das Ausmaß des

Übergangs von Nitroglycerin in die menschliche Muttermilch wurde nicht bestimmt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Perlinganit Lösung verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Perlinganit Lösung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen mit verschiedenen Verabreichungswegen zeigten keine Auswirkung auf das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit und allgemeine Reproduktionsparameter.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Glyceroltrinitrat (GTN) auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor.

4.7    Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    Nebenwirkungen

Wie alle Arzneimittel kann Perlinganit Lösung Nebenwirkungen haben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen („Nitratkopfschmerzen“) bei Behandlungsbeginn, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.

Häufig: Schwindelgefühl (einschließlich orthostatischer Schwindel), Schläfrigkeit

Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie

Gelegentlich: Verstärkung der Angina-pectoris-Symptomatik Nicht bekannt: Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Kreislaufkollaps (manchmal auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen)

Nicht bekannt: Hypotonie, flüchtige Hautrötung mit Hitzegefühl (Flush)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen Sehr selten: Sodbrennen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z.B. Rash), allergische Kontaktdermatitis

Nicht bekannt: schwere entzündliche Hauterkrankung (exfoliative Dermatitis), generalisierter

Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Asthenie

Gelegentlich: Pruritus, Brennen, Erythem, Reizung Untersuchungen

Nicht bekannt: Erhöhte Herzfrequenz

Es kann zu einem dosisabhängigen Blutdruckabfall und zu einem Herzfrequenzanstieg kommen. Bei stärkerem Blutdruckabfall ist die Infusion zu unterbrechen. Falls keine spontane Erholung erfolgt, sind u. U. herz- und kreislaufregulierende Maßnahmen zu ergreifen, z. B. Hochlagern der Beine und Gabe von Volumenersatzmitteln.

Schwerwiegende hypotensive Reaktionen sind bei organischen Nitraten berichtet worden, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Ruhelosigkeit, Blässe und übermäßigem Schwitzen.

Sonstige Hinweise

•    Bei Anwendung von Perlinganit Lösung kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in minderbelüftete Lungenabschnitte, eine vorübergehende Verminderung des Sauerstoffgehaltes im Schlagaderblut auftreten, wodurch bei Patienten mit Durchblutungsstörungen in den Herzkranzgefäßen eine Unterversorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff ausgelöst werden kann (Myokardhypoxie).

•    Ein Nachlassen der Wirksamkeit (Toleranzentwicklung) sowie die Abschwächung der Arzneimittelwirkung bei vorheriger Behandlung mit anderen Nitrat-Arzneimitteln wurde beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten gleichbleibend hohe Dosierungen vermieden werden.

•    Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion darf Perlinganit Lösung nicht nochmals angewendet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Verdacht auf eine Überdosierung mit größeren Mengen Perlinganit Lösung ist sofort ein Arzt zu benachrichtigen.

a) Symptome einer Überdosierung

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen (< 90 mmHg), Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwindel, Schwächegefühl (Asthenie), orthostatischer Schwindel, Flush, Schwitzen, Blässe, schwacher Puls, Kollaps, Synkope, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Es wurde über Methämoglobinämie bei Patienten berichtet, die mit anderen organischen Nitraten behandelt wurden.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim GTN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung mit Zyanose, Atemnot und Tachypnoe, Angstgefühl, Bewusstseinsverlust und Herzstillstand zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Die Einnahme von Perlinganit Lösung sollte sofort beendet werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Sauerstoffgabe, Horizontallage des Patienten mit Tieferlegen des Kopfes und Hochlegen der Beine und wenn notwendig, das Anlegen von Kompressionsbandagen an den Beinen des Patienten, müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution (i.v. Flüssigkeit) erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden. Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1.    Vitamin C:    1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2.    Methylenblau:    bis zu 50 ml einer 1%igen Methylenblaulösung i.v.

3.    Toluidinblau:    initial 2 - 4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich,

mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg KG möglich

4.    Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch, künstliche Beatmung.

Die Behandlung einer Methämoglobinämie mit Methylenblau ist bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Mangel oder Methämoglobinreduktase-Mangel kontraindiziert (siehe auch Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung". Da diese Behandlung kontraindiziert oder nicht wirksam ist, werden eine Austauschtransfusion und/oder eine Transfusion der roten Blutkörperchen empfohlen.

Wiederbelebungsmaßnahmen

Sollte es zu einem Atem- oder Kreislaufstillstand kommen, müssen sofort Wiederbelebungsmaßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren ATC-Code: C01 DA 02

Wirkmechanismus

Glyceroltrinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien - insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien - sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der systemischen Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität (“pooling"), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken (“preload"-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O2-Bedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämie-gefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen (“afterload-Senkung") als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.

Glyceroltrinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

GTN wird intestinal vollständig absorbiert, unterliegt aber einem extensiven hepatischen Firstpass-Metabolismus sowie einer Spontanhydrolyse im Blut. Außerdem erfolgt eine hohe Erythrozytenbindung sowie eine Anreicherung in der Gefäßwand.

Bei sublingualer Applikation wird Glyceroltrinitrat aus der Mundhöhle rasch resorbiert.

Der First-Pass-Effekt von GTN wird nach sublingualer und topischer Applikation in unterschiedlichem Ausmaß beobachtet. So beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei sublingualer Gabe ca. 39 % und nach topischer Anwendung als Pflaster ca. 55 %.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 60 %.

Die Eliminationshalbwertszeit für GTN ist kurz. Nach sublingualer Gabe werden Werte von 2,5 -4,4 min, nach intravenöser Gabe von 2 - 2,5 min angegeben.

Der GTN-Abbau, der in der Leber, aber auch in vielen anderen Zellen, z. B. in den Erythrozyten, erfolgt, beinhaltet die Abspaltung einer oder mehrerer Nitratgruppen.

Neben der Verstoffwechselung des GTN findet eine renale Elimination der Metaboliten statt.

Therapeutischer Blutspiegelbereich 0,1 ng/ml bis 3(- 5) ng/ml

Plasmaspiegel

Nach sublingualer Applikation wurden große intra- und interindividuelle Schwankungen der Plasmaspiegel beobachtet. Für eine sublinguale Dosis von 0,4 mg betragen die Cmax-Werte 1,9 + 1,6 ng/ml (Variationskoeffizient 87 %) und die tmax-Werte 5 ± 2 min (Bereich 2 - 10 min).

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Perlinganit Lösung ist, wie bei allen i.v. applizierten Medikamenten, per Definition 100 %.

Toleranz

Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.

Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Prüfung von Glyceroltrinitrat in Zellkulturen und im Tierversuch zeigte keine für den therapeutischen Dosisbereich relevanten mutagenen oder kanzerogenen Wirkungen.

Reproduktionsstudien an Tieren liegen mit intravenöser, intraperitonealer und dermaler Gabe vor. In Studien zur Embryotoxizität und Fertilität ergaben sich bis in einen für die Elterntiere toxischen Dosisbereich keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Embryos oder auf Fertilitätsstörungen. Insbesondere fanden sich keine Anhaltspunkte für teratogene Eigenschaften. Dosen oberhalb von 1 mg/kg/Tag (i.p.) und 28 mg/ kg/Tag (dermal) zeigten fetotoxische Wirkungen (verminderte Geburtsgewichte) nach Anwendung während der Fetalentwicklung bei trächtigen Ratten. Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentrationen in der Muttermilch sind nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglycol, wasserfreie Glucose (Ph.Eur.), Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure zur pH-Einstellung (wenn notwendig)

Perlinganit Lösung enthält neben dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat (1 mg/ml) eine isotonische wässrige Lösung von Glucose (49,44 mg/ml) und Propylenglykol (1,03 mg/ml).

6.2    Inkompatibilitäten

Perlinganit Lösung ist kompatibel mit krankenhausüblichen Infusionslösungen wie physiologischer Natriumchloridlösung, 5 - 30 %-ige Glucose-Lösung und Ringerlösung. Perlinganit Lösung ist ethanolfrei und enthält keine Kalium-Ionen.

Inkompatibilitäten sind nicht bekannt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Originalverpackung Perlinganit Lösung in Ampullen: 5 Jahre Perlinganit Lösung in Durchstechflaschen: 3 Jahre

Das Verfalldatum dieses Arzneimittels ist auf Behältnis und Faltschachtel nach „Verwendbar bis" aufgedruckt. Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht mehr nach diesem Datum. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Die Lösung ist steril, aber nicht konserviert. Die Durchstechflasche ist nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.

Die fertig verdünnte Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf!

Für die Originalpackung sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Perlinganit Lösung sollte nach dem Öffnen unter aseptischen Bedingungen verbleiben.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die Lösung sofort verwendet werden. Sofern die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Zubereitung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat, ist die gebrauchsfertige Zubereitung nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C aufzubewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Perlinganit Lösung ist eine klare, farblose und geruchslose Lösung in farblosen one-Point-Cut-Glasampullen (OPC) oder Glasflaschen mit Durchstechkappe.

Klinikpackungen mit 10 Ampullen mit je 10 ml Infusionslösung Klinikpackungen mit 1 Durchstechflasche mit 50 ml Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweis zur OPC-Ampulle

Die Ampulle ist bereits unterhalb des blauen Punktes angesägt.

Ansägen deshalb nicht mehr erforderlich.

Aufbrechen der Ampulle wie gewohnt.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmazeutischer Unternehmer

UCB Pharma GmbH Alfred-Nobel-Straße 10 40789 Monheim Telefon: 02173/48-4848 Telefax: 02173/48-4841

Hersteller

Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred-Nobel-Straße 10 40789 Monheim

8.    ZULASSUNGSNUMMER

1296.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17.September 1980 Datum der letzten der Verlängerung der Zulassung: 16.April 2004

10.    STAND DER INFORMATION

April 2015

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig