Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Phenhydan Infusionskonzentrat,

815,4 mg/50 ml Phenytoin-Natrium

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle Phenhydan Infusionskonzentrat mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 815,4 mg Phenytoin-Natrium (entsprechend 750 mg Phenytoin).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

123,9 mg Natrium pro Ampulle.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Bestimmte Krampfanfall-Formen: Status epilepticus und Anfallsserien.

Vorbeugende Behandlung von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen.

Behandlung bestimmter Schmerzformen: Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic douloureux und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände.

Hinweis:

Phenhydan Infusionskonzentrat ist nicht wirksam beim Absence-Status (einer besonderen Form des Krampfanfalls) sowie zur Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Der erwünschte Bereich des Phenytoin-Plasmaspiegels liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 ^g/ml; ein Plasmaspiegel über 25 ^g/ml kann eine schädigende Wirkung besitzen. Eine konstante Plasmakonzentration ist unter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 - 14 Tagen zu erwarten.

Dosierung

Status epilepticus und Anfallsserien

Alle allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen - vor allem die Verhinderung von Aspiration, die Freihaltung der Atemwege, eine sorgfältige Kreislaufkontrolle und eine sachgemäße Lagerung -sind bei Status-epilepticus-Patienten unerlässlich. Die fortlaufende Überwachung durch Kontrolle des EKGs, des Blutdrucks und des neurologischen Status muss gewährleistet sein; die Plasmakonzentration muss überwacht werden. Die Möglichkeit der Reanimation sollte bestehen.

Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr Beim Status epilepticus wird nach Wirkung dosiert.

Anfangs wird eine mit Infusionslösung verdünnte Ampulle (entsprechend 750 mg Phenytoin) verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Wirkung und kann deshalb auch wesentlich höher sein als bei anderen Anwendungsgebieten. Unter Umständen kann es notwendig sein, mit einer Geschwindigkeit von bis zu 50 mg/min zu infundieren. Gegebenenfalls ist die Wiederholung der Infusion erforderlich. Die Tageshöchstdosis beträgt 17 mg/kg KG bzw. 1500 mg Phenytoin.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr

Kinder haben im Allgemeinen einen höheren Phenytoin-Bedarf als Erwachsene.

Am 1. Tag beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg/kg KG, am 2. Tag 20 mg/kg KG, am 3. Tag 10 mg/kg KG. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 1,0 mg/kg KG und min.

Beispiel: Bei einer maximalen Tagesdosis von 30 mg/kg KG am 1. Tag erhält ein Kind mit 25 kg KG 1 Ampulle Phenhydan Infusionskonzentrat (50 ml = 750 mg Phenytoin) verdünnt mit 250 ml Infusionslösung (Gesamtlösung 300 ml). Am 2. Tag bei einer maximalen Tagesdosis von 20 mg/kg KG werden 200 ml mit der gleichen Verdünnung (= 500 mg Phenytoin) verabreicht. Am 3. Tag bei einer maximalen Tagesdosis von 10 mg/kg KG werden 100 ml mit der gleichen Verdünnung (250 mg Phenytoin) verabreicht.

Prophylaxe von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen und Therapie von Schmerzzuständen

Bei allen Anwendungsgebieten außer Status epilepticus beträgt die Initialdosis bei Verdünnung mit 500 ml Infusionslösung (siehe „Art und Dauer der Anwendung“) max. 50 Tropfen/min. (ca. 3,4 mg/min). Die Infusionsgeschwindigkeit wird allmählich auf ca. 30 Tropfen/min (ca. 2,0 mg/min) gesenkt, bis zu einer Gesamtdosis von max. 1500 mg Phenytoin/24 Stunden. Nach Wirkungseintritt wird die Infusion bis auf eine Erhaltungsdosis von 5 Tropfen/min. (ca. 0,34 mg/min) reduziert.

Art der Anwendung

Phenhydan Infusionskonzentrat wird intravenös infundiert. Paravenöse Infusionen sind zu vermeiden.

Für Infusionszwecke wird das Phenhydan Infusionskonzentrat (750 mg/50 ml) wahlweise mit 250 ml oder 500 ml einer 0,9 %igen Kochsalzlösung verdünnt.

Ein weiterer Medikamentenzusatz im gesamten Infusionssystem ist nicht möglich, weil Phenytoin sonst auskristallisiert. Die Infusion soll unter Zwischenschaltung eines Tropfenzählers durchgeführt werden. Die Phenytoin-Infusionslösung benötigt einen alleinigen Venenzugang über eine Braunüle (ohne dazwischengeschalteten Dreiwegehahn) und der Infusionsbehälter ist eindeutig mit der verwendeten Phenytoinmenge zu kennzeichnen (der Infusionsbehälter mit dem beiliegenden Etikett für die gebrauchsfertige Infusionslösung sowie die Braunüle mit einem markierten Pflaster).

Die intravenöse Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat muss mit besonderer Vorsicht unter Blutdruck- und EKG-Kontrolle erfolgen. Hämodynamische Nebenwirkungen lassen sich weitgehend durch langsame Applikation und ggf. durch ausreichende Digitalisierung vermeiden. Sinusbradykardie als Nebenwirkung einer Phenytoin-Infusion wird durch Atropin oder auch durch Orciprenalin schnell und günstig beeinflusst.

Bei einer zu schnellen intravenösen Infusion sind die häufigsten Nebenwirkungen Blutdruckabfall und/oder zentralnervöse Symptome, besonders bei Patienten mit einem Cor pulmonale oder einer Zerebralsklerose.

Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufung bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deshalb sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation. Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und der zahlreichen galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel von einem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration nicht anzuraten (s. auch Ziffer 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf. Sie ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

4.3    Gegenanzeigen

Phenhydan Infusionskonzentrat darf nicht angewendet werden bei

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile

-    vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

-    AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens

-    innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Phenhydan Infusionskonzentrat sollte nicht angewendet werden bei

-    manifester Herzinsuffizienz

-    pulmonaler Insuffizienz

-    schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch kleiner als 90 mm Hg)

-    Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)

-    sinuatrialem Block und AV-Block I. Grades sowie

-    Vorhofflimmern und Vorhofflattern

-    Einnahme von Stiripentol (Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms) (siehe Abschnitt 4.5)

Aufgrund des Gehaltes an Trometamol sollte Phenhydan Infusionskonzentrat bei Alkalose, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und in der Erstversorgung Neugeborener nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden.

Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können schon bei mittleren Dosen die Anzeichen einer Überdosierung entwickeln. In diesen Fällen ist eine Verminderung der Dosis unter Kontrolle des Phenytoin-Plasmaspiegels erforderlich.

Nach Übergang auf ein Phenytoin-haltiges Arzneimittel, das eingenommen wird (z.B. Tabletten oder Saft), wird die Behandlung im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind Phenytoin-Plasmaspiegel, Blutbild, bestimmte Leberwerte (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.

Eine mäßig schwere, gleichbleibende Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen, die regelmäßig durch Blutbildkontrollen überwacht wird, und eine isolierte Erhöhung des Blutwertes Gamma-GT zwingen nicht zu einem Behandlungsabbruch.

Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen angewendet werden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Das Lösungsmittel im Phenhydan Infusionskonzentrat kann Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B. Polycarbonat) sehr schnell angreifen. Deshalb wird ein separater Venenzugang benötigt. PhenytoinLösungen sind alkalisch.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Anwendung von Phenytoin-Natrium nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen

HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.

Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.

Es besteht das Risiko von allergischen Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika. Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Antiepileptika gezeigt haben, haben ein erhöhtes Risiko, auch auf Phenytoin überempfindlich zu reagieren. Grundsätzlich sollte Phenhydan bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.8) sofort abgesetzt werden.

Eine Ampulle Phenhydan Infüsionskonzentrat enthält 5,39 mmol (123,9 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Phenhydan Infüsionskonzentrat wird beeinflusst

Die chronische Einnahme von Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Vigabatrin oder Alkohol kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Substanzen , die das Cytochrom P-450-System (insbesondere CYP2C9 und 2C19) induzieren (z.B. Lopinavir und Ritonavir), können den PhenytoinPlasmaspiegel senken. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Nelfinavir und Theophyllin den Phenytoin-Plasmaspiegel senken. Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.

Folgende Substanzen können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Timethoprim, Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Mesuximid, Oxcarbazepin, Sultiam,

Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin), Antimykotika (z.B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Psychopharmaka (Fluoxetin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nichtsteroidale Antirheumatika, Amiodaron, Benzodiazepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropyrimidine (z.B. Fluorouracil), Halothan, Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Ticlopidin, Tolbutamid.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder deren Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen Anteils), ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8). Substanzen, die den Phenytoin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken können, sind: Ciprofloxazin, Carbamazepin, Phenobarbital, Chlordiazepoxid, Diazepam.

Phenhydan Infusionskonzentrat beeinflusst

Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.

Phenytoin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist. Die Plasmakonzentrationen der folgenden Substanzen können durch Phenytoin erniedrigt werden: Antiepileptika (Carbamazepin, Felbamat, Lamotrigin, Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblocker (Nicardipin, Nimodipin), Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien (Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), Psychopharmaka (Paroxetin, trizyklische Antidepressiva), Tetracycline (z.B. Doxycyclin), orale Antikoagulantien, Atorvastatin, Clozapin, Diazoxid, Digitoxin, Furosemid, Itraconazol, Kortikosteroide, Methadon, Östogenen, Praziquantel, Theophyllin,

Verapamil, Vitamin D, orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden.

Andere Wechselwirkungen

Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.

Weiterhin sind Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten möglich.

Viele der für Phenytoin genannten Wechselwirkungen treten bei kurzfristiger Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat nicht in Erscheinung. Bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der INR.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Phenytoin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, wie kraniofaziale Dysmorphien, Neuralrohrdefekte, Anomalien der distalen Phalangen, prä- und postnatale Entwicklungsverzögerungen und kardiale Defekte auslösen kann. Daher darf Phenhydan während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Phenytoin aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft sorgfältig planen und regelmäßig überwachen lassen. Es ist zu beachten, dass Arzneimittel zur Verhütung (die „Pille“) in ihrer Wirksamkeit vermindert sein können (siehe Abschnitt. 4.5).

Weil die Häufigkeit von Fehlbildungen offenbar abhängig von der Dosis ist, sollte in der Schwangerschaft die niedrigst mögliche Dosis angewendet werden, die die Krampfanfälle noch unterdrückt. Dies gilt besonders für die Zeit zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag. In keinem Fall sollte die Behandlung ohne ärztlichen Rat abgebrochen oder die Dosis reduziert werden, da es bei epileptischen Anfällen zur Schädigung des Kindes oder der Patientin kommen kann.

Eine Kombination von Phenhydan Infusionskonzentrat mit anderen Arzneimitteln, die gegen Krampfanfälle wirken, oder weiteren Arzneimitteln sollte in dieser Zeit vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei einer kombinierten Behandlung erhöht.

Der Gehalt von Phenytoin im Blut fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Wochenbett wieder auf Werte wie vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle des Phenytoin-Plasmaspiegels ist deshalb ratsam.

Zur Vermeidung von Blutungen beim Neugeborenen sollte der Mutter vorbeugend Vitamin K₁ in den letzten Wochen der Schwangerschaft und anschließend dem Neugeborenen gegeben werden.

Stillzeit

Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Behandlung, bei höheren Dosen und bei gleichzeitiger Gabe von anderen am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen

Diese treten bei einem Drittel der Patienten, meist bei Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 20 ^g/ml, auf. Diese nehmen mit steigender Plasmakonzentration und Kombinationstherapie zu, sind in der Regel reversibel und zwingen selten zum Abbruch der Therapie.

Als dosisabhängige Nebenwirkungen sind bekannt:

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Beim Auftreten von dosisabhängigen Nebenwirkungen ist die Therapie zu überprüfen und die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet.

Bei länger anhaltender Überdosierung können auftreten: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Bei zu rascher intravenöser Gabe können passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen, Mundtrockenheit auftreten, die sich im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden, sofern nicht mit einem Phenytoin-haltigen Arzneimittel vorbehandelt wurde.

Des Weiteren kann es zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei einer Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure.

Bei einer langfristigen Therapie mit Phenytoin, die Plasmakonzentrationen über 25 ^g/ml und klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden.

Bei Langzeittherapie kann eine Polyneuropathie auftreten. Sehr selten wurde eine Muskelschwäche (myasthenisches Syndrom) beobachtet, die sich nach Absetzen von Phenytoin zurückbildet.

Herz-und Gefäßerkrankungen

Selten sind, insbesondere bei intravenöser Gabe, Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block. In Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden.

Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen. Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenhydan Infusionskonzentrat nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei intravenöser Applikation größerer Mengen von Phenhydan Infusionskonzentrat besteht die Gefahr einer Phlebitis am Injektionsort bis hin zu einem sog. Purple-Glove-Syndrom und einer Alkalose (Phenytoin-Lösung ist stark alkalisch).

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel kann sich eine Osteomalazie entwickeln. Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die über eine lange Zeit Phenytoin angewendet haben. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Endokrine Erkrankungen

Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt, sind beschrieben worden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phenytoin akute Porphyrie-Attacken auslösen kann.

Aufgrund des Gehaltes an Trometamol können Atemdepression, Hyperkaliämie (initial), mit sekundärer Hypokaliämie und Hypotonie auftreten.

Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit

Erkrankungen des Immunsystems

Selten sind allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (wie z. B. Leukopenien, Thrombozytopenie und Agranulozytose) und Störungen der Leberfunktion. In diesen Fällen sollte Phenhydan Infusionskonzentrat abgesetzt werden, eventuell können sich die Symptome auch nach Dosisminderung zurückbilden.

In Einzelfällen wurden schwere allergische Reaktionen bis hin zum Hypersensitivitätssyndrom (siehe auch Abschnitt Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes) beobachtet: exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarkes, Leberfunktionsstörungen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme. Ferner sind Fallberichte über allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika bekannt . Phenhydan Infusionskonzentrat sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das Auftreten dieser Symptome festgestellt wird.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Gelegentlich kommt es zu Gingivahyperplasie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Es kann zu Hautveränderungen wie z.B. übermäßiger Pigmentierung (Chloasma) und Behaarung (Hypertrichosis) kommen.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunsen Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel Symptome der Intoxikation

Bei einer Überdosierung kommt es verstärkt zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen. Frühsymptome zu hoher Dosen sind Doppeltsehen, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Übelkeit, Magenbeschwerden, Sprechschwierigkeiten und schließlich zerebellare Ataxie. Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle können eintreten. Darüber hinaus kann es zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.

Tod durch zentrale Atemdepression ist möglich. Die mittlere letale (Akut)-Dosis wird beim Erwachsenen auf 2 - 5 g Phenytoin geschätzt.

Therapie von Intoxikationen

Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen. Es ist eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese und Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxifikationsverfahren, aber mit Kontrolle der PhenytoinPlasmakonzentration erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika ATC-Code: N03AB02

Phenytoin (5,5-Diphenyl-hydantoin) ist ein Antiepileptikum, das eine hyperpolarisierende Wirkung auf erregbare Zellmembranen besitzt und über Verstärkung inhibitorischer Impulsaktivität wirken soll. Phenytoin beeinflusst die Erregungsbildung und -ausbreitung im Herzen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Phenytoin wird vornehmlich an Serumalbumin gebunden (83 % bis 94 %). Bei Neugeborenen ist die Eiweißbindung erniedrigt. Niedrige Albuminwerte, z.B. bei Hunger, Leber- und Nierenerkrankungen, erhöhen den freien Anteil. Außerdem können Pharmaka wie Phenylbutazon, Salicylsäure oder Valproinsäure Phenytoin aus der Eiweißbindung verdrängen. Da die Elimination von Phenytoin einer Sättigungskinetik gehorcht, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Die Halbwertszeit beträgt zwischen 20 h und 60 h; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und

Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 bis 20 pg/ml; Konzentrationen über 25 pg/ml können im toxischen Bereich liegen.

Phenytoin passiert die Plazenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fetus gefunden. Muttermilch enthält 10 % bis 20 % der Plasmakonzentration.

Phenytoin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hydroxy-diphenyl-hydantoin, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert. Etwa 5% des zugeführten Phenytoins werden unverändert mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Zu Phenytoin liegen neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise können aufgrund der mangelhaften Qualität der Untersuchungen nicht abschließend bewertet werden.

In Langzeituntersuchungen an Mäusen werden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Reproduktionstoxizität

Eine für Phenytoin typische Fehlbildung ist die Hypoplasie der Nägel bzw. der ganzen Nagelphalanx. Wie bei anderen Antikonvulsiva sind auch für Phenytoin Fehlbildungen unterschiedlicher Art beschrieben worden (siehe Abschnitt 4.6). Die Patientinnen hatten Phenytoin meist in Kombination mit anderen Antikonvulsiva bzw. Barbituraten eingenommen. Es ist bisher ungeklärt, inwieweit Phenytoin für diesen Effekt verantwortlich ist; ein Beitrag der Grunderkrankung oder genetischer Faktoren ist wahrscheinlich.

Es liegen Fallberichte über die Ausbildung von Neuroblastomen bei pränatal Phenytoin-exponierten Kindern vor. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung bei Kindern kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.

Bei Untersuchungen mit Glycofurol, einem weiteren Bestandteil dieses Arzneimittels, zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurden nach oraler Gabe von 3,0 ml/kg/Tag ein leicht erhöhter intrauteriner Keimverlust, fötale Anomalien vor allem des Kreislaufsystems und leicht verminderte Fötengewichte festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

a-Hydro-ra-(tetrahydro-2-furylmethoxy)oligo(oxyethylen)-(1-3) (Glycofurol), Natriumedetat (Ph.Eur.), Natriumhydroxid, Trometamol (THAM), Wasser für Injektionszwecke.

6.2    Inkompatibilitäten

Ein weiterer Medikamentenzusatz im gesamten Infusionssystem ist nicht möglich, weil Phenytoin sonst auskristallisiert.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Angebrochene Ampullen dürfen nicht wieder verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit isotonischer Kochsalzlösung wurde für 24 Stunden bei 4°C und Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 5 farblosen Glasampullen mit je 50 ml wasserklarem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klinikpackung mit 25 (5 x 5) farblosen Glasampullen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214 22335 Hamburg Telefon: (040)5 91 01-525 Telefax: (040) 5 91 01-377

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Zul.-Nr.: 6002281.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 21.Juli 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 03.März 2009

10.    STAND DER INFORMATION

{MM.JJJJ}

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

- 10-