1. Bezeichnung des Arzneimittels

Phenytoin AWD

100 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Phenytoin

Jede Tablette Phenytoin AWD enthält 100 mg Phenytoin.

Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 7,05 mg Lactose-Monohydrat sowie 0,0009 mg Brillantschwarz BN (E 151) und 0,0009 mg Gelborange S (E 110).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Fokal eingeleitete generalisierende und generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Grand mal) sowie einfache (z. B. Jackson-Anfälle) und komplexe Partialanfälle (z. B. Temporallappenanfälle).

Prophylaxe von Krampfanfällen, z. B. bei neurochirurgischen Eingriffen.

Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic douloureux und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände, wenn andere Therapiemaßnahmen nicht erfolgreich waren oder nicht durchführbar sind.

Hinweis:

Phenytoin AWD ist nicht wirksam bei Absence-Status sowie zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg/ml Phenytoin; Konzentrationen über 25 µg/ml Phenytoin können im toxischen Bereich liegen.

Prophylaxe und Therapie von Krampfanfällen

Einschleichende Dosierung

Bei einschleichender Aufsättigung nehmen Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr (d. h. ab ca. 50 kg Körpergewicht) täglich bis zu 3 Tabletten Phenytoin AWD (entsprechend 300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzelgaben.

Die Einstellung (insbesondere einer höheren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten täglich 2 mg Phenytoin pro Kilogramm Körpergewicht. Eine Steigerung der Tagesdosis kann alle 3 Tage um 1 mg/kg KG entsprechend der Phenytoin-Plasmakonzentration erfolgen.

Bei einer Tagesdosis von 2 mg/kg KG entspricht dies

Körpergewicht	Tabletten	Phenytoin
50 kg	1	100 mg

Bei einer Tagesdosis von 3 mg/kg KG entspricht dies

Körpergewicht	Tabletten	Phenytoin
33 kg	1	100 mg

Bei einer Tagesdosis von 4 mg/kg KG entspricht dies

Körpergewicht	Tabletten	Phenytoin
25 kg	1	100 mg
50 kg	2	200 mg

Bei einer Tagesdosis von 5 mg/kg KG entspricht dies

Körpergewicht	Tabletten	Phenytoin
20 kg	1	100 mg
40 kg	2	200 mg

Bei einer Tagesdosis von 6 mg/kg KG entspricht dies

Körpergewicht	Tabletten	Phenytoin
17 kg	1	100 mg
33 kg	2	200 mg
50 kg	3	300 mg

Zum Erreichen einer niedrigeren Dosierung kann die Tablette Phenytoin AWD auch halbiert werden bzw. es stehen Darreichungsformen mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Erhaltungsdosierung

Die Erhaltungsdosis, verteilt auf 1 bis 2 Einzelgaben, wird individuell nach Anfallsfreiheit, Nebenwirkungen und Phenytoin-Plasmakonzentration bestimmt.

Schnelle Aufsättigung

Eine schnelle Aufsättigung ist unter klinischen Bedingungen und unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration durchzuführen.

Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr (d. h. ab ca. 50 kg Körpergewicht) nehmen am ersten Behandlungstag bis zu 10 Tabletten Phenytoin AWD ein (entsprechend 1 g Phenytoin), aufgeteilt in 3 Einzelgaben (4 Tabletten, 3 Tabletten, 3 Tabletten) in zweistündlichen Abständen. Ab dem zweiten Tag ist wie bei einschleichender Dosierung vorzugehen.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten am ersten Behandlungstag 5 bis 8 mg Phenytoin pro Kilogramm Körpergewicht.

Für Tagesdosen von 5 und 6 mg/kg KG s. Tabellen unter Teil „Einschleichende Dosierung“.

Bei einer Tagesdosis von 7 mg/kg KG entspricht dies

Körpergewicht	Tabletten	Phenytoin
14 kg	1	100 mg
29 kg	2	200 mg
43 kg	3	300 mg

Bei einer Tagesdosis von 8 mg/kg KG entspricht dies

Körpergewicht	Tabletten	Phenytoin
13 kg	1	100 mg
25 kg	2	200 mg
38 kg	3	300 mg
50 kg	4	400 mg

Ab dem zweiten Behandlungstag erhalten Kinder ab dem 6. Lebensjahr 2 Tabletten Phenytoin AWD (entsprechend 200 mg Phenytoin) täglich. Alternativ können 150 mg bis 200 mg Phenytoin gegeben werden.

Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem 2. Behandlungstag verabreichte Dosis nach der Phenytoin-Plasmakonzentration festzulegen.

Neurogene Schmerzzustände

Erwachsene nehmen täglich 3 Tabletten Phenytoin AWD (entsprechend 300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzelgaben.

Die Einstellung (insbesondere einer höheren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

Phenytoin AWD darf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegenüber Phenytoin, den Farbstoffen Brillantschwarz BN (E 151) oder Gelborange S (E 110) oder einem der sonstigen Bestandteile

• vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

• AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens

• innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Phenytoin AWD sollte nicht angewendet werden bei

• manifester Herzinsuffizienz

• pulmonaler Insuffizienz

• schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch kleiner als 90 mm Hg)

• Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)

• sinuatrialem Block

• AV-Block I. Grades sowie

• Vorhofflimmern und Vorhofflattern.

Wichtige Hinweise für die Behandlung

Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können schon bei mittlerer Dosierung Zeichen der Überdosierung entwickeln. In diesen Fällen ist eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration erforderlich.

Die Therapie wird im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind Phenytoin-Plasmakonzentration, Blutbild, Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.

Stabile, mäßige Leukopenien bei regelmäßigen Blutbildkontrollen und eine isolierte Erhöhung der Gamma-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin AWD nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Sydroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.

Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.

Wechsel des Präparats

Auf Grund der relativ geringen therapeutischen Breite und der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit der zahlreichen galenischen Zubereitungen darf von einem Phenytoin-haltigen Präparat auf ein anderes nicht ohne engmaschige Kontrollen der Phenytoin-Plasmakonzentrationen gewechselt werden. Eine konstante Plasmakonzentration ist unter gleich bleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.

Die Dosis wird deshalb (soweit möglich) langsam reduziert und die neue antiepileptische Medikation einschleichend dosiert. Bei plötzlichem Absetzen von Phenytoin AWD kann eine Anfallshäufung oder ein Status epilepticus auftreten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Phenytoin AWD nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

• Verminderung der Serumkonzentration von Phenytoin AWD durch Antazida; Antiepileptika (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Vigabatrin, Primidon); Antibiotika (z. B. Ciprofloxacin); Rifampicin, Sucralfat, Dexamethason, Diazoxid, Theophyllin und bei chronischer Einnahme von Alkohol.

• Verminderung der Wirkung von Phenytoin AWD durch Folsäure.

• Erhöhung der Serumkonzentration von Phenytoin AWD durch orale Antikoagulantien (z. B. Dicumarol), Benzodiazepine (z. B. Diazepam), Cimetidin, Antibiotika (z. B. Chloramphenicol, Sulfonamide, Erythromycin, Ciprofloxacin), Cycloserin, Disulfiram, Fluoxetin, Anästhetika (z. B. Halothan), Isoniazid, Antiepileptika (z. B. Sultiam, Valproat, Ethosuximid, Felbamat, Topiramat, Mesuximid), Methylphenidat, nicht-steroidale Antirheumatika und Schmerzmittel (z. B. Salicylate, Phenylbutazon, Propyphenazon), Omeprazol, PAS, Ranitidin, trizyklische Psychopharmaka, Amiodaron, Antimykotika (z. B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol), Hormone (z. B. Östrogene), Kalziumkanalhemmer (z. B. Nifedipin, Felodipin, Diltiazem), Fluvoxamin, Leflunomid, Ticlopidin, Viloxazin und akute Alkoholeinnahme.

• Erhöhung der Serumkonzentration von Rifampicin.

• Verminderung der Serumkonzentrationen von oralen Antikoagulantien (z. B. Dicumarol), Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Lamotrigin, Valproat, Felbamat, Topiramat), Cyclosporin, Tetracyclinen (z. B. Doxycyclin), Digitoxin, Itraconazol, Kortikosteroiden, oralen Kontrazeptiva (die kontrazeptive Wirkung kann unsicher werden), Pancuronium, Theophyllin, trizyklischen Psychopharmaka, Vecuronium, Verapamil, Dihydropyridinen (z. B. Felodipin, Nicardipin, Nimodipin), Östrogenen, Alcuronium, Chinidin, Diazepam, Diazoxid, Disopyramid, Furosemid, Methadon, Montelukast, Nelfinavir, Paracetamol, Paroxetin, Praziquantel, Repaglinide, Sibutramin, Tolbutamid, Vitamin D.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder deren Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen Anteils), ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe 4.8 - Nebenwirkungen).

Phenytoin kann die lebertoxische Wirkung von Paracetamol erhöhen.

Bei Patienten, die Antikoagulantien einnehmen, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des Gerinnungsstatus (INR).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Da die Inzidenz von Fehlbildungen offenbar dosisabhängig ist, sollte in der Schwangerschaft die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden. Dies gilt besonders für die Zeit zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag.

Eine Kombination mit anderen Antiepileptika oder weiteren Arzneimitteln sollte während dieser Zeit vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei einer Kombinationstherapie erhöht.

Die Plasmakonzentration von Phenytoin AWD fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Puerperium wieder auf Werte vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle der Phenytoin-Plasmaspiegel ist deshalb ratsam.

Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neugeborenen sollte Vitamin K₁prophylaktisch in den letzten Wochen der Schwangerschaft der Mutter bzw. anschließend dem Neugeborenen gegeben werden.

Phenytoin AWD geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.

Frauen im gebärfähigen Alter sind unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer eventuellen Schwangerschaft hinzuweisen, wobei zu beachten ist, dass orale Kontrazeptiva in ihrer Wirksamkeit vermindert sein können (siehe 4.5 - Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Behandlung, bei höherer Dosierung und bei Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dieses gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

sehr selten (< 1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen treten bei einem Drittel der Patienten auf, meist bei Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 20 µg/ml:

Erkrankungen des Nervensystems / psychiatrische Erkrankungen

Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Bei länger anhaltender Überdosierung starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Bei einer langfristigen Therapie mit Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und klinischen Zeichen einer Intoxikation kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden.

Bei einer Langzeittherapie mit Phenytoin AWD zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit (Stupor), Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Bei Langzeittherapie kann eine Polyneuropathie auftreten.

Herzerkrankungen

Selten sind, insbesondere bei intravenöser Gabe, Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block.

Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen.

Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin AWD nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

Gefäßerkrankungen / Herzerkrankungen

Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Bei empfindlichen Patienten bzw. gestörtem Calciumstoffwechsel kann sich eine Osteomalazie entwickeln. Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich.

In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phenytoin akute Porphyrie-Attacken auslösen kann.

Erkrankungen der Haut und des Unterzellgewebes

Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phenytoin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt, sind beschrieben worden.

Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit

Erkrankungen des Immunsystems / Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes / Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems / Leber- und Galleerkrankungen

Gelegentlich kommt es zu Gingivahyperplasie.

Selten sind Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom.

Ebenfalls selten sind allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (wie z. B. Leukopenien) und Störungen der Leberfunktion. In diesen Fällen wird ein Absetzen von Phenytoin AWD empfohlen, eventuell können sich die Symptome auch nach Dosisminderung zurückbilden.

In Einzelfällen wurden schwere allergische Reaktionen gesehen: exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarkes, Leberfunktionsstörungen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme.

Die Farbstoffe Brillantschwarz BN (E 151) oder Gelborange S (E 110) können Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Frühsymptome bei zu hoher Dosierung sind Diplopie, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Nausea, Magenbeschwerden, Dysarthrie und schließlich zerebellare Ataxie. Darüber hinaus kann es nachfolgend zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.

Therapiemaßnahmen

Initial ist Magenspülung, Gabe von Aktivkohle und eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese und Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxifikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration erfolgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptikum

ATC-Code: N03AB02

Phenytoin (5,5-Diphenylhydantoin) ist ein Antiepileptikum, das eine hyperpolarisierende Wirkung auf erregbare Membranen besitzt und über Verstärkung inhibitorischer Impulsaktivität wirken soll. Phenytoin beeinflusst die Erregungsbildung und -ausbreitung im Herzen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption von Phenytoin hauptsächlich aus dem Dünndarm. Phenytoin wird vornehmlich an Serumalbumin gebunden (83 % bis 94 %). Bei Neugeborenen ist die Eiweißbindung erniedrigt. Nach einer Einzeldosis wird der maximale Plasmaspiegel im Allgemeinen nach 4 h bis 6 h (Bereich 3 h bis 12 h) erreicht. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen. Da Phenytoin einer Sättigungskinetik gehorcht, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Die Halbwertszeit beträgt zwischen 20 h bis 60 h; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 bis 20 µg/ml; Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen Bereich liegen.

Phenytoin passiert die Plazenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fetus gefunden. Muttermilch enthält 10 % bis 20 % der Plasmakonzentration.

Phenytoin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hydroxy-diphenyl-hydantoin, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1994 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab folgende Daten:

maximale Plasmakonzentration (Cmax):	2,6 mg/l (1,9; 3,5)
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax):	16 h (4,36)
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC):	120,9 mg/l · h (83,6; 174,8)

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Damit wird eine für therapeutische Belange ausreichende Bioverfügbarkeit erreicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Siehe 4.9 – Überdosierung.

Chronische Toxizität / subchronische Toxizität

Siehe 4.8 – Nebenwirkungen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Zu Phenytoin liegen neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise können auf Grund der mangelhaften Qualität der Untersuchungen nicht abschließend bewertet werden.

In Langzeituntersuchungen an Mäusen werden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Reproduktionstoxizität

Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im maternalen. Es akkumuliert in der fetalen Leber.

Die Inzidenz von Fehlbildungen bei intrauteriner Phenytoin-Exposition ist offenbar abhängig von der Höhe der Dosierung. Daher sollte, besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die niedrigste anfallskontrollierende Dosis gewählt werden.

Eine für Phenytoin typische Fehlbildung ist die Hypoplasie der Nägel bzw. der ganzen Nagelphalanx. Wie bei anderen Antikonvulsiva sind auch für Phenytoin Fehlbildungen unterschiedlicher Art beschrieben worden. Die Patientinnen hatten Phenytoin meist in Kombination mit anderen Antikonvulsiva bzw. Barbituraten eingenommen. Es ist bisher ungeklärt, inwieweit Phenytoin für diesen Effekt verantwortlich ist; ein Beitrag der Grunderkrankung oder genetischer Faktoren ist wahrscheinlich.

Bei pränatal Phenytoin-exponierten Säuglingen muss in den ersten 12 Lebensstunden mit einer Erniedrigung der Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren gerechnet werden. Hämorrhagien bei Neugeborenen sind beschrieben worden.

Es liegen Fallberichte über die Ausbildung von Neuroblastomen bei pränatal Phenytoin-exponierten Kindern vor. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung der Kinder kann bislang auf Grund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Kartoffelstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzl.]

Gelatine

Brillantschwarz BN (E 151)

Indigocarmin (E 132)

Gelborange S (E 110)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen zu 50 und 100 Tabletten: braune Steckverschlussflasche mit Steckstopfen

Packungen zu 200 Tabletten: braune Weithalsflasche mit Garantieverschluss

50 Tabletten

100 Tabletten

200 Tabletten

Klinikpackungen zu 10 x 50 Tabletten (500 Tabletten) als Bündelpackung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Postfach 100157

01435 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

Mitvertrieb:

CT Arzneimittel GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Telefon: 0 800-800 5017

8. Zulassungsnummer

3000621.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

03.08.1999 / 12.10.2004

10. Stand der Information

September 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig