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Phenytoin Hikma 50 Mg/Ml Injektionslösung

Document: 22.04.2013   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Phenytoin Hikma 50 mg/ml Injektionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Phenytoin-Natrium, entsprechend 46 mg Phenytoin.

1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält 250 mg Phenytoin-Natrium, entsprechend 230 mg Phenytoin.


Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 5 ml Ampulle enthält:

Ethanol (394 mg)

Propylenglycol (2072 mg)

Natrium (0,517 mg–0,776 mg)


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Injektionslösung

Klare und farblose Lösung mit einem pH-Bereich von 11,5–12,1.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete



Hinweis

Phenytoin ist beim Absence-Status sowie zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen nicht wirksam.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierungsanleitung

Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 Mikrogramm/ml Phenytoin; Konzentrationen über 25 Mikrogramm/ml Phenytoin können im toxischen Bereich liegen.


Status epilepticusund Anfallsserien

Die fortlaufende Überwachung von EKG, Blutdruck und neurologischem Status sowie die regelmäßige Bestimmung der Phenytoin-Plasmakonzentrationen sind unerlässlich. Außerdem sollte eine Ausrüstung zur Reanimation bereitstehen.


Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Die Initialdosis beträgt 1 Ampulle Phenytoin Hikma (entsprechend 230 mg Phenytoin), die mit einer maximalen Injektionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/min (entsprechend 23 mg Phenytoin pro Minute) verabreicht wird. Falls die Anfälle nach 20 bis 30 Minuten nicht sistieren, kann die Dosis wiederholt werden.


Wenn ein Stillstand der Anfälle erreicht wurde, kann alle 1,5 bis 6 Stunden 1 Ampulle Phenytoin Hikma (entsprechend 230 mg Phenytoin) bis zu einer maximalen Tagesdosis von 17 mg/kg KG (oder 6 Ampullen, entsprechend 1380 mg Phenytoin) gegeben werden, um eine schnelle Aufsättigung zu erreichen.


Bei einer maximalen Tagesdosis von 17 mg/kg KG entspricht dies:

Körpergewicht

Ampullen

Phenytoin

41 kg

54 kg

68 kg

81 kg

3

4

5

6

690 mg

920 mg
1150 mg
1380 mg

Kinder bis zu 12 Jahren

Am 1. Tag beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg/kg KG, am 2. Tag 20 mg/kg KG und am 3. Tag 10 mg/kg KG. Die maximale Injektionsgeschwindigkeit liegt bei 1 mg/kg KG pro Minute.


1. Tag

Bei einer maximalen Tagesdosis von 30 mg/kg KG entspricht dies:

Körpergewicht

Ampullen

Phenytoin

8 kg

15 kg

23 kg

31 kg

38 kg

46 kg

1

2

3

4

5

6

230 mg

460 mg

690 mg

920 mg

1150 mg

1380 mg

2. Tag

Bei einer maximalen Tagesdosis von 20 mg/kg KG entspricht dies:

Körpergewicht

Ampullen

Phenytoin

12 kg

23 kg

35 kg

46 kg

1

2

3

4

230 mg

460 mg

690 mg

920 mg

3. Tag

Bei einer maximalen Tagesdosis von 10 mg/kg KG entspricht dies:

Körpergewicht

Ampullen

Phenytoin

23 kg

46 kg

1

2

230 mg

460 mg

Prophylaxe von Krampfanfällen

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahreerhalten täglich 1 bis 2 AmpullenPhenytoin Hikma (entsprechend 230 bis 460 mgPhenytoin), die mit einer maximalenInjektionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/min(entsprechend 23 mg Phenytoin pro Minute)verabreicht werden.


Kinder bis zu 12 Jahrenerhalten täglich 5 bis 6 mg/kg KG. Die Injektionsgeschwindigkeit wird entsprechend dem Gewicht/Alter des Kindes verringert.


Bei einer Tagesdosis von 5 mg/kg KG entspricht dies:

Körpergewicht

ml

Phenytoin

9 kg

18 kg

28 kg

37 kg

46 kg

1

2

3

4

5

46 mg

92 mg

138 mg

184 mg

230 mg

Bei einer Tagesdosis von 6 mg/kg KG entspricht dies:

Körpergewicht

ml

Phenytoin

8 kg

15 kg

23 kg

31 kg

38 kg

46 kg

1

2

3

4

5

6

46 mg

92 mg

138 mg

184 mg

230 mg

276 mg

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf.

Wird das Arzneimittel gut vertragen, kann es unbegrenzt angewendet werden.


Präparatewechsel

Aufgrund der relativ geringen therapeutischen Breite und der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit der zahlreichen galenischen Zubereitungen müssen bei einem Wechsel von einem phenytoinhaltigen Präparat zu einem anderen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen engmaschig überwacht werden. Bei gleich bleibender Dosierung ist ein Steady state (konstante Plasmakonzentration) nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.


Nach der Umstellung auf eine orale Formulierung sollte die Behandlung während der ersten drei Monate monatlich und anschließend alle sechs Monate überprüft werden. Dabei sind Phenytoin-Plasmakonzentration, Blutbild, Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase und bei Kindern zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.


Die Dosis sollte (soweit möglich) langsam reduziert und das neue Antiepileptikum in einer niedrigen Dosis begonnen werden, die langsam gesteigert wird. Ein plötzliches Absetzen von Phenytoin Hikma kann die Anfallsfrequenz erhöhen oder einen Status epilepticus auslösen.


Weitere Informationen zu speziellen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es gibt keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe. Bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Die Nieren- und Leberfunktionsstörungen sind sorgfältig zu überwachen.


Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Für ältere Patienten gilt die gleiche Dosierung wie für Erwachsene. Bei älteren Patienten kann es jedoch eher zu Komplikationen kommen.


Neugeborene

Es hat sich gezeigt, dass Phenytoin bei Neugeborenen nach oraler Gabe nicht zuverlässig resorbiert wird. Phenytoin sollte langsam intravenös mit einer Geschwindigkeit von 1–3 mg/kg/min und einer Dosis von 15–20 mg/kg KG injiziert werden. Dies führt in der Regel zu Serumkonzentrationen von Phenytoin innerhalb des allgemein anerkannten therapeutischen Bereichs von 10–20 mg/l.


Säuglinge und Kleinkinder

Wie für Erwachsene. Kinder neigen jedoch dazu, Phenytoin schneller abzubauen als Erwachsene. Das ist bei der Festlegung der Dosierung zu berücksichtigen. Die Überwachung der Serumspiegel ist deshalb bei dieser Altersgruppe von besonderem Nutzen.


Art der Anwendung

Die Injektionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt, da nach intramuskulärer Gabe die Resorption verzögert und nicht zuverlässig ist. Phenytoin Hikma sollte langsam direkt durch eine großkalibrige Injektionsnadel oder einen intravenösen Katheter in eine große Vene injiziert werden. Die subkutane oder paravenöse oder intraarterielle Injektion ist zu vermeiden, da die alkalische Phenytoin-Injektionslösung Gewebenekrosen verursachen kann. Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Lösungen gemischt werden, da Phenytoin auskristallisieren kann.


Vor der Anwendung müssen die Ampullen auf Ausfällungen und Verfärbungen kontrolliert werden. Das Präparat darf nicht angewendet werden, wenn es in der Ampulle zu einer Ausfällung oder Trübung der Lösung gekommen ist. Phenytoin Hikma darf nur angewendet werden, wenn die Lösung frei von Ausfällung oder Trübung ist. Eine Ausfällung kann entstehen, wenn das Präparat im Kühl- oder Gefrierschrank aufbewahrt wurde. Diese Ausfällung löst sich bei Raumtemperatur wieder auf. Anschließend ist das Präparat für die Anwendung geeignet. Es darf nur eine klare Lösung appliziert werden. Eine leichte gelbliche Verfärbung hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Lösung.


Nur zur einmaligen Anwendung.

Phenytoin Hikma muss unmittelbar nach dem Öffnen der Ampulle verwendet werden.


Da ein Risiko für lokale Toxizität besteht, sollte intravenöses Phenytoin direkt durch eine großkalibrige Injektionsnadel oder einen intravenösen Katheter in eine große periphere oder Zentral-Vene injiziert werden. Vor jeder Gabe sollte die Durchgängigkeit des intravenösen Katheders durch Spülung mit einer sterilen Kochsalzlösung geprüft werden. Jeder Injektion sollte eine Spülung mit steriler Kochsalzlösung durch denselben Katheder folgen, um lokale Venenreizungen durch die Alkalität der Lösung zu vermeiden (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Lokale Toxizität (‚Purple-Glove-Syndrom‘)).



4.3 Gegenanzeigen


Phenytoin Hikma darf nicht angewendet werden:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.


Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.


Phenytoin Hikma sollte nicht angewendet werden bei:


Bei Diabetikern kann die Hyperglykämie verstärkt werden.


Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin Hikma beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.


Lokale Toxizität (einschließlich Purple-Glove-Syndrom)

Weichteilreizungen und –entzündungen traten an der Injektionsstelle unter intravenöser Phenytoingabe sowohl ohne wie auch mit Paravasation auf.

Ödeme, Verfärbungen und Schmerz distal zur Injektionsstelle (beschriebem als ‚Purple-Glove-Syndrom‘) wurden unter peripherer intravenöser Phenytoin-Injektion berichtet.Weichteilreizungen können von leichter Empfindlichkeit bis zu ausgeprägter Nekrose reichen.


Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen

HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Sydroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B*1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.


Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B*1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.


Wichtige Hinweise für die Behandlung

Bei Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung kann es schon bei mittleren Dosen zu Zeichen einer Überdosierung kommen. In diesen Fällen sollten die Dosis reduziert und die Phenytoin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden.


Nach der Umstellung auf eine orale Formulierung sollte die Behandlung während der ersten drei Monate monatlich und anschließend alle sechs Monate überprüft werden. Dabei sind Phenytoin-Plasmakonzentration, Blutbild, Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase und bei Kindern zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.2).


Ein Blutbild mit mäßiger, stabiler Leukopenie sowie eine isolierte Erhöhung der Gamma-GT erfordern für gewöhnlich keinen Abbruch der Behandlung.


Anwendung bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankung

Bei Patienten mit einer Leber- oder Nierenerkrankung ist Phenytoin mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Es sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden.


Bei Patienten mit Hypoproteinämie ist Phenytoin mit Vorsicht anzuwenden, da eine verringerte Plasmaproteinbindung zu einer Zunahme der freien Phenytoinfraktion (ohne Zunahme der Gesamtserumkonzentration von Phenytoin) führen kann. Eine Zunahme der freien Phenytoinfraktion kann das Risiko von Erkrankungen des Nervensystems erhöhen.


Ein plötzliches Absetzen von Phenytoin Hikma kann die Anfallsfrequenz erhöhen oder einen Status epilepticus auslösen.


Phenytoin Hikma enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h., es ist praktisch "natriumfrei".

Phenytoin enthält Propylenglykol, das Alkohol-ähnliche Symptome verursachen können.


Dieses Arzneimittel enthält 10 Vol.-% Alkohol, d.h. bis zu 394 mg pro Dosis, entsprechend 10 ml Bier oder 4,17 ml Wein pro Dosis. Dies kann für Alkoholkranke schädlich sein. Außerdem ist dies bei Schwangeren oder stillenden Müttern, bei Kindern und Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Eine Reihe von Arzneimitteln kann die Serumspiegel von Phenytoin erhöhen oder senken, und umgekehrt kann Phenytoin die Serumspiegel anderer Arzneimitteln verändern. Bei Verdacht auf Wechselwirkungen empfiehlt sich die Bestimmung der Serumspiegel von Phenytoin. Die häufigsten Wechselwirkungen sind:


Substanzen, die den Serumspiegel von Phenytoin erhöhen können:

Akuter Alkoholgenuss, orale Antikoagulanzien (z.B. Dicumarol), Benzodiazepine (z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam, Trazodon), Anästhetika (z.B. Halothan), Antiepileptika (z.B. Sultiam, Valproat, Ethosuximid, Mesuximid, Felbamat, Oxcarbazepin, Eslicarbazepinacetat), nichtsteroidale Antirheumatika (z.B. Salizylate, Azapropazon, Phenylbutazon), Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Sulfonamide), Antimykotika (z.B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Calciumantagonisten (Amiodaron, Diltiazem, Nifedipin), Hormone (z.B. Östrogen), Disulfiram, Methylphenidat, Omeprazol, Ticlopidin, Viloxazin, Cimetidin, Ranitidin, Cycloserin, PAS, trizyklische Psychopharmaka, Fluoxetin, Tolbutamid.

Topiramat kann die Plasmakonzentration von Phenytoin bei einzelnen Patienten erhöhen.


Substanzen, die den Serumspiegel von Phenytoin senken können:

Antibiotika (z.B. Ciprofloxacin, Rifampicin); Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Vigabatrin, Phenobarbital, Primidon), Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Theophyllin, chronischer AIkoholmissbrauch, Nelfinavir (die gleichzeitige orale Gabe kann zu einer Abnahme der Phenytoin-Plasmakonzentration führen; deshalb sollte bei gleichzeitiger Anwendung die Plasmakonzentration von Phenytoin überwacht werden.).


Substanzen, die den Serumspiegel von Phenytoin erhöhen oder senken können:

Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Natriumvalproat, Valproinsäure, Phenobarbital), Chlordiazepoxid, Diazepam.


Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder Erhöhung der Dosis der Valproinsäure kann die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht an Proteine gebundenen Anteils), ohne dass die Gesamtserumkonzentration von Phenytoin zunimmt. Dies kann das Risiko unerwünschter Wirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).


Phenytoin kann die Wirkstoffkonzentration bzw. die Wirkung folgender Arzneimittel verändern:

Clozapin, Kortikosteroide, orale Antikoagulanzien (z.B. Dicumarol), Doxycyclin, Praziquantel, Rifampicin, Tetrazyklin, Azolderivate (z.B. Itraconazol), Antiepileptika (z.B. Lamotrigin, Carbamazepin, Valproat, Felbamat), orale Kontrazeptiva (die kontrazeptive Wirkung kann nicht mehr zuverlässig sein), Östrogen, Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium, Ciclosporin, Diazoxid, Furosemid, Paroxetin, Sertralin, Theophyllin, Digitoxin, Nicardipin, Nimodipin, Chinidin, Verapamil, trizyklische Psychopharmaka, Methadon, Chlorpropamid, Glyburid, Tolbutamid, Vitamin D, Teniposid.


Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Topiramat, Zonisamid oder Tiagabin und die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Oxcarbazepin (d.h. MHD) und beziehungsweise Eslicarbazepinacetat (d.h. Eslicarbazepin) senken.


Bei Patienten unter Antikoagulanzientherapie empfiehlt sich eine regelmäßige Bestimmung der Blutgerinnungszeit (INR). Die Toxizität von Methotrexat kann erhöht sein. Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure abgeschwächt sein.


Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Behandlung mit Phenytoin nicht eingenommen werden wegen des Risikos einer Senkung der Plasmakonzentration und verminderter klinischer Wirkungen von Phenytoin.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen:


Risiken im Zusammenhang mit Phenytoin:


In Anbetracht dieser Daten ist Folgendes zu beachten:


Stillzeit:

Es wird nicht empfohlen, während der Behandlung mit Phenytoin zu stillen, da der Wirkstoff in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Die Konzentration von Phenytoin in der Muttermilch beträgt etwa ein Drittel der Konzentration im mütterlichen Plasma. Sollte eine Mutter dennoch stillen wollen, ist der Säugling auf eine fehlende Gewichtszunahme und ein überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Phenytoin Hikma hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.


Zu Beginn der Behandlung mit Phenytoin, bei höherer Dosierung und/oder in Kombination mit Arzneimitteln, die auf das Zentralnervensystem wirken, kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar


● Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten – Blutbildveränderungen(z.B. Leukopenie) können auftreten. In diesen Fällen wird ein Absetzen von Phenytoin empfohlen. Die Symptome können sich auch bei einer Dosisreduktion allmählich zurückbilden. Bei langfristiger Einnahme von Phenytoin sollte das Blutbild in regelmäßigen (mehrwöchigen) Abständen kontrolliert werden. Ein Blutbild mit mäßiger, stabiler Leukopenie sowie eine isolierte Erhöhung der Gamma-GT erfordern normalerweise keinen Abbruch der Behandlung. Ferner wurden geschwollene Lymphdrüsen sowie Störungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks berichtet. Megaloblastäre Anämien, im Allgemeinen als Folge eines Folsäuremangels, wurden beschrieben. In der Literatur gibt es Hinweise, dass Phenytoin Porphyrieanfälle auslösen kann.


● Erkrankungen des Immunsystems

Selten – anaphylaktoide Reaktionen und Anaphylaxie, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen können (zu dem Syndrom können unter anderem Symptome wie Arthralgie, Eosinophilie, Fieber, Leberfunktionsstörung, Lymphadenopathie oder Hautausschlag zählen).

Sehr selten – systemischer Lupus erythematodes, Periarteritis nodosa und abnorme Immunglobulinwerte.


● Endokrine Erkrankungen

Selten – Wegen einer möglichen Einschränkung der Schilddrüsenfunktion sollten insbesondere bei Kindern alle sechs Monate Laboruntersuchungen durchgeführt werden.


● Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig – Nystagmus, Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie), Parästhesien, geistige Verwirrung, Benommenheit, Schwindel, Insomnie, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, bulbäre Sprache, Erschöpfung, Gedächtnisstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit.

Häufig – Apathie und Sedierung, Wahrnehmungsstörungen und Bewusstseinstrübung oder sogar Koma bei langfristig behandelten Patienten.

Gelegentlich – Polyneuropathie im Rahmen einer Langzeittherapie. Es gibt Hinweise, dass es bei einer Langzeittherapie mit Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und klinischen Zeichen einer Intoxikation – selbst bei Einhalten der empfohlenen Standarddosierungen – zu einer irreversiblen Kleinhirnatrophie kommen kann.

Selten – Dyskinesie, Chorea, Dystonie, Tremor und Asterixis, ähnlich jenen, die durch Phenothiazin und andere Neuroleptika induziert werden. Eine überwiegend sensorische periphere Polyneuropathie wurde bei Patienten im Rahmen einer Langzeittherapie mit Phenytoin beobachtet und tonische Anfälle wurden ebenfalls berichtet.


● Augenerkrankungen

Sehr häufig – Diplopie.


● Herzerkrankungen

Gelegentlich – schwere Allgemeinveränderungen im ECG bei Langzeittherapie mit Phenytoin.

Selten – Asystolie durch Hemmung des Sinusknotens, Leitungsblock und Unterdrückung des ventrikulären Ersatzrhythmus bei Patienten mit totalem AV-Block, insbesondere bei venöser Gabe von Phenytoin. Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkungen von Herzrhythmusstörungen auftreten, die zu schwerer Einschränkung der Herztätigkeit oder sogar zum Herzstillstand führen können. Insbesondere bei intravenöser Gabe kann es zu Blutdruckabfall sowie zur Verschlechterung einer bestehenden Herz- und Ateminsuffizienz kommen. In Einzelfällen wurde ein Kammerflimmern ausgelöst. Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht durchbrochen. Da jedoch die Refraktärzeit des AV-Knotens verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Kammerfrequenz möglich.


● Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig – bei zu schneller intravenöser Gabe vorübergehende Symptome wie Schwindel, Erbrechen und Mundtrockenheit, die im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten wieder zurückgehen, sofern der Patient nicht vorher mit einem phenytoinhaltigen Arzneimittel behandelt wurde. Bei langfristig behandelten Patienten wurden auch Appetitmangel, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsabnahme und Obstipation berichtet.


● Leber- und Gallenerkrankungen

Selten – Leberfunktionsstörungen möglicherweise mit Beteiligung anderer Organe. In diesen Fällen wird empfohlen, die Behandlung mit Phenytoin abzusetzen. Die Symptome können auch bei Dosisreduktion allmählich zurückgehen. Bei langfristiger Anwendung von Phenytoin sollte daher in regelmäßigen (mehrwöchigen) Abständen die Leberenzymaktivität überprüft werden.


● Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig – masernähnlicher Ausschlag.

Selten – allergische Exantheme; schwere allergische Reaktionen, wie z.B. Hautentzündungen mit exfoliativer Dermatitis.

Sehr selten – übermäßiges Zahnfleischwachstum (Gingivahyperplasie), Hautveränderungen, wie z.B. übermäßige Pigmentierung (Chloasma), sowie Haarwachstum (Hypertrichose,Hirsutismus). Dupuytren-Kontraktur,

Schwere Hautreaktionen (SCAR): Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)(siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt – Purple Glove Syndrom wurde berichtet.


● Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten – Bei anfälligen Patienten oder Patienten mit einem gestörten Kalziumstoffwechsel (erhöhte alkalische Phosphatase) kann sich eine Osteomalazie entwickeln, die im Allgemeinen auf Vitamin-D-Gaben gut anspricht. Die alkalische Phosphatase sollte daher regelmäßig kontrolliert werden.

Sehr selten – Muskelschwäche (myasthenisches Syndrom), die sich nach Absetzen von Phenytoin zurückbildet.

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phenytoin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nichts bekannt.


● Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten – Fieber (in Verbindung mit Hautausschlag). Lokale Reizungen, Entzündung und Empfindlichkeit wurden berichtet. Nach subkutaner oder perivaskulärer Injektion, die nicht als Anwendungsarten empfohlen werden, wurden Nekrosen und Hautabschilferungen beobachtet. An der Injektionsstelle kam es nach intravenöser Gabe von Phenytoin mit und ohne Extravasation zu Reizungen und Entzündungen des Weichteilgewebes.


4.9 Überdosierung


Symptome einer Überdosierung

Zeichen einer Überdosierung können bei Patienten mit unterschiedlichen Phenytoin-Plasmaspiegeln auftreten. Frühsymptome sind Nystagmus, zerebelläre Ataxie und Dysarthrie. Zu weiteren Symptomen zählen: Tremor, Hyperreflexie, Somnolenz, Erschöpfung, Lethargie, verwaschene Sprache, Diplopie, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen. Der Patient kann ins Koma fallen, die Pupillenreflexe können verschwinden und der Blutdruck kann abfallen. Tod kann z.B. durch zentrale Atemdepression oder Kreislaufversagen eintreten. Die mittlere letale (Akut-)Dosis wird beim Erwachsenen auf 2–5 g Phenytoin geschätzt. Die letale Dosis für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt. In Folge einer Überdosierung kann es zu irreversiblen degenerativen Veränderungen des Kleinhirns kommen.


Therapie von Intoxikationen

Zur Initialtherapie gehören Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Überwachung auf der Intensivstation. Hämodialyse, forcierte Diurese und Peritonealdialyse sind weniger wirksam. Zur Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Entgiftungsmaßnahmen, aber mit Kontrolle der Phenytoin- Plasmaspiegel erfolgen.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Hydantoinderivate

ATC-Code: N03AB02


Phenytoin gehört zur Gruppe der Hydantoine mit starker antikonvulsiver Wirkung. Es stabilisiert durch Hyperpolarisation die Membranen der zentralen und peripheren Nerven, wodurch die Ausbreitung des Anfallspotenzials in der Großhirnrinde gehemmt wird. Die Verstärkung der hemmenden Impulse im Kleinhirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung bei.


Im Gegensatz zu Lokalanästhetika hat Phenytoin keinen Einfluss auf die Leitfähigkeit in den Nervenfasern. Auch die Reizschwelle und der normale Erregungsablauf werden nicht verändert. Phenytoin stabilisiert jedoch die Membran des Neurons gegen den Einfluss repetitiver Reize.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach oraler Gabe wird Phenytoin hauptsächlich aus dem Dünndarm resorbiert. Phenytoin wird überwiegend an Serumalbumin gebunden (83–94 %). Bei Neugeborenen ist die Proteinbindung reduziert. Nach einer Einzeldosis wird der maximale Plasmaspiegel im Allgemeinen nach 4 bis 6 Stunden (Bereich 3 bis 12 Stunden) erreicht. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen. Da Phenytoin einer Sättigungskinetik gehorcht, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Die Halbwertszeit liegt zwischen 20 und 60 Stunden; bei Kindern ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und20 μg/ml; Konzentrationen über 25 μg/ml können im toxischen Bereich liegen.


Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im mütterlichen Plasma. Phenytoin kumuliert in der fetalen Leber.


Phenytoin wird zu 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hydroxy-diphenyl-hydantoin, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.


Die Biotransformation von Phenytoin in der Leber erfolgt durch oxidativen Metabolismus. Der Hauptabbauweg ist die 4-Hydroxylierung, die 80 % des metabolisierten Produkts ausmacht. CYP2C9 hat am Metabolismus von Phenytoin entscheidenden Anteil (90 % der intrinsischen Netto-Clearance), während CYP2C19 nur einen minimalen Beitrag zu diesem Prozess leistet (10 % der intrinsischen Netto-Clearance). Der geringe Einfluss von CYP2C19 auf den Stoffwechsel von Phenytoin kann jedoch bei höheren Phenytoinkonzentrationen leicht zunehmen.


Da Phenytoin in der Leber durch ein Cytochrom-System hydroxyliert wird, das bei hohen Plasmakonzentrationen gesättigt ist, können zusätzliche Dosen von Phenytoin die Halbwertszeit verlängern und erhebliche Anstiege der Serumspiegel verursachen, wenn diese in oder über dem oberen therapeutischen Bereich liegen. Bei einer Erhöhung der Dosis von 10 % oder mehr kann die Steady-state-Konzentration unverhältnismäßig erhöht sein und zu einer Intoxikation führen.


Für CYP2C9-Hemmer wie Phenylbutazon und Sulfaphenazol wurde eine Beeinträchtigung der hepatischen Phenytoin-Clearance nachgewiesen. Dieses Phänomen wurde auch bei Patienten beobachtet, denen CYP2C19-Hemmer wie z.B. Ticlopidin verabreicht wurden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die um das 3–4-fache über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet (siehe auch Abschnitte 4.8 und 4.9).


Neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität gibt es Hinweise, dass Phenytoin Chromosomenmutationen induziert. Aufgrund der mangelhaften Qualität der entsprechenden Studien war es jedoch nicht möglich, daraus weitere Schlüsse zu ziehen. In Langzeituntersuchungen an Mäusen wurden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist unklar.


Bei einer Vielzahl von Spezies einschließlich Menschen ist Phenytoin teratogen (siehe auch Abschnitt 4.6).


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Propylenglycol

Ethanol (96 %)

Natriumhydroxid (zur pH-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Phenytoin Hikma darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da die Phenytoinsäure ausfällt.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


Nach dem Öffnen der Ampulle muss Phenytoin Hikma unmittelbar verwendet werden.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Transparente Brechampulle aus Typ-I-Glas.


Packungsgrößen: 5 Ampullen oder 50 (10x5) Ampullen.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und weitere Handhabung


Vor der Anwendung müssen die Ampullen auf Ausfällungen und Verfärbungen kontrolliert werden. Das Präparat darf nicht angewendet werden, wenn es in der Ampulle zu einer Ausfällung oder Trübung der Lösung gekommen ist. Phenytoin Hikma darf nur angewendet werden, wenn die Lösung frei von Trübung oder Ausfällung ist. Eine Ausfällung kann entstehen, wenn das Präparat im Kühl- oder Gefrierschrank aufbewahrt wurde. Diese Ausfällung löst sich bei Raumtemperatur wieder auf. Anschließend ist das Präparat für die Anwendung geeignet. Es darf nur eine klare Lösung appliziert werden. Eine leichte gelbliche Verfärbung hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Lösung.


Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

Tel.: ++351-21 960 84 10

Fax: ++351-21 961 51 02


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


64019.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


02.03.2007 / 11.10.2012


10. STAND DER INFORMATION


April 2013


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig

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