Document: 09.02.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 25.01.2011   Fachinformation (deutsch)
• 09.02.2010   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Piperacillin Hikma 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Piperacillin Hikma 2 g, Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Piperacillin Hikma 4 g, Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Piperacillin Hikma 1 g

1 Durchstechflasche zu 20 ml enthält 1,0425 g Piperacillin-Natrium, entsprechend 1,0 g Piperacillin.

Piperacillin Hikma 2 g

1 Durchstechflasche zu 20 ml bzw. 50 ml enthält 2,085 g Piperacillin-Natrium, entsprechend 2,0 g Piperacillin.

Piperacillin Hikma 4 g

1 Durchstechflasche zu 50 ml enthält 4,17 g Piperacillin-Natrium, entsprechend 4,0 g Piperacillin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von akuten und chronischen bakteriellen Infektionen verschiedenster Lokalisation und Intensität, die durch Piperacillin-empfindliche Erreger verursacht werden, wie

- Atemwegsinfektionen, z. B. Empyem, Lungenabszess und Lungenentzündung. Bei Patienten mit chronischen Atemwegsinfekten oder zystischer Fibrose kann klinische Besserung erreicht werden.

- Hals-, Nasen- und Ohreninfektionen.

- schwere systemische Infektionen, einschließlich Septikämie.

- intraabdominelle Infektionen, wie z. B. Infektionen der Gallenwege, Peritonitis und intraabdominelle Abszesse (häufig verursacht durch gramnegative und/oder anaerobe Organismen der normalen Darmflora).

- Urogenitalinfektionen, einschließlich Pyelonephritis, Cystitis und Urethritis. Zudem ist Piperacillin Hikma wirksam bei akuten, unkomplizierten Infektionen, verursacht durch Neisseria gonorrhoeae, einschließlich der Prostatitis.

- bakterielle Endokarditis.

- gynäkologische Infektionen, wie z. B. Endometritis, Abszesse und Entzündungen des Beckens, Salpingitis.

- Haut- und Weichteilinfektionen, einschließlich Infektionen nach Unfällen, chirurgischen Eingriffen und Verbrennungen.

- Knochen- und Gelenkinfektionen, einschließlich Osteomyelitis.

Piperacillin Hikma kann auch verwendet werden zur perioperativen Kurzzeitprophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen.

Im Sinne einer kalkulierten Chemotherapie kann bei schweren hochakuten Infektionen erforderlichenfalls die intravenöse Therapie mit Piperacillin Hikma schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt, sofern die beteiligten Erreger als nur in Ausnahmefällen resistent bekannt sind. Bei drohenden schweren bakteriellen Infektionen mit unbekanntem oder weniger empfindlichem Erreger sowie Mischinfektionen mit einem oder mehreren unbekannten oder weniger empfindlichen Erregern ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen angezeigt.

In Betracht kommen vor allem Kombinationspartner, deren Wirksamkeit durch Betalaktamasebildung, der häufigsten Ursache einer Piperacillin-Resistenz, nicht vermindert wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Piperacillin Hikma bei schweren und komplizierten Infektionen intravenös gegeben werden sollte.

Intravenöse Anwendung (Injektion oder Infusion):

Die empfohlene Tagesdosierung liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht, verteilt auf 2 - 4 Einzeldosen. Die übliche klinische Dosierung liegt damit bei 6 - 12 g Piperacillin pro Tag.

In schweren Fällen sollten täglich zwischen 200 und 300 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht gegeben werden. Die Anwendung sollte in 3 - 4 Einzeldosen erfolgen. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 24 g, obwohl auch höhere Dosen komplikationslos vertragen wurden.

Intramuskuläre Anwendung:

Bei unkomplizierten Infektionen oder zur Erhaltungstherapie kann Piperacillin Hikma auch intramuskulär angewendet werden.

Die intravenöse Therapie kann ggf. durch eine intramuskuläre Anwendung fortgesetzt werden. Dabei soll die Einzeldosis pro Injektion und Applikationsort nicht mehr als 2 g Piperacillin betragen.

Kleinkinder und Kinder (1 Monat bis 12 Jahre)

Für Kleinkinder und Kinder wird nur die intravenöse Anwendung von Piperacillin empfohlen.

Die empfohlene tägliche Dosierung liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht, verteilt auf 2 - 4 Einzeldosen.

In schweren Fällen (wie beispielsweise Septikämien) sollten täglich zwischen 200 und 300 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht gegeben werden, verteilt auf 2 – 4 Einzeldosen.

Neugeborene (< 1Monat)

Für Neugeborene wird nur die intravenöse Anwendung von Piperacillin empfohlen.

150 mg/kg KG pro Tag, i.v., verteilt auf drei Einzeldosen für Neugeborene jünger als 7 Tage oder älter als 7 Tage aber mit einem Gewicht kleiner 2000 g.

300 mg/kg KG pro Tag, i.v., verteilt auf 3 oder 4 Einzeldosen für Neugeborene älter als 7 Tage und mit einem Körpergewicht größer 2000 g.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden.

Dosierungsempfehlung für Erwachsene:

Die folgenden Empfehlungen sind obere Dosisbegrenzungen und gelten für ein durchschnittliches Erwachsenengewicht von 70 kg:

Nierenfunktion	Kreatinin-clearance (ml/min)	(Serumkreatinin*) (mg %)	tägliche Maximaldosis	Dosierungsintervall
Leichte Einschränkung	40 - 80	(1,5 - 3)*	16 g	4 g alle 6 Stunden
Mäßige Einschränkung	20 - 40	(3 - 5)*	12 g	4 g alle 8 Stunden
Schwere Einschränkung	< 20	(mehr als 5)*	8 g	4 g alle 12 Stunden
Patienten mit Hämodialyse **			6 g	2 g alle 8 Stunden

*) Die Serum-Kreatininwerte sind Richtwerte, die nicht für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion genau den gleichen Grad der Einschränkung angeben; falls zu Beginn der Therapie nur das Serumkreatinin bekannt ist, kann mit folgender Formel die Kreatinin-Clearance annäherungsweise bestimmt werden:

Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min) =	Gewicht (kg) x (140 - Alter)
	72 x Serumkreatinin (mg/dl)

bzw.

Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min) =	Gewicht (kg) x (140 - Alter)
	0,814 x Serumkreatinin (µmol/l)

Frauen: 0,85 x dem für Männer geltenden Wert

** Durch Hämodialyse werden 30 - 50 % Piperacillin in 4 Stunden entfernt. Daher sollte nach jeder Dialyseperiode 1 g Piperacillin zusätzlich verabreicht werden.

Dosierungsempfehlung für Kinder (älter 1 Monat bis 12 Jahre):

Kreatinin-clearance (ml/min)*	unkomplizierte Harnwegsinfektion	komplizierte Harnwegsinfektion	Schwere Allgemeininfektion
> 40	keine Dosisanpassung erforderlich
20 - 40	keine Dosisanpassung erforderlich	150 mg/kg KG/Tag	200 mg/kg KG/Tag
< 20	75 mg/kg KG/Tag	100 mg/kg KG/Tag	133 mg/kg KG/Tag

* bezogen auf eine Körperoberfläche von 1,73 m²

Art und Dauer der Anwendung

Piperacillin wird parenteral verabreicht. Es kann als langsame intravenöse Injektion (3 bis 5 Min.), intravenöse Infusion (20 bis 40 Min.) oder intramuskuläre Injektion angewendet werden.

Die Anwendungsdauer von Piperacillin Hikma sollte bei akuten Infektionen 2 bis 4 Tage über das Abklingen der klinischen Hauptsymptome bzw. der erhöhten Temperatur hinausgehen. Die Behandlungsdauer ist jedoch entsprechend dem Krankheitsverlauf festzulegen.

4.3 Gegenanzeigen

Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks darf Piperacillin Hikma bei Patienten mit erwiesener Penicillin-Überempfindlichkeit nicht angewendet werden. Eine Kreuzallergie mit anderen Beta-Laktam-Antibiotika kann bestehen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft (z. B. Heuschnupfen, Asthma bronchiale, Nesselsucht) ist das Risiko für schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Injektions- bzw. Infusionsbehandlung erhöht, weshalb Piperacillin in solchen Fällen mit besonderer Vorsicht angewandt werden sollte.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Piperacillin Hikma und Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ, z. B. bei Infektionsprophylaxe während einer Operation, kann die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter, unter Umständen lebensbedrohlicher Zwischenfälle sein.

Langzeitanwendung oder hohe Dosen:

Generell ist bei Patienten mit verstärkter Blutungsneigung (z. B. infolge hämorrhagischer Diathese, gerinnungshemmender oder fibrinolytischer Therapie) oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Acetylsalicylsäurepräparaten und einer hochdosierten Piperacillin-Behandlung Vorsicht geboten. Auf mögliche Blutungsquellen, wie Geschwüre des Magen-Darm-Traktes (Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi, intestinale Malignome u. a.) ist zu achten. Wenn erkennbare Blutungen auftreten und andere Gründe für eine Blutung nicht erkennbar sind, sollte Piperacillin Hikma abgesetzt und geeignete therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Bei länger als 10 Tage dauernder, hochdosierter Therapie mit Piperacillin Hikma muss häufiger mit Verminderungen der Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukozytendepressionen bis zur Agranulozytose) gerechnet werden, die sich nach dem Absetzen schnell und vollständig rückbilden.

Bei längerer Behandlungsdauer wird daher eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes empfohlen. Bei Patienten, die gleichzeitig hochdosiertes Heparin, orale Antikoagulantien, Acetylsalicylsäure und andere Mittel erhalten, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger und regelmäßig überwacht werden.

Langfristige und wiederholte Anwendung von Piperacillin Hikma kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Eine Einzeldosis Piperacillin Hikma 1 g / 2 g / 4 g enthält 1,85 / 3,7 / 7,4 mmol (42,5 / 85,0 / 170,0 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Sonstige Hinweise:

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“, Angaben bei forcierter Diurese liegen nicht vor.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei eingeschränkter Leberfunktion vermindert sich die totale Clearance bis zu 20 % und die Halbwertszeit der Eliminationsphase kann bis zu 50 % verlängert sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Piperacillin/Probenecid bzw. Analgetika/Antipyretika u. a.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt als Folge einer Hemmung der renalen Ausscheidung zu höheren und längeranhaltenden Piperacillin-Konzentrationen im Serum und in der Galle. Auch Indometacin, Phenylbutazon, Salicylate und Sulfinpyrazon führen zu erhöhten und verlängerten Serumkonzentrationen.

Piperacillin/Muskelrelaxantien

Wird Piperacillin Hikma unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter, unter Umständen lebensbedrohlicher Zwischenfälle sein.

Piperacillin/Heparin, orale Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer u. a.

Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und von anderen Mitteln, die das Blutungsgerinnungssystem oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten Gerinnungsparameter häufiger und regelmäßig überwacht werden.

Piperacillin/andere Antibiotika

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z. B. Aminoglykoside, Staphylokokken-Penicilline) kann zu einem synergistischen Effekt führen. Bakteriostatisch wirkende Antibiotika, wie z. B. Tetracycline, Sulfonamide und Chloramphenicol können u. U. eine Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit des bakterizid wirkenden Piperacillin bewirken. Durch kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion können hohe Piperacillindosen zur Verlängerung der Halbwertszeit anderer Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Amoxicillin, Flucloxacillin) führen. Bei gemeinsamer Applikation von Piperacillin und Tobramycin wird bezüglich Tobramycin die Fläche unter der Blutspiegel/Zeitkurve um etwa 10 % und die renale Clearance und die Ausscheidung im Urin um etwa ein Drittel reduziert. Die veränderte Pharmakokinetik von Tobramycin bei gemeinsamer Applikation mit Piperacillin könnte auf eine In-vivo- und In-vitro-Inaktivierung des Tobramycins in Gegenwart von Piperacillin zurückzuführen sein.

Einfluss auf Laboruntersuchungen

Nichtenzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung können ein falsch positives Resultat ergeben.

Ebenso können Urobilinogen-Nachweis und die Ninhydrin-Probe gestört sein.

Verschiedene chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Harn können ein falsch positives Resultat ergeben. Die Eiweißbestimmung mit Teststäbchen bleibt unbeeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen in der Schwangerschaft und Stillzeit vorliegen, sollte Piperacillin Hikma in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Piperacillin Hikma keinen Einfluss auf Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

In Einzelfällen sind Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“) beobachtet worden, die eine aktive Teilnahme am Straßenverkehr und Arbeiten mit Maschinen oder ohne sicheren Halt unmöglich machen (z. B. Krampfanfälle, anaphylaktischer Schock).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

sehr häufig	≥ 10 %
häufig	≥ 1 % - < 10 %
gelegentlich	≥ 0,1 % - < 1 %
selten	≥ 0,01 % - < 0,1 %
sehr selten	< 0,01 % oder unbekannt

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Gastrointestinale Störungen mit Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Magendruck, Flatulenz und Durchfällen kommen unter der Therapie mit Piperacillin Hikma vor.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile). Diese durch eine Antibiotika-Behandlung ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein.
In diesen Fällen muss in Abhängigkeit von der Indikation ein Abbruch der Piperacillin-Behandlung erwogen werden und ggf. sofort eine geeignete Therapie (z. B. Vancomycin oral, 4mal 250 mg täglich bei Erwachsenen) eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Haut- und Hautanhangsgebilde(siehe auch Überempfindlichkeitserscheinungen)

Gelegentlich können Hautausschläge (Exantheme) und Schleimhautentzündungen, Purpura oder Schleimhautblutungen, insbesondere bei hochdosierter Piperacillin-Therapie auftreten.

Überempfindlichkeitserscheinungen

Gelegentlich sind allergische Reaktionen zu erwarten, meist in Form von Hautreaktionen (z. B. Exantheme, Erytheme, Juckreiz).

Eine urtikarielle Sofortreaktion deutet meist auf eine echte Penicillin-Allergie hin und zwingt zum Therapieabbruch. Selten werden schwerwiegende allergische Reaktionen als Folge einer Sensibilisierung gegen die 6-Amino-Penicillansäure-Gruppe, z. B. in Form von Arzneimittelfieber, Gelenkschmerzen, Eosinophilie, angioneurotischem Ödem, Larynxödem, Serumkrankheit, hämolytischer Anämie, allergischer Vaskulitis und akuter Nephritis beobachtet.

Selten wurde über Hautmanifestationen wie Erythema exsudativum multiforme und Stevens-Johnson Syndrom berichtet.

Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Mykose-Erkrankten auch bei erstmaliger Penicillingabe Reaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade - bis zum anaphylaktischen Schock - sind auch nach Gabe von Piperacillin beobachtet worden. Schwere anaphylaktoide Reaktionen erfordern entsprechende Notfallmaßnahmen.
Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen ist die weitere Verabreichung von Piperacillin Hikma sofort abzubrechen und es sind die üblichen Gegenmaßnahmen einzuleiten (Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympatomimetika und bedarfsweise Beatmung).

Veränderungen des Blutbildes

Sehr selten Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie sowie eine Verminderung der Kaliumkonzentration im Blut. Selten Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, Ansteigen der Thrombozytenzahl.

Bei hochdosierter Piperacillin-Therapie sind selten Funktionsstörungen der Blutplättchen beobachtet worden, die sich als Verlängerung der Blutungszeit und als kleinfleckige Blutungen in Haut oder Schleimhaut (Purpura) äußern. Dies tritt vor allem bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Bei längerer Behandlung kann es zu Blutungen kommen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Nieren, Harnwege und Geschlechtsorgane

Gelegentlich kann es zu einem Anstieg der Serumkreatinin- und Harnstoffkonzentrationen und sehr selten zu einer interstitiellen Nephritis kommen.

Leber und Gallenwege

Vorübergehender Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinkonzentrationen im Serum.

Nervensystem

Gelegentlich Kopfschmerzen.

Bei hohen Serumkonzentrationen, die auch durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt sein können, kann es zu zentralnervösen Erregungszuständen, Muskelzuckungen (Myoklonien), tonisch/klonischen Krämpfen kommen.

Lokale Reaktionen

Schmerzen an der Injektionsstelle und Venenentzündungen bis zur Thrombophlebitis sind möglich.

4.9 Überdosierung

Krämpfe:

In sehr hohen Dosen können Penicilline - im Allgemeinen nur bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu cerebralen (epileptischen) Krämpfen, zentralnervösen Erregungszuständen und Myoklonien führen.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen:

Diese treten im Allgemeinen innerhalb der ersten halben Stunde nach Applikation auf und äußern sich u. a. in starkem Blutdruckabfall, Atemnot und Nesselausschlag (weitere Reaktionen und Maßnahmen siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Schwere Durchfälle:

Schwere, anhaltende Durchfälle (eventuell mit Blut- und Schleimbeimengungen), die mit Fieber und Bauchschmerzen einhergehen können, können Anzeichen einer pseudomenbranösen Colitis sein, die lebensbedrohlich sein kann (weitere Reaktionen und Maßnahmen siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Maßnahmen angezeigt.

Hohe Serumspiegel können durch Hämodialyse reduziert werden, Angaben zur forcierten Diurese liegen nicht vor.

Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Piperacillin ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes, Acylaminopenicillin.

ATC-Code: J01CA12

Wirkungsweise:

Der Wirkungsmechanismus von Piperacillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

Die Wirksamkeit hängt im wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen:

Eine Resistenz gegenüber Piperacillin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Piperacillin verfügt nur über mäßige Betalaktamase-Stabilität, so dass es gegen die meisten Betalaktamase-bildenden Bakterien unwirksam ist. Von einigen Bakterienspezies bildet ein hoher Anteil der Stämme Betalaktamase (z. B. Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae).

• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Piperacillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Piperacillin verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Piperacillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Piperacillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Piperacillin besteht mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte:

Die Testung von Piperacillin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Piperacillin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	8 mg/l	> 16 mg/l
Pseudomonas spp.	16 mg/l	> 16 mg/l
Staphylococcus spp. 1)	- 1)	- 1)
Enterococcus faecalis 2)	- 2)	- 2)
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 3)	- 3)	- 3)
Streptococcus pneumoniae 4)	- 4)	- 4)
Haemophilus influenzae 5)	- 5)	- 5)
Moraxella catarrhalis 6)	- 6)	- 6)
Gram-negative Anaerobier	16 mg/l	> 16 mg/l
Gram-positive Anaerobier	8 mg/l	> 16 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	4 mg/l	> 16 mg/l

¹⁾Für Staphylococcusspp. wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

²⁾Für Enterococcus faecalis wird das Testergebnis von Ampicillin übernommen.

³⁾Für Streptococcusspp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin Gübernommen.

⁴⁾Für Streptococcus pneumoniae wird das Testergebnis von Penicillin Gübernommen.

⁵⁾Betalaktamase-bildende Stämme von Haemophilus influenzae sind als resistent zu werten.

⁶⁾ Betalaktamase-bildende Stämme von Moraxella catarrhalis sind als resistent zu werten.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Piperacillin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Piperacillin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2009):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (Penicillin-sensibel)

Streptococcus agalactiae°

Streptococcus pneumoniae°

Streptococcus pyogenes°

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe°^

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae°

Serratia marcescens

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus+

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii$

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli+

Klebsiella oxytoca$

Klebsiella pneumoniae$

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae1

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus (Penicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

¹ Die Kategorisierung beruht auf Daten zu Penicillin G.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Piperacillin wird nach oraler Gabe nicht resorbiert und ist daher nur parenteral anwendbar.

Verteilung:

Nach einer intravenösen Bolusinjektion von 1 g-, 2 g-, 4 g- und 6 g-Dosen lagen die Serumspitzenkonzentrationen bei 71, 200, 331 bzw. 452 mg/l. Piperacillin ist gut gewebegängig und in vielen Organen und Körperflüssigkeiten (z. B. Galle, Pleuraflüssigkeit, Bronchialsekret) werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht.

Bei Kindern und bei Erwachsenen werden bei entzündeten Meningen im Liquor cerebrospinalis bis zu 33 % der zeitgleichen Serumkonzentrationen erreicht. Wie andere Penicilline durchdringt auch Piperacillin die Plazentaschranke und tritt in den fetalen Kreislauf über. Im Fruchtwasser wurden 24 % der entsprechenden Serumkonzentrationen gemessen. Piperacillin penetriert nur in geringem Umfang in die Muttermilch. Nach wiederholter Applikation konnte keine Anreicherung des Antibiotikums in der Muttermilch festgestellt werden. Auch bei regelmäßigem Stillen sind keine therapeutischen oder toxischen Piperacillinkonzentrationen im Darm des Neugeborenen zu erwarten.

Im therapeutischen Konzentrationsbereich (etwa 20 - 300 mg/l) liegt die Serumproteinbindung bei 16 - 21 %.

Die ermittelten Werte für das scheinbare Verteilungsvolumen sind bei hohen Piperacillin-Dosen kleiner als bei niedrigen. Nach i.v. Bolusinjektion von 60 mg/kg wurde ein Verteilungsvolumen von 16,2 l bestimmt und nach Gabe von 30 mg/kg bzw. 15 mg/kg ein Verteilungsvolumen von 20 - 21 l.

Nach i.m. Anwendung werden die maximalen Plasmaspiegel nach etwa 30 Minuten erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertzeit steigt nach i.m. Anwendung mit zunehmender Dosis an (ca. 80 Min. bei 2 g Piperacillin), was u. a. auf eine verlängerte Resorption aus der Injektionsstelle zurückzuführen ist.

Metabolismus und Ausscheidung:

Piperacillin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Etwa 5 - 10 % einer Dosis werden in Form der Penicillinsäure ausgeschieden. Piperacillin wird überwiegend renal (durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion) in unveränderter Form ausgeschieden. Im 24-h-Sammelurin wurden 60 - 80 % einer i.v. Dosis wiedergefunden. In geringerem Umfang (Bereich 0,1 - 13,4 %) wird Piperacillin auch auf dem hepatobiliären Weg ausgeschieden. In der Galle werden dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei 60 Minuten (Bereich 36 bis 80 Minuten).

Sowohl die Gesamtclearance als auch der renale Anteil der Gesamtclearance des Piperacillin ist dosisabhängig und nichtlinear. Bei einer Erhöhung der Dosis von 15 mg/kg auf 60 mg/kg kann die totale Clearance um 25 - 40 % sinken. Dabei nimmt der Anteil der renalen Clearance von ca. 50 % auf ca. 70 % zu.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei anurischen Patienten kommt es zu einer deutlichen Verlängerung der Halbwertszeit bis auf ca. 6 h.

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion kann die totale Clearance des Piperacillin um bis zu 20 % vermindert und die Halbwertszeit um bis zu 50 % verlängert sein.

Bioverfügbarkeit:

100 % intravenös

70 - 80 % intramuskulär

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Maus:

Intravenöse Einzeldosen von 1 g Piperacillin/kg KG hatten keinen toxischen Effekt. Die LD₅₀liegt nach i.v. Gabe bei 5 g/kg KG und bei i.p. Gabe bei 10 g/kg KG Piperacillin. Intoxikationssymptome wurden oberhalb 5 g/kg KG bei i.v. bzw. i.p. Gabe beobachtet.

Ratte:

Einzeldosen von 4000 mg/kg KG führten zu folgenden vorübergehenden Symptomen: nässende Perianalregion, verlangsamte Gewichtszunahme, verminderte Nahrungsaufnahme. Letalität wurde bis 10 g/kg KG p.o. nicht beobachtet. Die LD₅₀liegt nach i.v. Gabe bei Ratten zwischen 2 - 3 g Piperacillin/kg KG und nach i.p. Gabe zwischen 7 und 10 g Piperacillin/kg KG.

Hunde:

Bei Hunden und Affen wurden die Dosen von 6 bzw. 4 g Piperacillin/kg KG toleriert;

Affen:

Als toxische Symptome werden Erbrechen, Diarrhoe, Muskelschwäche und teilweise Konvulsionen beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Anwendung

Toxizitätsprüfungen bei wiederholter Anwendung wurden an Ratten, Kaninchen und Hunden über einen Monat bzw. drei oder sechs Monate bei unterschiedlichen Applikationsformen und Dosen von 1000 bis 6000 mg/kg KG durchgeführt.

In 1-, 3- und 6-Monatsstudien wurde an Ratten ein reversibler Abfall der roten Blutkörperchenparameter (Zellenzahl, Hämatokrit und/oder Hämoglobin) bei i.p. Dosen ab 640 mg Piperacillin/kg KG beobachtet.

Letalität wurde bei Ratten bei Dosen von 2000 mg/kg KG über eine ein- bzw. sechsmonatige Gabe beobachtet, offenbar als Folge von Injektionstraumen.

Bei Hunden kam es lediglich in der Gruppe mit einer täglichen Dosis von 6000 mg/kg KG bei Einmalgabe über 5 Tage zu Letalität, die bei Verteilung derselben Dosis auf 3 bis 4 Einzelgaben täglich nicht beobachtet wurde. Bei den hohen Dosierungen traten die bereits beschriebenen Nebenwirkungen auf.

Bei der Sektion wurden geringgradig erhöhte Organgewichte von Leber und Niere und nach Gaben von 6000 mg/kg KG/die über längere Zeiträume Lymphknotenvergrößerungen beschrieben.

Neugeborene Beagle-Welpen erhielten über einen Monat 1000, 2000 oder 4000 mg pro kg Körpergewicht täglich, verteilt auf 2 Einzeldosen. Alle Versuchstiere überlebten.

Bei i.v. Dosen über 5 Wochen ab 1280 mg Piperacillin/kg KG und bei i.v. Dosen über 7 Wochen mit 4000 mg Piperacillin/kg KG wurden bei neugeborenen Welpen renale Zysten gefunden.

Reproduktionstoxizität

Piperacillin zeigte bei Mäusen und Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität der F₁-Generation und Embryonalentwicklung der F₂-Generation.

Tierexperimentelle Untersuchungen zur Wirkung von Piperacillin auf die Embryonalentwicklung bei der Maus zeigten bei einer Dosis von 3000 mg/kg keine embryotoxischen Effekte, bei der Ratte waren im maternaltoxischen Bereich (Körpergewichtsdepressionen, erschwerte Atmung, herabgesetzte motorische Aktivität) nach 500 mg Piperacillin/kg KG die Fetengewichte leicht vermindert.

Erfahrungen über die Anwendung von Piperacillin in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen nicht vor.

Mutagenität

Piperacillin wurde ausführlich bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Positive Befunde wurden nur in einem In-vitro-System in hohen Konzentrationen erhoben. Derartige Effekte wurden auch für andere Antibiotika beobachtet; ihre Ursache ist unklar. Andere Testsysteme mit dem gleichen genetischen Endpunkt erbrachten negative Resultate.

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Piperacillin durchgeführt.

Lokale Verträglichkeit

Folgende Befunde wurden erhoben:

Schwere Nekrosen und/oder Ulcerationen:

an der Ratte nach Piperacillin-Gaben von 1280 mg/kg KG in Verbindung mit 160 mg/kg KG Tazobactam.

Irritationen (Hämorrhagien) der Injektionsstellen:

bei 30tägiger intramuskulärer Gabe beim Hund ab 120 mg Piperacillin/kg KG in Verbindung mit 15 mg/kg KG Tazobactam.

Erythem/Ödem:

bei vierwöchiger intravenöser Gabe von Piperacillin (in Kombination mit Tazobactam) beim Hund.

Pharmakologische Wirkung

Piperacillin zeigt im Hinblick auf das Zentralnervensystem, die Funktion von Herz, Kreislauf und Nieren und die glatte Muskulatur in therapeutischer Dosierung wenig pharmakologische Effekte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Piperacillin-Lösung ist - sofern nicht die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen und Arzneimitteln erwiesen ist - grundsätzlich getrennt zu applizieren (siehe Abschnitt 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ bzw. 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“).

Insbesondere darf Piperacillin nicht mit natriumhydrogencarbonathaltigen Lösungen, Aminoglykosiden, Blutprodukten oder Eiweißhydrolysaten gemischt verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Die frisch hergestellte Lösung ist zum sofortigen Verbrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Glas mit Gummistopfen und Aluminiumkappe.

Piperacillin Hikma 1 g

Packung mit 1 (N1) Durchstechflasche zu 20 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Packung mit 5 (N2) Durchstechflaschen zu je 20 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Piperacillin Hikma 2 g

Packung mit 1 (N1) Durchstechflasche zu 20 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Packung mit 5 (N2) Durchstechflaschen zu je 20 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Packung mit 1 (N1) Durchstechflasche zu 50 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Packung mit 5 (N2) Durchstechflaschen zu je 50 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Piperacillin Hikma 4 g

Packung mit 1 (N1) Durchstechflasche zu 50 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Packung mit 5 (N2) Durchstechflaschen zu je 50 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Intravenöse Injektion:

Piperacillin Hikma 1 g:

Der Inhalt einer Durchstechflache Piperacillin Hikma 1 g soll in mindestens 5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Piperacillin Hikma 2 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Hikma 2 g soll in mindestens 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Piperacillin Hikma 4 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Hikma 4 g soll in mindestens 20 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Die Lösungen sollen langsam intravenös (3 - 5 Minuten) injiziert werden.

Intravenöse Infusion:

Piperacillin Hikma 1 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Hikma 1 g soll in 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Piperacillin Hikma 2 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Hikma 2 g soll in 20 ml - 50 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Piperacillin Hikma 4 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Hikma 4 g soll in 50 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Eine weitere Verdünnung auf größere gewünschte Volumina ist möglich. Die Infusionsdauer sollte 20 - 40 Minuten betragen. Eine Verdünnung kann mit folgendem Lösungsmittel vorgenommen werden:

Intramuskuläre Injektion:

Piperacillin Hikma:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Hikma 1 g, 2 g bzw. 4 g soll in mindestens 2, 4 bzw. 8 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Pro Injektion sollten nicht mehr als 2 g Piperacillin an derselben Injektionsstelle gegeben werden.

Entsorgung

Für die Entsorgung von nicht verbrauchten Lösungen sind die allgemeinen Richtlinien für die Entsorgung von Arzneimitteln zu beachten.

7. Inhaber der Zulassung

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8a e 8b - Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertreiber

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

8. Zulassungsnummern

Piperacillin Hikma 1 g 40745.00.00

Piperacillin Hikma 2 g 40746.00.00

Piperacillin Hikma 4 g 40747.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

19.09.2002

10. Stand der Information

Februar 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig