Document: 24.07.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 24.07.2009   Fachinformation (deutsch)
• 19.06.2008   Fachinformation (deutsch)

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^{Wortlaut der f}ür die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche mit 2,3533 Pulver enthält:

- 2 g Piperacillin, entsprechend 2,085 g Piperacillin-Natrium

- 0,25 g Tazobactam, entsprechend 0,2683 g Tazobactam-Natrium

Sonstiger Bestandteil: 108 mg (4,70 mmol) Natrium/Durchstechflasche

1 Durchstechflasche mit 4,7066 Pulver enthält:

- 4 g Piperacillin, entsprechend 4,17 g Piperacillin-Natrium

- 0,5 g Tazobactam, entsprechend 0,5366 g Tazobactam-Natrium

Sonstiger Bestandteil: 216 mg (9,39 mmol) Natrium/Durchstechflasche

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Weißes bis gebrochen weißes Pulver

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler bakterieller Infektionen angezeigt, bei denen empfindliche Erreger nachgewiesen oder vermutet werden:

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren (≥ 40 kg)

• Außerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonien (ausschließlich mäßiger Schweregrad)

• Nosokomiale Pneumonien (mäßig bis schwer)

• Außerhalb des Krankenhauses erworbene Haut und Weichteilinfektionen

• Komplizierte Harnwegsinfektionen

• Intraabdominelle Infektionen

• Bakterielle Infektionen bei neutropenischen Erwachsenen im Kombination mit einem Aminoglykosid

Kinder von 2-12 Jahren

Bakterieninfektionen bei neutropenischen Kindern.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Substanzen sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung:

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 2 g/0,25 g und 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung ist zur intravenösen Injektion und Infusion geeignet.

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 2 g/0,25 g und 4 g/0,5 g können als langsame intravenöse Infusion (20 ‑ 40 Minuten) oder als langsame intravenöse Injektion (3 ‑ 5 Minuten) gegeben werden.

Bezüglich detaillierter Anweisungen zu Rekonstitution und Verdünnung des Präparates beachten Sie bitte Abschnitt 6.6.

Neutropenische Patienten mit Anzeichen einer Infektion (z. B. Fieber) sollten bis zum Vorliegen von Laborbefunden unverzüglich eine empirische Antibiotikatherapie erhalten.

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren (≥ 40 kg):

Altersgruppe	Normale Dosierung	Dosierungsintervall
- Erwachsene - Kinder ab 12 Jahren (≥ 40 kg)	4 g Piperacillin/ 0,5 g Tazobactam	3 x täglich Alle 8 Stunden

Die Gesamttagesdosis hängt von der Schwere und Lokalisation der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Krankheitszustand des Patienten ab und kann von 2,25 g (2 g piperacillin/250 mg tazobactam) bis 4,5 g (4 g piperacillin/500 mg tazobactam), verabreicht alle 6 oder 8 Stunden, reichen.

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren (≥ 40 kg):

Altersgruppe	Dosierung	Dosierungsintervall
- Erwachsene - Kinder ab 12 Jahren (≥ 40 kg)	4 g Piperacillin/ 0,5 g Tazobactam	3 bis 4 x täglich alle 8 Stunden oder alle 6 Stunden in Kombination mit einem Aminoglykosid

Höhere Dosierungen von 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden werden zur Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, einschließlich febriler Neutropenie, verwendet.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren (≥ 40 kg), die die Erwachsenendosierung erhalten:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Dosis dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden.

Bis zu einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min kann ein normales Dosierungsintervall (8 Stunden) beibehalten werden. Falls die Kreatinin-Clearance weniger als 20 ml/min beträgt oder der Patient dialysiert wird, sollte das Dosierungsintervall auf 12 Stunden verlängert werden (siehe Tabelle und entsprechende Fußnote).

GFR [ml/min]	Plasma-Kreatinin [mg/dl]	Piperacillin/ Tazobactam [g]	Dosierung-sintervall [Stunden]	Tagesdosierung von Piperacillin/ Tazobactam [g]
> 40	< 2	Keine Dosisanpassung erforderlich
40 – 20	2 ‑ 3.2	4/0.5	8	12/1.5
< 20	3.3 ‑ 10	4/0.5	12	8/1.0
Dialysepatienten*	‑	4/0.5	12	8/1.0

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die Maximaldosis 4 g Piperacillin und 0,5 g Tazobactam 2 x täglich. Da durch die Hämodialyse 30 ‑ 50 % des Piperacillins und ca. 39 % des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin und 0,25 g Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.

Durch Peritonealdialyse (CAPD)werden nur 5 % der Piperacillin- und 21 % der Tazobactamdosis entfernt.

Bei Patienten mit einer einzelnen CAPD ist in der Regel keine zusätzliche Dosis von Piperacillin und Tazobactam Ibisqus erforderlich. Bei Patienten mit CAPD sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz liefert die Messung der Serumspiegel von Piperacillin und Tazobactam Ibisqus eine zusätzliche Orientierungshilfe zur Anpassung der Dosis.

Die oben aufgeführten Veränderungen sind nur Richtwerte. Jeder Patient muss gründlich auf Anzeichen einer Arzneimitteltoxizität hin beobachtet werden. Die Arzneimitteldosierung und das Dosierungsintervall sollten dementsprechend angepasst werden.

Kinder von 2-12 Jahren (mit normaler Nierenfunktion)

Piperacillin/Tazobactam wird nur für die Behandlung von Kindern mit Neutropenie empfohlen.

Neutropenie

Für Kinder mit einem Gewicht von weniger als 40 kg sollte die Dosis auf 90 mg/kg (Piperacillin/Tazobactam 80/10mg) reguliert und alle 6 Stunden in Kombination mit einem Aminoglykosid verabreicht werden; dabei darf die Dosis von Piperacillin/Tazobactam 4g/0,5g alle 6 Stunden nicht überschritten werden.

Kinder von 2-12 Jahren (mit einem Gewicht von bis zu 40 kg) mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik vonPiperacillin/Tazobactam bei Kindern von 2-12 Jahren mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Die vorgeschlagenen Dosisänderungen sind nur Schätzwerte. Jeder Patient muss engmaschig bezüglich Anzeichen für Medikamententoxizität überwacht werden. Arzneimitteldosis und –intervall müssen entsprechend abgestimmt werden. Es wird folgende Regulierung für die intravenöse Dosis empfohlen:

Für Kinder mit einem Gewicht von <50kg unter Hämodialyse beträgt die empfohlene Dosis 45 mg (Piperacillin/Tazobactam 40/5mg)/kg alle 8 Stunden.

Kinder unter 2 Jahren

Piperacillin/Tazobactam wird zur Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit vorliegen.

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertzeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosierungsanpassungen sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht erforderlich.

Dosierung bei älteren Patienten:

Eine Dosisanpassung allein aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Auch in dieser Population ist jedoch bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz eine entsprechende Dosisanpassung erforderlich.

Dauer der Anwendung

Die Therapiedauer mit Piperacillin/Tazobactam sollte bei akuten Infektionen entsprechend der Schwere der Infektion und des klinischen und bakteriologischen Befundes des Patienten festgelegt werden und 2-4 Tage über das Abklingen der klinischen Symptome bzw. der erhöhten Temperatur hinausgehen.

Dauer der Anwendung bei Kindern ab 12 Jahren (>40 kg)mit intraabdominellen Infektionen:

Die Behandlung sollte mindestens 5 und höchstens 14 Tage andauern. Die verordnete Dosis sollte mindestens 48 Stunden über das Abklingen der klinischen Hauptsymptome hinaus beibehalten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Penicillin, Tazobactam oder andere Betalaktam-Antibiotika.

Warnhinweise

Bei Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft ist das Risiko für schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht. Daher sollte Piperacillin/Tazobactam mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Es kann zu einer Kreuzallergie mit Cephalosporinen und Betalaktamase-Inhibitoren kommen. Im Fall einer Allergie gegen Cephalosporine muss eine Kreuzallergie gegen Penicilline (wie Piperacillin) ausgeschlossen werden.

Bei Patienten, die eine Therapie mit Penicillinen einschließlich Piperacillin und Tazobactam Ibisqus erhielten, wurde über schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Schock) berichtet.

Falls während der Behandlung mit Piperacillin und Tazobactam Ibisqus schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) auftreten, müssen das Antibiotikum sofort abgesetzt und anerkannte Notfallmaßnahmen durch fachkundige Personen sofort eingeleitet werden.

Wird Piperacillin und Tazobactam Ibisqus unter oder unmittelbar nach Operationen angewendet, kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien zur neuromuskulären Blockade kommen (siehe auch Abschnitt 4.5). Hierdurch können lebensbedrohliche Zustände eintreten. In diesen Fällen sind unverzüglich die erforderlichen Notfallmaßnahmen durch einen qualifizierten Arzt oder Intensivmediziner einzuleiten.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf (siehe auch Abschnitt 4.8), so ist an eine lebensbedrohliche Antibiotika-assoziierte Kolitis zu denken. Die meisten Fälle werden durch Clostridium difficile verursacht.

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus muss unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Bei jeder Anwendung von Antibiotika sollte der Arzt auf Zeichen einer möglichen, durch resistente Erreger verursachten Folgeinfektion achten.

Der klinische und/oder mikrobiologische Krankheitsverlauf sollte engmaschig überwacht und die Notwendigkeit der Modifikation der Antibiotika-Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Es können Leukopenie und Neutropenie auftreten, insbesondere während einer länger dauernden Therapie. Daher sollte die hämatopoetische Funktion in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Bei längerer Behandlungsdauer wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes und der Organsystemfunktionen, wie zum Beispiel der Leber- und Nierenwerte empfohlen.

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale, Urtikaria und allergischer Rhinitis mit Vorsicht angewendet werden.

Bei einigen mit Betalaktam-Antibiotika behandelten Patienten traten Blutungen auf. Diese Reaktionen wurden in einigen Fällen mit Anomalien der Blutgerinnungstests wie zum Beispiel der Blutgerinnungs-, Thrombozytenaggregations- und Prothrombinzeit in Zusammenhang gebracht; ihr Auftreten ist wahrscheinlicher bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz. Bei auftretenden Blutungssymptomen sollten das Antibiotikum abgesetzt und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei anderen Antibiotika ist an das Auftreten resistenter Erreger zu denken, die insbesondere bei einer länger dauernden Behandlung zu Superinfektionen führen können. Gegebenenfalls sind mikrobiologische Nachuntersuchungen erforderlich, um wichtige Superinfektionen zu feststellen zu können. In diesen Fällen sind angemessene Maßnahmen zu ergreifen.

Wie bei anderen Penicillinen kann es bei den Patienten zu einer neuromuskulären Erregung oder zu Krampfzuständen kommen, wenn höhere Dosierungen intravenös verabreicht werden als empfohlen.

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 2 g/0,25 g:

Das Arzneimittel enthält 4,70 mmol (108 mg) Natrium pro Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 4 g/0,5 g:

Das Arzneimittel enthält 9,39 mmol (216 mg) Natrium pro Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Bei Patienten mit niedrigen Kaliumreserven oder unter Begleitmedikationen, die die Kaliumwerte verringern können, kann eine Hypokaliämie auftreten; daher sollten bei diesen Patienten in regelmäßigen Abständen Elektrolytbestimmungen durchgeführt werden. Es kann zu einer mäßigen Erhöhung der Leberfunktionsparameter kommen.

Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen

Nicht-enzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimung können ein falsch positives Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzucker unter Therapie mit Piperacillin/Tazobactam enzymatisch zu bestimmen.

Ebenso können der Urobilinogen-Nachweis und die Ninhydrin-Probe gestört sein.

Verschiedene chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Harn können ein falsch positives Resultat ergeben. Die Eiweißbestimmung mit Teststäbchen bleibt unbeeinflusst. Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.

Bei mit Piperacillin/Tazobactam behandelten Patienten wurde bei Anwendung des Platelia® Aspergillus EIA Tests der Bio-Rad Laboratories GmbH über positive Testergebnisse berichtet. Weiterführende Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Patienten keine Aspregillus-Infektion hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen von Nicht-Aspergillus-Polysacchariden und Polyfuranosen mit dem Platelia® Aspergillus EIA Test der Bio-Rad Laboratories GmbH berichtet.

Daher sollten positive Testergebnisse bei Patienten, die Piperacillin und Tazobactam Ibisqus erhalten, vorsichtig interpretiert und durch andere diagnostische Maßnahmen abgesichert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Piperacillin und Tazobactam Ibisqus

Bacteriostatische Antibiotika (z.B. Tetrazykline)

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus soll insbesondere bei neutropenischen Patienten nicht gleichzeitig mit bakteriostatischen Antibiotika wie z.B. Tetrazyklinen eingesetzt werden, da die bakterizide Wirkung von Piperacillin und Tazobactam Ibisqus herabgesetzt sein kann (antagonistischer Effekt). Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z.B. Aminoglykosiden) kann zu einem synergistischen Effekt führen.

Da bei der kombinierten Gabe von Piperacillin und Tazobactam die Ausscheidung von Tazobactam im Vergleich zur alleinigen Gaben von Tazobactam vermindert ist, muss damit gerechnet werden, dass auch andere höher dosierte Betalaktam-Antibiotika die Halbwertzeit von Tazobactam eventuell verlängern können.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin und Tazobactam Ibisqus in Kombination mit Aminoglykosiden sind in Abschnitt 6.2 nachzulesen.

Probenecid

Wie bei anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Gabe von Probenecid und Piperacillin und Tazobactam Ibisqus zu einem signifikanten Anstieg der Halbwertzeit von Tazobactam und zu einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam. Dennoch sind die maximalen Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Konzentration/Zeit-Kurve (AUC) von beiden Wirkstoffen nicht signifikant verändert.

Analgetika/Antipyretika

Bestimmte saure Pharmaka wie Indomethacin, Phenylbutazon, Salizylate und Sulfinpyrazon hemmen die tubuläre Sekretion von Piperacillin/Tazobactam und führen dadurch zu erhöhten und verlängerten Serumkonzentrationen.

Wirkung vonPiperacillin und Tazobactam Ibisqus auf andere Arzneimittel

Tobramycin

Die Verabreichung von Piperacillin entweder allein oder gemeinsam mit Tazobactam führte nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der Pharmakokinetik von Tobramycin bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des M1-Metaboliten wurde durch die Verabreichung von Tobramycin nicht signifikant verändert.

Vancomycin

Zwischen Piperacillin und Tazobactam Ibisqus und Vancomycin wurden bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Muskelrelaxantien

Wird Piperacillin und Tazobactam Ibisqus unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ (z.B. Vecuroniumbromid) die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter, unter Umständen lebensbedrohlicher Zwischenfälle sein.

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Gabe von hoch dosiertem Heparin oder von anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem oder die Funktion der Blutplättchen beeinflussen (Thrombozytenaggregationshemmer), sollten Gerinnungsparameter häufiger und regelmäßig überwacht werden.

Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat vermindern. Daher sollten beim Patienten die Methotrexat-Spiegel überwacht werden um eine Arzneimitteltoxizität zu vermeiden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit der Kombination Piperacillin/Tazobactam oder mit Piperacillin oder Tazobactam allein bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Piperacillin und Tazobactam durchdringen die Plazenta. Piperacillin und Tazobactam Ibisqus darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig angezeigt ist.

Stillzeit

Piperacillin und Tazobactam werden in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Da die Auswirkungen auf den Säugling unbekannt sind, sollte Piperacillin und Tazobactam Ibisqus während der Stillzeit nicht angewendet werden. Beim gestillten Säugling kann es zu Durchfällen und Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie zu einer Sensibilisierung kommen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Nebenwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.8) können jedoch das Reaktionsvermögen verändern und die die Fähigkeit zum Lenken eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000, unbekannt (auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht abschätzbar))

Organsystem	Häufigkeit
	häufig	gelegentlich	selten	sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Infektionen aufgrund resistenter Mikroorganismen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie	Anämie, Blutungen (einschließlich Purpura, Epistaxis, verlängerte Blutungszeit), Eosinophilie und hämolytische Anämie	Agranulozytose, positiver direkter Coombs-Test, Panzytopenie, verlängerte partielle Thromboplastinzeit, verlängerte Prothrombinzeit, Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeitsreaktionen	Anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen				Hypoalbuminämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hypokaliämie
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Insomnie	Muskelschwäche, Halluzinationen, Konvulsionen, Mundtrockenheit
Gefäßerkrankungen		Zu niedriger Blutdruck (Hypotonie), Phlebitis, Thrombophlebitis	Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Durchfälle, Übelkeit, Erbrechen	Verstopfung, Dyspepsie, Stomatitis	Bauchschmerzen, pseudomembranöse Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen		Anstieg der Serumaktivität von Leberenzymen (AST, ALT), Gelbsucht	Anstieg der Serumkonzentration von Bilirubin, Anstieg der Serumaktivität der alkalischen Phosphatase und der Gammaglutamyl-transferase (-GT), Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag	Juckreiz, Urtikaria, Erytheme	bullöse Dermatitis, Erythema multiforme, vermehrtes Schwitzen, Ekzeme, Exantheme	Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Anstieg der Serumkreatinin-konzentration	Interstitielle Nephritis, Nierenversagen	Anstieg der Serumharnstoff-konzentration
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle	Rigor, Müdigkeit, Ödeme

Mukoviszidose (zystische Fibrose)

Die Behandlung mit Piperacillin war bei Patienten mit Mukoviszidose mit einer erhöhten Inzidenz von Fieber und Exanthemen verbunden.

4.9 Überdosierung

Die Mehrzahl der Fälle von Überdosierung traten Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle auf; diese Symptome wurden jedoch auch bei den üblichen empfohlenen Dosierungen berichtet. Bei den Patienten kann es (insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz) zu neuromuskulärer Erregung oder zu Krampfanfällen kommen, wenn höhere Dosen als empfohlen intravenös verabreicht werden.

Behandlung der Intoxikation

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Bild des Patienten stützend und symptomorientiert erfolgen.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Maßnahmen angezeigt wie bei Piperacillin.

Übermäßig hohe Serumkonzentrationen von entweder Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse reduziert werden.

Durch Hämodialyse werden 30 ‑ 50 % des Piperacillins und ca. 39 % des Tazobactams in 4 Stunden entfernt, durch Peritonealdialyse nur 5 % der Piperacillin- und 12 % der Tazobactam-Dosis.

Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

Bei schweren anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Gegenmaßnahmen einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inklusive Betalaktamase-Inhibitoren.

ATC-Code: J01CR05

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus ist eine Kombination des halbsynthetischen Breitspektrum-Penicillins Piperacillin mit dem Betalaktamase-Inhibitor Tazobactam.

Wirkmechanismen

Piperacillin ist wirksam gegen zahlreiche Gram-positive und Gram-negative Bakterien und hemmt die Septumbildung und Zellwandsynthese. Hieraus resultiert eine antibakterielle Wirkung. Tazobactam ist ein aktiver Inhibitor zahlreicher Betalaktamasen einschließlich Plasmid- und Chromosomen-vermittelten Enzymen, die häufig eine Resistenz gegen Penicilline und Cephalosporine, einschließlich Cephalosporinen der dritten Generation hervorrufen.

Tazobactam zeigt nur eine geringe mikrobiologische Aktivität. Die Anwesenheit von Tazobactam in der Kombination Piperacillin/Tazobactam vermehrt und erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin und umfasst daher zahlreiche Betalaktamase-produzierende Bakterien, die üblicherweise gegen Piperacillin und andere Betalaktam-Antibiotika resistent sind.

Resistenzmechanismus

Piperacillin/Tazobactam verhindert eine Resistenz aufgrund der Anwesenheit von Betalaktamasen in Bakterien; es können jedoch einige Betalaktamasen vorhanden sein, die nicht durch Tazobactam gehemmt werden; daher ist Piperacillin/Tazobactam in der Behandlung von Bakterien, die Tazobactam-unempfindliche Betalaktamasen produzieren, nicht wirksam. Eine Resistenz kann auch durch eine impermeable Bakterienmembran oder durch Effluxpumpen vermittelt werden. Von den drei erwähnten Resistenzmechanismen kann gleichzeitig mehr als einer in einem Bakterium vorkommen.

Empfindlichkeit

Die Testung von Piperacillin/Tazobactam erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihen für Piperacillin in Anwesenheit einer konstanten Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Die Interpretation der Ergebnisse beruht auf den Granzwerten für Piperacillin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible, intermediäre und resistente Keime wurden festgelegt (die Piperacillin-Konzentration ist angegeben):

Grenzkonzentrationen (Granzwerte) nach CLSI 2005 (US Clinical Laboratory Standards Institute, früher NCCLS)

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae und nicht-fermentierende Bakterien außer Pseudomonas aeruginosa	16 mg/l	128 mg/l
Pseudomonas aeruginosa	64 mg/l	128 mg/l
Staphylococcus spp.	8 mg/l	16 mg/l
Haemophilus spp.	1 mg/l	2 mg/l
Anaerobier	32 mg/l	128 mg/l

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Siehe gegebenenfalls lokale Anweisungen für die Testung der Sensibilität von Antibiotika.

Die Empfindlichkeit von Erregern gegen Piperacillin und Tazobactam Ibisqus, die in den europäischen klinischen Studien beobachtet wurde, die an Erwachsenen oder Kindern mit verschiedenen Infektionen durchgeführt wurden, und von 1997 bis 1999 publiziert wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Es ist zu beachten, dass diese Angaben nur einen Richtwert für die Wahrscheinlichkeit liefern, dass ein Mikroorganismus gegen Piperacillin und Tazobactam Ibisqus empfindlich ist.

ABSCHÄTZUNG DES EUROPÄISCHEN SPEKTRUMS AN MIKROBIOLOGISCHEN RESISTENZEN GEGENÜBER PIPERACILLIN/TAZOBACTAM

Überwiegend sensible Arten

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich*

Staphylococcus epidermidis, Methicillin-empfindlich*

Staphylococcus haemolyticus, Methicillin-empfindlich*

Staphylococcus hominis, Methicillin-empfindlich*

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Streptokokken der Viridans-Gruppe*

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Eikenella corrodens*

Acinetobacter baumannii

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris*

Pseudomonas aeruginosa*

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis*

Fusobacterium spp.*

Peptostreptococcus spp.*

Porphyromonas spp.*

Prevotella spp.*

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecium*

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae*

Klebsiella oxytoca*

Serratia marcescens*

Von Natur aus resistente Erreger

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Staphylococcus aureus, (Methicillin-resistent)

Staphylococcus epidermidis Methicillin-resistent*

Staphylococcus haemolyticus, Methicillin-resistent

Staphylococcus hominis, Methicillin-resistent

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Legionella pneumophila

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

* Klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate bei pädiatrischer Appendizitis nachgewiesen, die durch Ruptur und Peritonitis und/oder Abszessbildung kompliziert war.

Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken (Staphylococcus aureus und Coagulase-negative Staphylokokken) gelten als resistent gegen Piperacillin und Tazobactam Ibisqus.

Stämme von Streptococcus pneumoniaemit verminderter Empfindlichkeit gegen Penicillin zeigen fast immer eine verminderte Empfindlichkeit gegen Piperacillin und Tazobactam Ibisqus. Die minimalen Hemmkonzentrationen liegen jedoch im Allgemeinen im sensiblen Bereich.

Stämme von Enterococcus faecalis weisen eine natürliche niedrigere Empfindlichkeit gegen Piperacillin und Tazobactam Ibisqus auf als Streptokokken und Staphylokokken. Die minimale Hemmkonzentration liegt üblicherweise im intermediären Bereich. Piperacillin und Tazobactam Ibisqus sollte nicht zur Behandlung von Monoinfektionen verwendet werden, die durch Enterococcus faecalishervorgerufen werden, wie z.B. Endokarditis.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bioverfügbarkeit

Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam werden nach oraler Gabe nicht resorbiert und sollten daher nur parenteral angewendet werden.

Verteilung

Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam sind ungefähr zu 30% an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird nicht vom Vorhandensein der anderen Kombination beeinflusst.

Die Proteinbindung von Tazobactam-Metaboliten ist unbedeutend.

Piperacillin/Tazobactam werden weitgehend in den Geweben und Körperflüssigkeiten, einschließlich der Darmschleimhaut, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen, verteilt. Die mittleren Gewebekonzentrationen belaufen sich in der Regel auf 50 bis 100% der Konzentrationen im Plasma.

Serumkonzentration

Parameter	Tazobactam (0,5 g)	Piperacillin (4,0 g)
Cmax (mg/l)	27,9 ± 7,7	259,0 ± 81,8
Tmax (min)	30,6 ± 1,8	30,6 ± 1,8
AUC (µg x h/ml	47,6 ± 13,3	361,0 ± 80,3

Metabolismus

Piperacillin wird zu einem unbedeutenden mikrobiologische aktiven Desethyl-Metaboliten abgebaut. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten abgebaut, der mikrobiologisch inaktiv ist.

Elimination

Piperacillin und Tazobactam werden renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden.

Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, und 69% der applizierten Dosis werden im Urin wiedergefunden. Tazobactam und dessen Metabolit werden primär renal ausgeschieden, wobei 80% der applizierten Dosis unverändert und als inaktiver Metabolit im Urin ausgeschieden werden. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden auch in die Galle ausgeschieden.

Bei einmaliger oder mehrmaliger Verabreichung von Piperacillin und Tazobactam Ibisqus an gesunde Probanden lag die Plasmahalbwertzeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und war von der Dosis und der Infusionszeit unabhängig. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshalbwertzeit mit sinkender renaler Clearance.

Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Eliminationsrate von Tazobactam zu verringern.

Linearität

Piperacillin wurde als Einzelsubstanz in Dosen von 2, 3 und 4 g pharmakokinetisch überprüft. Nach der 4 g-Dosis betrug die maximale Serumkonzentration 284 mg/l; dieser Wert entsprach in etwa dem Doppelten der nach Verabreichung von 2 g erreichten Konzentration.

Die Pharmakokinetik von Tazobactam wurde über einen Dosisbereich von 0,1 bis 1,0 g untersucht. Die maximalen Plasmakonzentrationen am Ende der intravenösen Infusion fielen ungefähr nach der Höhe der verabreichten Dosis aus: 5.5 mg/l nach der niedrigsten (0,1 g) und 51,0 mg/l nach der höchsten Dosis (1,0 g). Der Anstieg die Plasmaspiegels im höheren Dosisbereich verlief jedoch nicht streng proportional, sondern überstieg diese Relation um bis zu 28%.

Spezielle Pharmakokinetik:

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Halbwertzeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Bei einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min liegt im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion bei Piperacillin ein zweifacher und bei Tazobactam ein vierfacher Anstieg der Halbwertzeit vor.

Über die Hämodialyse werden 30 – 50 % von Piperacillin/Tazobactam und weitere 5 % der Tazobactam-Dosis in Form des Tazobactam-Metaboliten ausgeschieden. Die Peritonealdialyse eliminiert nahezu 6% der Piperacillin- und 21% der Tazobactam-Dosis, wobei bis zu 18% der Tazobactam-Dosis als Tazobactam-Metabolit ausgeschieden werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Zirrhose) erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden die Halbwertzeit von Piperacillin und Tazobactam um nahezu 25% bzw. 18%.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde eine Verlängerung der Halbwertzeit um 56% beobachtet. Dies ist durch die Nierenfunktion bei älteren Patienten erklärbar. Eine weitere, über den Grad der Nierenfunktionseinschränkung angepasste Dosierungsreduktion ist bei älteren Patienten nicht nötig.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zeigen kein spezifisches Risiko für den Menschen, basierend auf Standard-Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe und Genotoxizität.Kanzerogenitätsstudien wurden bislang mit Piperacillin und Tazobactam Ibisqus nicht durchgeführt.

In einer Fertilitätsstudie mit der Kombination von Piperacillin und Tazobactam an der Ratte war nach intraperitonealer Applikation die Wurfgröße vermindert und die Zahl der Feten mit verzögerter Ossifikation und Rippenvarianten erhöht. Die Fertilität der F1-Generation und die Embryonalentwicklung der F2-Generation wurden nicht beeinflusst. In einer Embryotoxizitätsstude an Mäusen zeigte die Kombination von Piperacillin und Tazobactam nach intravenöser Applikation keine embryotoxischen Effekte. Bei der Ratte waren im maternal toxischen Dosisbereich für die Kombination aus Tazobactam und Piperacillin oder Tazobactam allein Effekte auf die Embryonalentwicklung festzustellen. Die intraperitoneale Applikation der Kombination oder von Tazobactam allein beeinflusste gleichzeitig die Peri/Postnatalentwicklung bei der Ratte (verminderte Fetengewichte, erhöhte Neugeborenensterblichkeit, Anstieg von Totgeburten) und die maternale Toxizität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die folgenden Wirkstoffe oder Lösungen zur Rekonstitution/Verdünnung dürfen nicht gleichzeitig angewendet werden:

Natriumiumbicarbonat-haltige Lösungen, Blutprodukte oder Proteinhydrolysate.

Wenn Piperacillin und Tazobactam Ibisqus in Kombination mit einem anderen Antibiotikum angewendet wird, insbesondere mit einem Aminoglykosid, dürfen die Arzneimittel aufgrund ihrer physikalischen Inkompatibilität nicht in intravenösen Lösungen miteinander gemischt oder gleichzeitig verabreicht werden.

Die Mischung von Piperacillin und Tazobactam Ibisqus mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.

Ringer-Laktatlösung ist mit Piperacillin und Tazobactam Ibisqus nicht kompatibel.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Piperacillin und Tazobactam Ibisqus nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden.

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus sollte getrennt von jeglichen anderen Arzneimitteln über ein Infusionsbesteck angewendet werden, außer wenn die Kompatibilität nachgewiesen ist.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Pulver: 2 Jahre.

Gebrauchsfertige/Verdünnte Lösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung bei Zubereitung unter aseptischen Bedingungen wurde für 5 Stunden bei 20-25°C und für 24 Stunden bei 2-8°C nachgewiesen.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, liegen Dauer und Bedingungen der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Lagerungsbedingungen des gebrauchsfertigen/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Nicht verbrauchte Rest-Lösung ist zu verwerfen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Typ-I-Durchstechflasche aus klarem Glass mit einem Chlorobutylgummistopfen, der mit einem Flip-off-Siegel aus Aluminium versiegelt ist.

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infektionslösung:

1 x 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

10 x 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infektionslösung:

1 x 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

10 x 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Art der Anwendung

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 2 g/0,25 g und Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 4 g/0,5 g dürfen nicht zur intramuskulären Verabreichung verwendet werden.

Gebrauchsanweisung für die Rekonstitution und Verdünnung

Nurzur einmaligen Anwendung. Nicht verwendeter Inhalt ist zu entsorgen.

Die Rekonstitution/Verdünnung erfolgt unter aseptischen Bedingungen. Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen hin überprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn diese klar und frei von Partikeln ist.

Intravenöse Injektion

Den Inhalt einer 2 g/0,25 g Durchstechflasche mit Piperacillin und Tazobactam Ibisqus in mindestens 10 ml einer der folgenden Lösungsmittel schütteln, bis dieser aufgelöst ist. Den Inhalt einer 4 g/0,5 g Durchstechflasche mit Piperacillin und Tazobactam Ibisqus in mindestens 20 ml einer der folgenden Lösungsmittel schütteln, bis dieser aufgelöst ist. Die Auflösung erfolgt innerhalb von 8 Minuten.

• Wasser für Injektionszwecke

• Natriumchlorid-Infusionslösung 9mg/ml (0,9%)

• Wasser für Injektionszwecke und Benzylalkohol 9 mg/ml (0,9%)

• Natriumchlorid-Infusionslösung 9mg/ml (0,9%) und Benzylalkohol 9 mg/ml (0,9%)

• Wasser für Injektionszwecke und 0,12% Methyl-Paraben und 0,012% Propyl-Paraben

• Natriumchlorid-Infusionslösung 9mg/ml (0,9%) mit 0,12% Methyl-Paraben und 0,012% Propyl-Paraben

• glucoselösung 5 mg/ml (5%)

Intravenöse Infusion

1 Durchstechflasche mit Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 2 g/0,25 g wird mit 10 ml eines der oben aufgeführten Lösungsmittel zubereitet. 1 Durchstechflasche mit Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 4 g/0,5 g wird mit 20 ml eines der oben aufgeführten Lösungsmittel zubereitet.

Die Lösung kann bis zum gewünschten Volumen (z.B. 50 ml oder 150 ml) mit folgenden Lösungsmitteln weiter verdünnt werden:

• Wasser für Injektionszwecke (maximal 50 ml)

• glucoselösung 5 mg/ml (5%)

• Natriumchlorid-Infusionslösung 9mg/ml (0,9%)

• 6% Dextran in Natriumchlorid-Infusionslösung 9mg/ml (0,9%)

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

IBIGEN S.r.l.,

Via Di Fossignano 2

04011 Aprilia (LT)

Italien

8. Zulassungsnummer(n)

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: 67689.00.00

Piperacillin und Tazobactam Ibisqus 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: 67690.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

August 2008

10. Stand der Information

Mai 2009