^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

PK-Merz^®Infusion, 200 mg pro 500 ml Infusionslösung, Infusionslösung zur intravenösen Anwendung

Wirkstoff: Amantadinhemisulfat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: 1 Infusionsflasche mit 500 ml Infusionslösung enthält 200 mg Amantadinhemisulfat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Intensiv- und Initialbehandlung der akinetischen Krise bei akuter Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik

- Vigilanzminderung bei postkomatösen Zuständen unterschiedlicher Genese im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes unter stationären Bedingungen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Vor Therapiebeginn und zu den Zeitpunkten 1 und 3 Wochen danach ist ein EKG (50 mm/s) zu schreiben und die frequenzkorrigierte QT-Zeit nach Bazett (QTc) manuell zu bestimmen. Bei Dosiserhöhungen zu späterem Zeitpunkt muss ein solches EKG vorher und zwei Wochen nachher geschrieben werden. Danach haben EKG-Kontrollen zumindest jährlich zu erfolgen. Patienten mit QTc-Vorwerten über 420 ms, oder mit einem QTc-Anstieg von über 60 ms unter PK-Merz Infusion oder mit QTc-Zeiten > 480 ms unter PK-Merz Infusion sowie mit erkennbaren U-Wellen sind von der Behandlung auszuschließen. Damit kann bei gleichzeitiger Beachtung der im Abschnitt 4.3 genannten Gegenanzeigen die sehr seltene, aber bedrohliche Nebenwirkung Torsades de pointes verhindert werden.

PARKINSON-SYNDROME

Bei akuter Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik im Sinne einer akinetischen Krise werden Dosen von 200 mg Amantadinhemisulfat in 500 ml Lösung 1 bis 3mal/Tag intravenös angewendet.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 55 Tropfen/min nicht überschreiten. Das bedeutet eine Infusionsdauer von etwa 3 Stunden.

VIGILANZMINDERUNG

Bei Vigilanzminderung bei postkomatösen Zuständen unterschiedlicher Genese kann initial mit der Infusion von 200 mg Amantadinhemisulfat in langsamer Infusionsgeschwindigkeit (> 3 h) ein Therapieversuch über 3 - 5 Tage begonnen werden. Entsprechend dem Krankheitsverlauf kann die Anwendung - soweit möglich mit oralen Darreichungsformen - mit 200 mg Amantadinhemisulfat/Tag bis zu 4 Wochen fortgesetzt werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Grundsätzlich ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Höhe der Dosis an das Ausmaß der verringerten Nierenclearance (gemessen an der glomerulären Fil-trationsrate = GFR) anzupassen wie folgt:

GFR (ml/min)	Dosierung (Amantadinhemisulfat; 200 mg / 500 ml)	Dosierungsintervall
80 - 60	100 mg	alle 12 Stunden
60 - 50	200 mg und 100 mg	jeden 2. Tag abwechselnd
50 - 30	100 mg	1mal täglich
30 - 20	200 mg	2mal wöchentlich
20 - 10	100 mg	3mal wöchentlich
< 10 und Hämodialyse	200 mg und 100 mg	wöchentlich oder jede 2. Woche

Um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) abschätzen zu können, darf folgende Näherung angewendet werden:

(140 - Alter) x Gewicht

Cl = _______________________

Kr

72 x Kreatinin

wobei Cl_Kr = Kreatininclearance in ml/min

und Kreatinin = Serumkreatinin in mg/100 ml ist.

Der so berechnete Wert der Kreatininclearance gilt für Männer, er beträgt für Frauen ca. 85 % und darf der Inulinclearance zur Ermittlung der GFR (beim Erwachsenen 120 ml/min) gleichgesetzt werden.

Amantadin ist nur bedingt dialysierfähig (ca. 5 %).

Art und Dauer der Anwendung:

Ein plötzliches Absetzen der Infusion von PK-Merz Infusion ist zu vermeiden, da es sonst bei Parkinsonpatienten zu starker Verschlechterung der extrapyramidalen Symptomatik bis hin zur akinetischen Krise kommen kann und Absetzerscheinungen bis hin zu einem Delir auftreten können.

Die Anwendungsdauer bei Fortsetzung der Behandlung mit oralen Gaben bei Vigilanzminderung (siehe Punkte 4.1 „Anwendungsgebiete“ und 4.2 „Dosierung“) sollte 4 Wochen nicht überschreiten.

Kinder:
Ausreichende Erfahrungen bei Kindern liegen nicht vor.

4.3 Gegenanzeigen

PK-Merz Infusion darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegenüber Amantadin-Verbindungen oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- schwerer nicht kompensierter Herzinsuffizienz (Stadium NYHA IV)

- Kardiomyopathien und Myocarditiden

- AV-Block Grad II und III

- vorbekannter Bradykardie unter 55 Schläge/min

- bekanntem langem QT-Intervall (QTc nach Bazett > 420 ms) oder erkennbaren U-Wellen oder angeborenem QT-Syndrom in der Familienanamnese

- einer Vorgeschichte von schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien einschließlich Torsades de pointes

- gleichzeitiger Therapie mit Budipin oder anderen QT-verlängernden Arzneimitteln (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

- Verminderung von Kalium oder Magnesium im Blut

PK-Merz Infusion sollte nicht angewendet werden bei:

- schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 10 ml/min)/

PK-Merz Infusion darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei
Patienten mit:

- Prostatahypertrophie

- Engwinkelglaukom

- Niereninsuffizienz (verschiedener Schweregrade; durch eine Verschlechterung der Filtrationsleistung der Nieren besteht die Gefahr der Kumulation, vgl. „Dosierung“, Pkt. 4.2 und „Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch“, Pkt. 4.4)

- Erregungs- und Verwirrtheitszuständen

- deliranten Syndromen sowie exogenen Psychosen in der Anamnese

- sowie bei Patienten, die mit Memantin behandelt werden (siehe Pkt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Therapiebeginn und zu den Zeitpunkten 1 und 3 Wochen danach ist ein EKG (50 mm/s) zu schreiben und die frequenzkorrigierte QT-Zeit nach Bazett (QTc) manuell zu bestimmen. Bei Dosiserhöhungen zu späterem Zeitpunkt muss ein solches EKG vorher und zwei Wochen nachher geschrieben werden. Danach haben EKG-Kontrollen zumindest jährlich zu erfolgen. Patienten mit QTc-Vorwerten über 420 ms oder mit einem QTc-Anstieg von über 60 ms unter PK-Merz Infusion oder mit QTc-Zeiten > 480 ms unter PK-Merz Infusion sowie mit erkennbaren U-Wellen sind von der Behandlung auszuschließen.

Bei Risikogruppen für Elektrolytstörungen, z. B. Diuretikamedikation, häufigem Erbrechen und/oder Durchfall, Anwendung von Insulin in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder anorektischen Zuständen sind adäquate Laborkontrollen und ein entsprechender Elektrolyt-Ausgleich durchzuführen, insbesondere für Kalium und Magnesium.

Sobald Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, ist PK-Merz Infusion abzusetzen und der Patient - innerhalb von 24 Stunden - auf eine eventuelle QT-Verlängerung zu untersuchen. Wenn keine QT-Verlängerung vorliegt, kann PK-Merz Infusion unter Berücksichtigung der Gegenanzeigen und Wechselwirkungen wieder eingesetzt werden.

Bei Herzschrittmacherpatienten ist die exakte Bestimmung der QT-Zeiten nicht möglich. Daher muss die Entscheidung über eine PK-Merz Infusions-Therapie in Abstimmung mit dem behandelnden Kardiologen individuell erfolgen.

Die zusätzliche Gabe von Amantadin zur Prophylaxe und Behandlung der Virusgrippe Typ A ist nicht sinnvoll und wegen der Gefahr der Überdosierung zu vermeiden.

Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch:

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Neuroleptika und PK-Merz Infusion behandelt werden, besteht die Gefahr des Auftretens eines lebensbedrohlichen malignen neuroleptischen Syndroms, wenn PK-Merz Infusion plötzlich abgesetzt wird.

Bei gestörter Nierenfunktion kann es zur Intoxikation kommen.

Bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom sowie zerebralen Anfallsleiden in der Anamnese erfordert die Anwendung von PK-Merz Infusion besondere Vorsicht, da sich einzelne Krankheitssymptome verschlechtern und Krampfanfälle auftreten können (vgl. „Nebenwirkungen“ und „Dosierung“ beachten, Pkt. 4.2).

Patienten mit bekannten Herz-Kreislauferkrankungen müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit PK-Merz Infusion unter regelmäßiger ärztlicher Kontrolle stehen.

Sobald Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, ist Amantadin abzusetzen, und der Patient - innerhalb von 24 Stunden - auf eine eventuelle QT-Verlängerung zu untersuchen. Wenn keine QT-Verlängerung vorliegt, kann Amantadin unter Berücksichtigung der Gegenanzeigen und Wechselwirkungen wieder eingesetzt werden (s. Abschnitt "Nebenwirkungen", Pkt. 4.8).

Oft werden bei Parkinson-Patienten Krankheitszeichen wie niedriger Blutdruck, Speichelfluss, Schweißausbrüche, erhöhte Körpertemperatur, Hitzestauungen, Wasseransammlungen und depressive Verstimmungen beobachtet. Sie sind unter Beachtung der Neben- und Wechselwirkungen von PK-Merz Infusion zu behandeln.

Sobald Symptome wie Visusverlust oder Verschwommensehen auftreten, sollte der Patient augenärztlich untersucht werden, um ein Hornhautödem als Ursache auszuschließen. Falls ein Hornhautödem diagnostiziert wird, sollte PK-Merz^®Infusion abgesetzt werden. Ein durch PK-Merz^®Infusion verursachtes Hornhautödem ist im Allgemeinen innerhalb eines Monats reversibel.

Die Patienten sollen aufgefordert werden, bei Auftreten von Beschwerden beim Wasserlassen den behandelnden Arzt aufsuchen.

Eine Infusionsflasche mit 500 ml Infusionslösung enthält 77 mmol Natrium (1770 mg Natrium). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Amantadin mit anderen Arzneimitteln, für die eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist, ist kontraindiziert. Beispiele sind:

- bestimmte Antiarrhythmika der Klasse IA (wie z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid) und der Klasse III (wie Amiodaron, Sotalol)

- bestimmte Antipsychotika (wie z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Haloperidol, Pimozid)

- bestimmte tri- und tetracyclische Antidepressiva (wie z. B. Amitriptylin)

- bestimmte Antihistaminika (wie z. B. Astemizol, Terfenadin)

- bestimmte Makrolidantibiotika (wie z. B. Erythromycin, Clarithromycin)

- bestimmte Gyrasehemmer (wie z. B. Sparfloxacin)

- Azol-Antimykotika sowie weitere Arzneimittel wie Budipin, Halofantrin, Cotrimoxazol, Pentamidin, Cisaprid oder Bepridil.

Diese Aufzählung kann nicht vollständig sein. Vor der gleichzeitigen Anwendung von Amantadin mit einem anderen Arzneimittel ist dessen Fachinformation dahingehend zu prüfen, ob eine Interaktion durch QT-Verlängerung zwischen diesem Mittel und Amantadin möglich ist.

Es ist möglich, PK-Merz Infusion mit anderen Antiparkinsonmitteln zu kombinieren. Zur Vermeidung von Nebenwirkungen (wie z. B. psychotischen Reaktionen) kann eine Dosisreduktion der anderen Arzneimittel bzw. der Kombination notwendig werden.

Es liegen keine gezielten Untersuchungen über das Auftreten von Wechselwirkungen nach Verabreichung von PK-Merz Infusion mit anderen Antiparkinsonmitteln (z. B. mit Levodopa, Bromocriptin, Trihexyphenidyl etc.) oder Memantin vor („Nebenwirkungen“ beachten, Pkt. 4.8).

Bei gleichzeitiger Therapie mit PK-Merz Infusion und den im folgenden aufgeführten Arzneimittelgruppen bzw. Wirkstoffen kann es zu den im folgenden beschriebenen Wechselwirkungen kommen:

Anticholinergika:

Verstärkung von Nebenwirkungen der Anticholinergika (Verwirrtheitszustände und Halluzinationen) bei Kombination mit z. B. Trihexyphenidyl, Benzatropin, Scopolamin, Biperiden, Orphenadrin etc.

Indirekt zentral wirkende Sympathomimetika:

Verstärkung der zentralen Wirkung von Amantadin

Alkohol:

Verminderung der Alkoholtoleranz

Levodopa (Antiparkinsonmittel):

Gegenseitige Verstärkung der therapeutischen Wirkung. Deshalb kann Levodopa mit PK-Merz Infusion kombiniert werden.

Memantin (Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Demenz):

Memantin kann die Wirkung und Nebenwirkungen von PK-Merz Infusion verstärken (Gegenanzeigen beachten).

Andere Arzneimittel:

Die gleichzeitige Gabe von Diuretika vom Typ der Kombination Triamteren/Hydrochlorothiazid kann die Plasmaclearance von Amantadin reduzieren und zu toxischen Plasmakonzentrationen führen. Eine gleichzeitige Anwendung sollte daher unterbleiben.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zum Plazentatransfer liegen keine Daten vor. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Amantadin bei Schwangeren sind unzureichend. Es liegen einige Fallberichte vor, in denen von gesunden Kindern, aber auch von Schwangerschaftskomplikationen und fünf Fehlbildungen (kardiovaskuläre Defekte, Reduktion der Gliedmaßen) berichtet wurde.

Amantadin erwies sich in Tierstudien als embryotoxisch und teratogen (siehe Kapitel 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher darf Amantadin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies zwingend erforderlich ist. Im Falle einer Therapie im 1. Trimenon sollte eine Ultraschallfeindiagnostik durchgeführt werden.

Falls Amantadin einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht, oder eine Schwangerschaft vermutet.

Stillzeit

Amantadin geht in die Muttermilch über. Ist eine Anwendung während der Stillzeit zwingend erforderlich, sollte der Säugling aufgrund möglicher Arzneimittelwirkungen (Hautausschlag, Harnretention, Erbrechen) unter Beobachtung stehen. Falls notwendig, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Vigilanz und Akkomodation sind - auch im Zusammenwirken mit anderen Mitteln zur Behandlung der Parkinsonsyndrome - nicht auszuschließen. Im Beginn der Behandlung kann es daher - über die krankheitsbedingten Einschränkungen hinaus - zu einer Verminderung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kommen.

Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholkonsum

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (< 0,01 %)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindel

Sehr selten: Auslösung epileptischer Anfälle, meist im Zusammenhang mit höheren als den empfohlenen Dosen; Myoklonien, Symptome einer peripheren Neuropathie

Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Schlafstörungen, motorische und psychische Unruhe

Besonders bei prädisponierten älteren Patienten können paranoid gefärbte, mit optischen Halluzinationen einhergehende exogene Psychosen ausgelöst werden. Diese unerwünschten Wirkungen können besonders bei Kombination von PK-Merz^®Infusion mit anderen Antiparkinsonmitteln (z.B. Levodopa, Bromocriptin) oder Memantin häufiger auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Harnretention bei Prostatahypertrophie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Ausbildung einer Livedo reticularis (Bild einer „marmorierten Haut“), zu-

weilen verbunden mit Ödemen im Unterschenkel- und Knöchelbereich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Übelkeit, Mundtrockenheit

Erkrankungen des Herzens:
Sehr selten: kardiale Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern,

Torsades de pointes und QT-Verlängerungen. In den meisten dieser Fälle lagen Überdosierungen, bestimmte Ko-Medikationen oder Risikofaktoren für kardiale Arrhythmien vor (s. unter Abschnitten „Gegenanzeigen“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Herzrhythmusstörungen mit Tachykardie

Gefäßerkrankungen:

Häufig: orthostatische Dysregulation

Augenerkrankungen:
Selten: Verschwommensehen*
Sehr selten: vorübergehender Visusverlust*, gesteigerte Lichtempfindlichkeit
Nicht bekannt: Hornhautödem, nach Absetzen reversibel

* Sobald Visusverlust oder Verschwommensehen auftreten, sollte der Patient zum Ausschluss eines Hornhautödems augenärztlich untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems:
Sehr selten: hämatologische Nebenwirkungen wie Leukopenie und Thrombozytopenie

Nach Infusionstherapie sind die oben beschriebenen Nebenwirkungen seltener berichtet worden.

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion nach Infusionstherapie

4.9 Überdosierung

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Grundsätzlich sollte immer an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation, beispielsweise bei Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.

a) Symptome einer Überdosierung

Der akute Intoxikationszustand ist gekennzeichnet durch Übelkeit, Erbrechen, Übererregbarkeit, Tremor, Ataxie, Verschwommensehen, Lethargie, Depression, Dysarthrie und cerebrale Krampfanfälle; in einem Fall wurde eine maligne kardiale Arrhythmie berichtet.

Akute toxische Psychosen in Form von Verwirrtheitszuständen mit visuellen Halluzinationen bis hin zum Koma sowie Myoklonus wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Amantadin mit anderen Antiparkinsonmitteln beobachtet.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Eine spezifische medikamentöse Therapie oder ein Antidot ist nicht bekannt.

Bei vital bedrohlichen Intoxikationen sind darüber hinaus Intensivüberwachungsmaßnahmen erforderlich.

Therapeutisch kommen ferner Flüssigkeitszufuhr, Ansäuerung des Urins zur schnelleren Ausscheidung der Substanz, ggf. Sedierung, antikonvulsive Maßnahmen und Antiarrhythmika (Lidocain i.v.) in Frage.

Zur Behandlung neurotoxischer Symptome (wie oben beschrieben) kann bei Erwachsenen die intravenöse Gabe von 1 - 2 mg Physostigmin alle 2 Stunden, bei Kindern 0,5 mg 2mal in Abständen von 5 bis 10 Minuten bis zu einer Maximaldosis von 2 mg versucht werden.
Aufgrund der geringen Dialysierbarkeit von Amantadin (ca. 5 %) ist eine Hämodialyse nicht sinnvoll.

Es wird empfohlen, die Patienten hinsichtlich einer möglichen QT-Verlängerung und Faktoren, die das Auftreten von Torsades de pointes begünstigen, z. B. Elektrolytstörungen (insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie) oder Bradykardie besonders zu beobachten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel

ATC-Code: NO4BBO1

Amantadin weist vielfältige pharmakologische Effekte auf. Amantadin wirkt indirekt agonistisch am striatalen Dopaminrezeptor. Tierstudien haben gezeigt, dass Amantadin die extrazelluläre Dopaminkonzentration durch gesteigerte Dopaminfreisetzung als auch durch Hemmung der Wiederaufnahme in die präsynaptischen Neurone erhöht. Amantadin hemmt in therapeutischen Konzentrationen die NMDA-Rezeptor vermittelte Freisetzung von Acetylcholin und kann so anticholinerge Wirkungen hervorrufen. Mit L-Dopa zeigt es synergistische Wirkungen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasmaspiegel, Elimination:

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 2 und 8 Stunden (t_max) nach Gabe einer Einzeldosis erreicht.

Das leicht lösliche Amantadinhydrochlorid gibt eine höhere Amantadin-Plasmaspitzenkonzentration als das schwerer lösliche Amantadinhemisulfat, dessen maximale Plasmaspitzenkonzentration (C_max) später auftritt als das des Hydrochlorids. Nach einer peroralen Einzeldosis von 250 mg Amantadinhydrochlorid wird eine C_max von 0,5 µg/ml erreicht.

Bei einer Dosierung von 200 mg/Tag tritt ein Steady-State nach 4 - 7 Tagen ein, wobei Plasmaspiegel zwischen 400 - 900 ng/ml erreicht wurden. Nach Einnahme von 100 mg Amantadinhemisulfat beträgt die C_max 0,15 µg/ml.

Die Gesamtmenge an resorbiertem Wirkstoff (AUC-Wert) unterscheidet sich für beide Salze des Amantadins nicht.

Die Plasmaclearance war mit der renalen Clearance identisch, sie betrug bei gesunden älteren Probanden 17,7 + 10 l/h.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (4,2 + 1,9 l/kg) ist altersabhängig; es beträgt bei Älteren 6,0 l/kg.

Die Eliminationshalbwertszeit (HWZ) beträgt zwischen 10 bis 30 Stunden, im Mittel etwa 15 Stunden. Sie wird entscheidend vom Alter der Patienten beeinflusst. Ältere männliche Patienten (62 bis 72 Jahre) zeigen eine HWZ um 30 h. Bei niereninsuffizienten Patienten kommt es zu einer erheblichen Verlängerung der terminalen HWZ auf 68 + 10 Stunden.

Gabe als Infusion:

Nach Infusion von 200 mg Amantadinhemisulfat über 3 Stunden resultierte eine mittlere Plasmakonzentration von 0,54 µg/ml. Bei einer Dosierung von 200 mg/Tag wurde am 6. Tag am Ende der Infusionsperiode eine mittlere Plasmakonzentration von 0,76 µg/ml erreicht. Die totale Clearance konnte im Mittel mit 3,6 l/Std. berechnet werden; die HWZ betrug zwischen 7 und 23 Stunden, im Mittel etwa 10 Stunden.

Amantadin wird zu etwa 67 % (in vitro) an Plasmaproteine gebunden, ca. 33 % befinden sich als freie Fraktion im Plasma. Die Blut-Hirn-Schranke wird mit Hilfe eines sättigbaren Transportsystems überwunden.

Amantadin wird nahezu vollständig unverändert mit dem Urin ausgeschieden (90 % der Einmaldosis), geringe Mengen mit den Faeces.

Die Dialysierbarkeit von Amantadinhydrochlorid ist gering und liegt bei 5 % für eine Einzeldialyse.

Metabolismus:

Beim Menschen wird Amantadin nicht metabolisiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Amantadin hat Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens, es verlängert u. a. die Aktionspotentialdauer über eine Hemmung repolarisierender Kaliumströme. Diese Effekte können in seltenen Fällen auch beim Menschen zu bestimmten Fällen von Herzrhythmusstörungen (Spitzenumkehrtachykardien oder Torsades de pointes Arrhythmien) führen.

In Studien zur chronischen Toxizität wurden in erster Linie ZNS-stimulierende Effekte gesehen. An Hunden und Affen wurden vereinzelt Extrasystolen, am Hund auch leichte Fettinfiltrationen am Herzmuskel beobachtet.

In einer Mutagenitätsprüfung mit etablierten in-vitro- und in-vivo-Tests ergaben sich für Amantadin keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential.

Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität von Amantadin liegen nicht vor.

Embryotoxizitätsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben nur bei Ratten em-bryoletale Wirkungen und Fehlbildungen in hoher Dosierung gezeigt. Es traten vermehrt Ödeme, Fehlstellungen der Hinterbeine und Skelettanomalien auf. Auswirkungen auf die Fertilität sind unzureichend untersucht, es liegen Hinweise auf eine Fertilitätsbeeinträchtigung bei Ratten vor.

Untersuchungen über den Peri/Postnatalzeitraum wurden nicht durchgeführt.

Lokale Verträglichkeit:

Die lokale Verträglichkeit der Infusionslösung beim Menschen ist gut.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Es liegen keine Untersuchungen zu Kompatibilitätsstudien vor.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Es liegen Originalpackungen mit 2 x 500 ml Infusionslösung (N 1), 10 x 500 ml Infusionslösung (N 2) und Anstaltspackungen mit 10 x 500 ml Infusionslösung vor.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt

Telefon: 069/1503-1

Telefax: 069/1503-200

24-Stunden Telefondienst für Notfälle:
06131/1 92 40

8. Zulassungsnummer

6119586.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

11/05/1998 / 30/07/2004

10. Stand der Information

09/2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig