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Pletal 100 Mg, Tabletten

Document: 07.12.2010   Fachinformation (deutsch) change

Pletal 100 mg and 50 mg Tablets Co-distributor change Germany (UCB)

Module 1.3.1 DE SmPC Version 101130

(EU SmPC 03 Nov 2008)



ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Pletal 50 mg Tabletten

Pletal 100 mg Tabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Tablette Pletal 50 mg enthält 50 mg Cilostazol.

1 Tablette Pletal 100 mg enthält 100 mg Cilostazol.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Tablette


Pletal 50 mg

Weiße, runde, abgeflachte Tabletten, geprägt mit „OG31“ auf einer Seite.


Pletal 100 mg

Weiße, runde, abgeflachte Tabletten, geprägt mit „OG30“ auf einer Seite.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Pletal ist zur Verlängerung der maximalen und schmerzfreien Gehstrecke bei Patienten mit Claudicatio intermittens indiziert, die keinen Ruheschmerz und die keine Anzeichen von peripheren Gewebsnekrosen haben (periphere arterielle Verschlusskrankheit Fontaine Stadium II).


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die empfohlene Dosis von Cilostazol beträgt 2 mal täglich 100 mg.


Cilostazol sollte jeweils 30 Minuten vor oder 2 Stunden nach dem Frühstück und dem

Abendessen eingenommen werden. Die Einnahme von Cilostazol mit Nahrungsmitteln zeigt einen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Cilostazol, was mit einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen verbunden sein kann.


Eine 16- bis 24-wöchige Behandlung kann zu einer signifikanten Verlängerung der Gehstrecke führen. Ein Nutzen kann bereits nach einer Behandlung über 4-12 Wochen beobachtet werden.


Falls Cilostazol nach 6 Monaten keine Wirkung zeigt, sollte der Arzt andere Behandlungsalternativen in Betracht ziehen.


Ältere Patienten

Es gibt keine spezielle Dosierungsanleitung für ältere Patienten.


Kinder

Bei Kindern sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht gut fundiert.


Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance von > 25 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Cilostazol ist bei Patienten mit einer Kreatininclearance von ≤ 25 ml/min kontraindiziert.


Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten Lebererkrankungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen keine Daten von Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen vor.

Da Cilostazol weitgehend durch Leberenzyme metabolisiert wird, ist es bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.


4.3 Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Patienten sind zu warnen, über jeden Vorfall einer Blutung oder Neigung zu Hämatomen während der Behandlung zu berichten. Im Fall einer Netzhautblutung ist die Einnahme von Cilostazol zu beenden. Verweis auf Abschnitte 4.3 Gegenanzeigenund 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungenfür weiteren Rat bei Blutungen.

Aufgrund der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Cilostazol ist bei Operationen ein erhöhtes Blutungsrisiko möglich (auch bei kleineren Eingriffen wie z. B. Zahnextraktion). Falls beim Patienten eine Operation geplant ist und keine Thrombozytenhemmung erforderlich ist, sollte Cilostazol 5 Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden.


Es hat selten oder sehr selten Berichte über Blutbildveränderungen einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie und aplastischer Anämie gegeben (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen von Cilostazol. Jedoch verliefen einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie tödlich.

Zusätzlich zu den berichteten Vorfällen von Blutungen und der Neigung zu Hämatomen sind die Patienten zu warnen, sofort alle anderen Anzeichen, die ebenfalls auf eine frühe Entwicklung einer Blutdyskrasie - wie Pyrexia oder Halsschmerzen - hinweisen dürften, zu berichten. Ein vollständiges Blutbild sollte erstellt werden, wenn eine Infektion vermutet wird oder ein anderer klinischer Beleg einer Blutdyskrasie vorliegt. Cilostazol ist sofort abzusetzen, wenn es einen klinischen oder laborchemischen Beleg für Blutbildveränderungen gibt.


Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Cilostazol mit Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 und CYP2C19 oder mit CYP3A4-Substraten. Siehe Abschnitt 4.5 für weitere Informationen.


Vorsicht ist geboten, wenn Cilostazol für Patienten mit atrialer oder ventrikulärer Ektopie und Patienten mit Vorhofflimmern oder -flattern verordnet wird.


Vorsicht ist erforderlich, wenn Cilostazol gleichzeitig mit jeder anderen Substanz, die das Potenzial zur Blutdrucksenkung hat, aufgrund der Möglichkeit, dass es einen additiven hypotensiven Effekt mit reflektorischer Tachykardie gibt, gegeben wird. Verweis auch auf Abschnitt 4.8.


Vorsicht ist geboten, wenn Cilostazol mit allen weiteren Substanzen, die die Thrombozytenaggregation hemmen, gleichzeitig gegeben wird. Verweis auf Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Thrombozytenaggregationshemmer

Cilostazol ist ein PDE III-Hemmer mit thrombozytenaggregationshemmender Aktivität. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die Einnahme von 150 mg Cilostazol b.i.d. über 5 Tage nicht zu einer Verlängerung der Blutungszeit.


Aspirin

Verglichen mit der alleinigen Gabe von Aspirin deutete die kurzzeitige (≤ 4 Tage), gleichzeitige Anwendung von Aspirin und Cilostazol eine 23-25%ige Zunahme der Hemmung der ADP-induzierten ex vivoThrombozytenaggregation an.

Bei Patienten, die Cilostazol und Aspirin einnahmen, gab es keine offensichtlichen Trends in Richtung eines vermehrten Auftretens hämorrhagischer Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten, die Placebo und äquivalente Dosen von Aspirin einnahmen.


Clopidogrel und andere thrombozytenaggregationshemmende Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Cilostazol und Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenzahl, Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Alle gesunden Studienteilnehmer hatten unter Clopidogrel allein eine verlängerte Blutungszeit und die gleichzeitige Gabe von Cilostazol führte nicht zu einem signifikanten zusätzlichen Effekt auf die Blutungszeit. Vorsicht ist angeraten, wenn Cilostazol mit anderen Arzneimitteln, die die Thrombozytenaggregation hemmen, gleichzeitig gegeben wird. Eine regelmäßige Überwachung der Blutungszeit ist zu erwägen. Besonders zu beachten sind Patienten, die mit mehreren Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden.


Orale Antikoagulanzien wie Warfarin

In einer klinischen Einzeldosis-Studie konnte keine Hemmung des Metabolismus von Warfarin oder ein Effekt auf die Gerinnungsparameter (PT, aPTT, Blutungszeit) beobachtet werden. Dennoch ist Vorsicht angeraten bei Patienten, die sowohl Cilostazol als auch einen anderen antikoagulierenden Wirkstoff erhalten, und häufige Kontrollen sind erforderlich, um die Möglichkeit von Blutungen zu vermindern.


Cytochrom P-450- (CYP-) Enzyminhibitoren

Cilostazol wird weitgehend durch CYP-Enzyme metabolisiert, insbesondere durch CYP3A4 und CYP2C19, in geringerem Maße durch CYP1A2. Der Dehydro-Metabolit, der eine 4-bis 7 mal größere thrombozytenhemmende Wirkung als Cilostazol hat, wird scheinbar primär über CYP3A4 gebildet. Der 4’-trans-Hydroxy-Metabolit, mit einem Fünftel der Potenz von Cilostazol, wird scheinbar hauptsächlich über CYP2C19 gebildet. Daher erhöhen Arzneimittel, die CYP3A4 (z. B. manche Makrolide, Azol-Antimykotika, Protease-Inhibitoren) oder CYP2C19 hemmen (wie Protonenpumpenhemmer, PPI) die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol um 32 bzw. 42% und können die unerwünschten Wirkungen von Cilostazol verstärken. Eine Dosisreduktion auf 50 mg b.i.d. kann auf Basis des individuellen klinischen Ansprechens und der Verträglichkeit erwogen werden.


Die Gabe von 100 mg Cilostazol am siebten Tag von Erythromycin (ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor) 500 mg t.i.d. führte zu einem Anstieg der AUC von Cilostazol um 74%, begleitet von einem 24% igen Abfall der AUC des Dehydro-Metaboliten, aber mit beträchtlichen Anstiegen der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten.


Die gleichzeitige Gabe von Einzeldosen von Ketoconazol (ein starker Inhibitor von CYP3A4) 400 mg und Cilostazol 100 mg führte zu einem Anstieg der AUC von Cilostazol um 117%, begleitet von einer Senkung der AUC des Dehydro-Metaboliten um 15% und einem Anstieg der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten um 87%, was schließlich die pharmakologische Gesamtaktivität gegenüber alleiniger Gabe von Cilostazol um 32% erhöht.


Die Verabreichung von Cilostazol 100 mg b.i.d. mit Diltiazem (einem CYP3A4-Inhibitor) 180 mg 1-mal täglich führte zu einem Anstieg der AUC von Cilostazol um 44%. Die gleichzeitige Gabe beeinflusste die Exposition mit dem Dehydro-Metaboliten nicht, aber erhöhte die AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten um 40%. Bei Patienten in klinischen Studien wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe mit Diltiazem zu einer Erhöhung der AUC von Cilostazol um 53% führt.


Die Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg Cilostazol mit 240 ml Grapefruitsaft (ein Inhibitor des intestinalen CYP3A4) hatte keinen bemerkenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cilostazol.


Die Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg Cilostazol am 7. Tag mit Omeprazol (ein CYP2C19-Inhibitor) 40 mg 1-mal täglich erhöhte die AUC von Cilostazol um 26%, begleitet von einer Erhöhung der AUC des Dehydro-Metaboliten um 69% und einer Abnahme der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten um 31%, was schließlich die pharmakologische Gesamtaktivität im Vergleich zur alleinigen Gabe von Cilostazol um 42% erhöht.


Cytochrom P-450- (CYP-)Enzymsubstrate

Cilostazol erhöhte die AUCs für Lovastatin (schwaches Substrat von CYP3A4) und seiner β-Hydroxysäure um 70%. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Cilostazol und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z. B. Cisaprid, Halofantrin, Pimozid, Ergotderivate). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin.


Cytochrom P-450-Enzym Induktoren

Die Wirkung von CYP3A4- und CYP2C19-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) auf die Pharmakokinetik von Cilostazol wurde nicht untersucht. Theoretisch kann es zu einer Änderung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung kommen. Bei gleichzeitiger Gabe von Cilostazol mit CYP3A4- und CYP2C19-Induktoren sollte dies sorgfältig überprüft werden. In klinischen Prüfungen reduzierte Rauchen (CYP1A2 induzierend) die Plasmakonzentration von Cilostazol um 18%.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Cilostazol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Pletal darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.


Stillzeit

In Tierstudien wurde gezeigt, dass Cilostazol in die Muttermilch übertritt. Es ist nicht bekannt, ob Cilostazol in der Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund potenziell schädigender Effekte bei gestillten Neugeborenen, deren Mütter behandelt werden, wird die Anwendung von Pletal während der Stillzeit nicht empfohlen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Cilostazol kann Schwindel verursachen. Patienten sollten daher gewarnt werden, Vorsicht vor dem Fahren und Bedienen von Maschinen walten zu lassen.


4.8 Nebenwirkungen


Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (bei > 30%), Diarrhoe und Stuhlveränderungen (jeweils bei > 15%). Diese Reaktionen waren üblicherweise von leichter bis mittlerer Intensität und waren manchmal durch Dosisreduktion abgemildert.


Die unten aufgeführte Tabelle enthält Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen und nach der Markteinführung berichtet wurden.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichet wurden, wird als unbekannt angesehen (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Ecchymosis

Gelegentlich: Anämie

Selten: Verlängerte Blutungszeit, Thrombozythämie

Unbekannt: Blutungsneigung, Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, Leukopenie, Panzytopenie, Aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Ödem (peripher, Gesicht)

Gelegentlich: Hyperglykämie, Diabetes mellitus

Unbekannt: Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstzustände

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, anormale Träume

Unbekannt: Paresen, Hypästhesie

Augenerkrankungen

Unbekannt: Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Unbekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Tachykardie, Angina pectoris, Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Synkopen

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Augenblutung, Epistaxis, gastrointestinale Blutung, unspezifische Blutung, orthostatische Hypotonie

Unbekannt: Hitzewallung, Hypertonie, Hypotonie, zerebrale Blutung, Lungenblutung, Muskelblutung, Atemwegsblutung, subkutane Blutung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Rhinitis, Pharyngitis

Gelegentlich: Dyspnoe, Pneumonie, Husten

Unbekannt: Interstitielle Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe, Stuhlveränderungen

Häufig: Übelkeit und Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz, abdominale Schmerzen

Gelegentlich: Gastritis

Leber- und Gallenerkrankungen

Unbekannt: Hepatitis, anormale Leberfunktion, Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz

Unbekannt: Ekzem, Hautausschläge, Stevens‑Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Selten: Nierenversagen, Einschränkung der Nierenfunktion

Unbekannt: Hämaturie, erhöhte Miktionsfrequenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Brustschmerzen, Asthenie

Gelegentlich: Schüttelfrost

Unbekannt: Pyrexia, Unwohlsein, Schmerzen

Untersuchungen

Unbekannt: erhöhte Harnsäurespiegel, erhöhter BUN, erhöhtes Blutkreatinin

Eine Zunahme der Häufigkeit von Palpitationen und peripheren Ödemen wurde vor allem beobachtet, wenn Cilostazol gleichzeitig mit anderen Vasodilatatoren verabreicht wurde, die eine reflektorische Tachykardie verursachen, zum Beispiel Ca-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ.


Kopfschmerz war das einzige unerwünschte Ereignis, das bei ≥ 3% der mit Cilostazol behandelten Patienten zum Therapieabbruch führte. Andere häufige Gründe eines Therapieabbruchs beinhalteten Palpitationen und Diarrhoe (beide 1,1%).


Cilostazol per se kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Dieses Risiko kann verstärkt werden, wenn Cilostazol zusammen mit einem anderen Wirkstoff mit einem solchen Potenzial eingenommen wird.


Das Risiko intraokulärer Blutungen kann bei Patienten mit Diabetes höher sein.


4.9 Überdosierung


Informationen über eine akute Überdosierung beim Menschen sind begrenzt. Zu erwartende Anzeichen und Symptome können voraussichtlich starke Kopfschmerzen, Diarrhoe, Tachykardie und möglicherweise kardiale Arrhythmien sein. Die Patienten sollten beobachtet und ihnen eine unterstützende Therapie gegeben werden. Der Magen sollte soweit erforderlich durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung entleert werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin; ATC-Code: B01AC


Daten aus 9 Placebo-kontrollierten Studien (in denen 1634 Patienten Cilostazol exponiert waren) haben gezeigt, dass Cilostazol die Bewegungskapazität beurteilt durch Änderungen der Absolute Claudication Distance (ACD, oder maximale Gehstrecke) und Initial Claudication Distance (ICD, oder schmerzfreie Gehstrecke) auf dem Laufband verbessert. Nach 24 Wochen Behandlung mit Cilostazol 100 mg b.i.d. reichten die mittleren Zunahmen der ACD von 60,4-129,1 Meter, während die mittleren ICD-Steigerungen von 47,3-93,6 Metern reichten.


Eine auf gewichteten mittleren Unterschieden basierende Meta-Analyse über die 9 Studien zeigte, dass es eine signifikante absolute Post-Baseline-Zunahme der maximalen Gehstrecke (ACD) von 42 m für Cilostazol 100 mg b.i.d. bezogen auf die Zunahme unter Placebo gab. Dies entspricht einer relativen Verbesserung von 100% gegenüber Placebo. Dieser Effekt war bei Diabetikern geringer als bei Nicht-Diabetikern.


Tierstudien haben gezeigt, dass Cilostazol vasodilatatorische Eigenschaften besitzt. Dies konnte in kleinen Studien beim Menschen belegt werden, in denen der Blutfluss am Knöchel mittels Strain-Gauge Plethysmographie gemessen wurde. Cilostazol hemmt auch die Proliferation der glatten Muskelzellen bei Ratten und die menschlichen glatten Muskelzellen in vitro. Des Weiteren wird die Blutplättchen-Freisetzungsreaktion des Blutplättchen-Wachstumsfaktors und PF-4 aus humanen Thrombozyten gehemmt.


Studien an Tieren und Menschen (in vivo und ex vivo) haben gezeigt, dass Cilostazol eine reversible Hemmung der Thrombozytenaggregation bewirkt. Die Hemmung ist wirksam gegen eine Auswahl von Aggregatoren (einschließlich Scherkräfte, Arachidonsäure, Kollagen, ADP und Adrenalin). Beim Menschen dauert die Hemmung bis zu 12 Stunden an und nach Beendigung der Cilostazolgabe erfolgte innerhalb von 48-96 Stunden die Wiederherstellung der Aggregation ohne Rebound-Hyperaggregabilität. Bei Patienten unter Pletal wurden die Auswirkungen auf zirkulierende Plasmalipide untersucht. Nach 12 Wochen bewirkte Pletal 100 mg b.i.d im Vergleich zu Placebo eine Verringerung der Triglyceride um 0,33 mmol/l (15%) und einen Anstieg des HDL-Cholesterins um 0,10 mmol/l (10%).


Zur Untersuchung der Langzeitwirkung von Cilostazol wurde eine randomisierte doppelblinde Placebo-kontrollierte Phase IV Studie durchgeführt, die sich auf Sterblichkeit und Sicherheit fokussierte. Insgesamt wurden 1439 Patienten mit intermittierender Claudicatio und ohne Herzschwäche bis zu 3 Jahren mit Cilostazol oder Placebo behandelt. Bezogen auf die Sterblichkeit betrug die beobachtete 36-Monate Kaplan-Meier Ereignisrate für Todesfälle unter Studienmedikation mit einer medianen Behandlungsdauer von 18 Monaten für Cilostazol 5,6% (95% CI von 2,8 bis 8,4%) und für Placebo 6,8% (95% CI von 1,9 bis 11,5%). Langzeitbehandlung mit Cilostazol führte nicht zu Sicherheitsbedenken.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen wurde nach Mehrfachgabe von Cilostazol 100 mg 2-mal täglich innerhalb von 4 Tagen ein Steady State erreicht.


Mit steigenden Dosierungen nimmt die Cmaxvon Cilostazol und seinen zirkulierenden Primärmetaboliten unterproportional zu. Die AUC von Cilostazol und seinen Metaboliten jedoch nimmt ungefähr proportional mit der Dosis zu.


Die ersichtliche Eliminations-Halbwertszeit von Cilostazol beträgt 10,5 Stunden. Es gibt zwei Hauptmetaboliten, ein Dehydro-Cilostazol und ein 4'-trans-Hydroxy-Cilostazol, die beide ähnliche offensichtliche Eliminations-Halbwertszeiten haben. Der Dehydro-Metabolit ist ein 4- bis 7-mal wirksamerer Blutplättchenaggregationshemmer als die Ausgangssubstanz und der 4'-trans-Hydroxy-Metabolit ist ein Fünftel so wirksam. Die Plasmakonzentrationen (gemessen über die AUC) der Dehydro- und 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten betragen etwa 41% bzw. 12% der Cilostazol-Konzentration.


Cilostazol wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert und die Metaboliten werden anschließend im Urin ausgeschieden. Die in den Metabolismus involvierten primären Isoenzyme sind Cytochrom P-450 CYP3A4, in geringerem Ausmaß CYP2C19 und in einem noch geringeren Ausmaß CYP1A2.


Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin (74%), der Rest wird über die Fäzes ausgeschieden. Eine nicht messbare Menge von unverändertem Cilostazol wird mit dem Urin ausgeschieden und weniger als 2% der Dosis wird als Metabolit Dehydro-Cilostazol ausgeschieden. Ungefähr 30% der Dosis wird als 4'-trans-Hydroxy-Metabolit im Urin ausgeschieden. Der Rest wird als Metaboliten ausgeschieden, von denen keiner 5% der Gesamtmenge der Ausgeschiedenen überschreitet.


Cilostazol ist zu 95-98% proteingebunden, überwiegend an Albumin. Der Dehydro-Metabolit und der 4'-trans-Hydroxy-Metabolit sind zu 97,4% beziehungsweise 66% proteingebunden.


Es gibt keinen Beleg, dass Cilostazol hepatische mikrosomale Enzyme induziert.


Alter und Geschlecht hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cilostazol und seinen Metaboliten bei gesunden Probanden zwischen 50-80 Jahren.


Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen war der freie Anteil von Cilostazol 27% höher und Cmaxund AUC waren 29% beziehungsweise 39% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Cmaxund AUC des Dehydro-Metaboliten waren bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen um 41% beziehungsweise 47% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Cmaxund AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten waren bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen um 173% beziehungsweise um 209% höher. Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit einer Kreatininclearance < 25 ml/min nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).


Es gibt keine Daten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung. Da Cilostazol weitgehend von Leberenzymen metabolisiert wird, sollte dieser Wirkstoff nicht von diesen Patienten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Cilostazol und mehrere seiner Metaboliten sind Phosphodiesterase 3-Inhibitoren, die den Abbau des zyklischen AMP hemmen, was zu einer Erhöhung des cAMP-Spiegels in verschiedenen Geweben, einschliesslich Thrombozyten und Blutgefässe, führt. Wie andere positiv inotrope und vasodilatatorische Substanzen produziert Cilostazol bei Hunden cardiovaskuläre Läsionen. Diese Läsionen wurden bei Ratten oder Affen nicht gesehen und werden als spezies-spezifisch angesehen. Die Untersuchung des QTc-Intervalls bei Hunden und Affen zeigte nach Verabreichung von Cilostazol oder seiner Metaboliten keine Verlängerung.

Mutagenitätsstudien waren negativ bei Genmutationen von Bakterien, bakterieller DNS Reparatur, Genmutation von Säugetierzellen und in vivoChromosomenaberrationstests am Knochenmark der Maus. Bei In-vitro-Tests an Keimzellen des chinesischen Hamsters führte Cilostazol zu einem schwachen aber signifikanten Anstieg der Häufigkeit einer Chromosomenaberration. 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudien mit oraler Gabe (mit der Nahrung) wurden bei Ratten mit Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Mäusen mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag durchgeführt. Es gab keine ungewöhnlichen neoplastischen Befunde in diesen Studien.


Föten von Ratten, die während der Tragezeit Cilostazol erhielten, hatten ein vermindertes Gewicht. Zusätzlich wurde im Hochdosisbereich ein Anstieg an äußerlichen, viszeralen und skeletalen Missbildungen bei den Föten beobachtet. Bei niedrigeren Dosierungen wurde eine Verzögerung der Ossifikation beobachtet. Die Exposition in der Spätschwangerschaft führte zu einem erhöhten Vorkommen an Totgeburten und geringerem Gewicht der Nachkommen. Bei Kaninchen wurde eine verzögerte Ossifikation des Brustbeins beobachtet. Da es keine Erfahrungen zur Anwendung von Cilostazol in der Schwangerschaft beim Menschen gibt, darf es von schwangeren Frauen nicht angewendet werden.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Maisstärke,

Mikrokristalline Cellulose,

Carmellose-Calcium,

Hypromellose,

Magnesiumstearat.


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Packungen mit 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 oder 168 Tabletten und Klinikpackungen mit 70 (5 x 14)Tabletten in PVC/Aluminium-Blisterpackungen.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNGEN


Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Hunton House

Highbridge Business Park

Oxford Road

Uxbridge

Middlesex UB8 1HU

Großbritannien


Mitvertrieb

UCB Pharma GmbH

Alfred-Nobel-Straße 10

40789 Monheim

Telefon: 02173/48-4848

Telefax: 02173/48-4841


SANOL GmbH

Alfred-Nobel-Straße 10

40789 Monheim

Telefon: 02173/48-4848

Telefax: 02173/48-4841


8. ZULASSUNGSNUMMERN


Pletal 50 mg: 66599.00.00

Pletal 100 mg: 66599.01.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN


05.12.2006


10. STAND DER INFORMATION


Dezember 2010


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig


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