Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

PramiDopa 0,18 mg + 100 mg/25 mg Tabletten PramiDopa 0,35 mg + 100 mg/25 mg Tabletten PramiDopa 0,7 mg + 100 mg/25 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

PramiDopa ist eine Kombinationspackung mit Pramipexol Tabletten und Levodopa/Carbidopa Tabletten.

PramiDopa 0,18 mg + 100 mg/25 mg Tabletten Jede Pramipexol Tablette enthält 0,18 mg Pramipexol (als 0,25 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O).

Jede Levodopa/Carbidopa Tablette enthält 100 mg Levodopa und 25 mg Carbidopa (als 26,99 mg Carbidopa-Monohydrat).

PramiDopa 0,35 mg + 100 mg/25 mg Tabletten Jede Pramipexol Tablette enthält 0,35 mg Pramipexol (als 0,50 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H₂O).

Jede Levodopa/Carbidopa Tablette enthält 100 mg Levodopa und 25 mg Carbidopa (als 26,99 mg Carbidopa-Monohydrat).

PramiDopa 0,7 mg + 100 mg/25 mg Tabletten Jede Pramipexol Tablette enthält 0,7 mg Pramipexol (als 1,0 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H₂O).

Jede Levodopa/Carbidopa Tablette enthält 100 mg Levodopa und 25 mg Carbidopa (als 26,99 mg Carbidopa-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Levodopa/Carbidopa Tabletten:

Weiße bis cremeweiße, auf einer Seite flache Tablette mit abgeschrägten Kanten, rechteckig, mit Kreuzbruchkerbe, die andere Seite leicht konvex, mit Prägung “lcd 100". Die Tablette ist ca. 11 mm lang und 10 mm breit.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Pramipexol 0,18 mg Tabletten:

Weiße, flache, längliche Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe, mit Prägung “p|p” auf einer Seite und “2|2” auf der anderen Seite. Die Tablette hat eine Länge von ca. 9,5 mm und ist ca. 2,5 mm dick.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Pramipexol 0,35 mg Tabletten:

Weiße, flache, längliche Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe, mit der Prägung “p|p” auf einer Seite und “4|4” auf der anderen Seite. Die Tablette hat eine Länge von ca. 11,6 mm und ist ca. 2,9 mm dick. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Pramipexol 0,7 mg Tabletten:

Weiße, flache, runde Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe, mit der Prägung “p|p” auf einer Seite und “8|8” auf der anderen Seite. Die Tablette hat einen Durchmesser von ca. 9,0 mm und ist ca. 2,6 mm dick.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kombinationstherapie zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms bei Erwachsenen, die bereits erfolgreich auf die Kombination aus Levodopa/Decarboxylasehemmer und Pramipexol eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

PramiDopa ist zur Anwendung bei Patienten bestimmt, die bereits mit der Kombination von Levodopa/Decarboxylasehemmer und Pramipexol in entsprechenden Dosen behandelt wurden. Diese Patienten können direkt auf PramiDopa in der passenden Stärke umgestellt werden.

Die Kombinationspackung enthält Pramipexol und Levodopa/Carbidopa Tabletten.

Von jeder Tablettenart wird morgens, mittags und abends je eine Tablette eingenommen.

Die Tabletten sollten spätestens 30 Minuten vor oder frühestens 90 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Anschließend sollte etwas Gebäck oder Ähnliches zu sich genommen werden. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.

Dosisanpassung im Behandlungsverlauf

Wird eine höhere oder niedrigere Pramipexol-Dosis benötigt, kann dies durch den Wechsel auf die entsprechende Stärke von PramiDopa erreicht werden. Wird eine höhere Levodopa-Dosis erforderlich, sollte unter Berücksichtigung der Levodopa/Decarboxylasehemmer Dosierungsempfehlungen die Zugabe alternativer Darreichungsformen von Levodopa/Decarboxylasehemmer in Betracht gezogen werden. Bei Benötigung einer niedrigeren Levodopa/Carbidopa-Dosis kann dies durch Teilung der Tablette mit Kreuzbruchkerbe erreicht werden. Der Rest der Tablette muss verworfen werden.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, muss die Dosissteigerung unterbrochen werden. Die Dosis kann vorrübergehend reduziert werden und eine weitere Anhebung kann im Anschluss daran langsamer als zuvor erfolgen. Es ist zu berücksichtigen, dass die Inzidenz von Schläfrigkeit bei Dosierungen von mehr als 1,05 mg Pramipexol pro Tag erhöht ist (siehe Abschnitt 4.8). Bei schwerwiegenden gastrointestinalen Symptomen können gelegentlich Antiemetika wie Domperidon angewendet werden.

Wenn andere Levodopa/Carbidopa- oder Pramipexol-haltige Arzneimittel zusammen mit PramiDopa angewendet werden, sind die Empfehlungen zur Höchstdosis einzuhalten. Die Höchstdosis beträgt für Levodopa/Carbidopa 2000/200 mg und für Pramipexol 3,3 mg.

Abbruch der Behandlung:

PramiDopa wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (dopaminerge Substitutionstherapie).

Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit zeitlich nicht begrenzt. Ein plötzlicher Abbruch einer dopaminergen Behandlung kann zur Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms führen. Daher sollte die Behandlung mit PramiDopa ausschleichend beendet werden. Die Pramipexol-Dosis sollte schrittweise um 0,54 mg Pramipexol pro Tag reduziert werden, bis zu einer Tagesdosis von 0,54 mg Pramipexol.

Anschließend sollte die Dosis um 0,264 mg Pramipexol pro Tag reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). PramiDopa darf nicht plötzlich abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, die mit PramiDopa nicht möglich ist, sollte die Umstellung auf eine alternative Darreichungsform von Pramipexol erwogen werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.

Besondere Patientengruppen

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Ausscheidung von Pramipexol ist von der Nierenfunktion abhängig.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis oder der Einnahmefrequenz von Pramipexol erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min darf eine maximale Tagesdosis von 1,57 mg Pramipexol nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min sollte die Tagesdosis von Pramipexol, beginnend mit 0,088 mg Pramipexol pro Tag, auf einmal eingenommen werden. Eine maximale Tagesdosis von 1,1 mg Pramipexol darf nicht überschritten werden.

Kommt es während der Erhaltungstherapie zu einer Abnahme der Nierenfunktion, so sollte die Tagesdosis von Pramipexol entsprechend dem Abfall der Kreatinin-Clearance reduziert werden, d. h. bei einer Abnahme der Kreatinin-Clearance um 30 % sollte die Pramipexol-Tagesdosis ebenfalls um 30 % reduziert werden. Beträgt die Kreatinin-Clearance 20-50 ml/min, kann die Tagesdosis auf zwei Einnahmen verteilt werden, und bei einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden.

Wenn eine Dosis erforderlich ist, die mit PramiDopa nicht möglich ist, sollte die Umstellung auf eine alternative Darreichungsform von Pramipexol erwogen werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.

Die Anwendung von PramiDopa wurde bei Hämodialyse-Patienten oder bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Das Vorhandensein einer Leberinsuffizienz erfordert wahrscheinlich keine Anpassung der Dosis, da ca. 90 % des resorbierten Wirkstoffes über die Nieren ausgeschieden werden. Der mögliche Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Pramipexol wurde jedoch nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

PramiDopa darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

PramiDopa ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten werden am besten mit einem Glas Wasser eingenommen und im Ganzen geschluckt.

Alternativ können die Tabletten zum Beispiel bei Schluckbeschwerden auch in einem Glas Wasser aufgelöst werden, wobei die sich ergebende Lösung nach dem Umrühren mit dem Löffel umgehend getrunken werden muss.

Die Tabletten können auch in mindestens 10 ml Wasser aufgelöst und dann über eine Magensonde verabreicht werden. Wenn diese Art der Anwendung unumgänglich ist, muss die Lösung unmittelbar vor der Verabreichung über die Magensonde zubereitet werden. Nach der Anwendung muss die Sonde gründlich gespült werden.

Die Behandlung ist in der Regel eine Langzeittherapie. Bei guter Verträglichkeit ist die Dauer der Anwendung unbegrenzt.

Die Tabletten sind teilbar (entlang der Bruchkerbe).

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    arzneimittelinduzierte Parkinson-Syndrome

-    Engwinkelglaukom

-    schwere Psychose

-    Kinder und Jugendliche unter    18 Jahren

-    gleichzeitige Anwendung von nichtselektiven MAO-Hemmern und selektiven MAO-A-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Arzneimittel darf bei Patienten mit folgenden Störungen nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden:

-    endokrine Erkrankungen (z.B. eine ausgeprägte Überfunktion der Schilddrüse)

-    Herzrhythmusstörungen mit erhöhter Pulsfrequenz (Tachykardie)

-    hormonproduzierende Tumore der Nebenniere (Phäochromozytom)

-    schwerwiegende Herz-Kreislauf-, Leber-, Nieren- und Lungenerkrankungen

-    schwere organische psychische Störungen

-    Störungen des hämatopoetischen Systems

-    Hauttumore (insbesondere    Melanom    und Verdacht auf Melanom)

-    Peptischer Ulcus in der Vorgeschichte

-    Krampfanfälle in der Vorgeschichte

-    Vorliegen einer Kontraindikation für Sympathomimetika

In der Einstellungsphase müssen häufige Kontrollen der Nieren- und Leberfunktion wie auch des Blutbildes durchgeführt werden, die später weniger häufig sein können, jedoch mindestens einmal pro Jahr erfolgen sollten. Die Patienten sollten außerdem auf Symptome einer psychischen Störung und Depression mit möglicher Suizidtendenz untersucht werden.

Augenärztliche Untersuchungen

Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen empfohlen oder wenn Sehstörungen auftreten.

Anwendung bei Hochrisikopatienten

Schwere kardiovaskuläre Erkrankung

Im Falle einer schweren kardiovaskulären Erkrankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen Risikos eines lagebedingten Blutdruckabfalls im Zusammenhang mit der Anwendung von PramiDopa wird empfohlen, besonders am Anfang der Therapie den Blutdruck zu kontrollieren.

Bei Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Herzrhythmusstörungen und koronarer Insuffizienz in der Vorgeschichte müssen regelmäßig Kreislauf- und EKG-Kontrollen durchgeführt werden. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Krampfanfälle und peptische Ulcera

Patienten mit Konvulsionen oder Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte müssen sorgfältig überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Chronisches Weitwinkelglaukom

Patienten mit einem chronischen Weitwinkelglaukom können mit Vorsicht mit PramiDopa behandelt werden, wenn der intraokuläre Druck gut eingestellt ist und regelmäßig auf Veränderungen kontrolliert wird.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion wird eine reduzierte Dosis Pramipexol empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit psychotischen Störungen

Patienten mit psychotischen Störungen sollten mit Dopaminagonisten nur behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt. Die gleichzeitige Gabe von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen, sind im Zusammenhang mit dem plötzlichen Absetzen einer dopaminergen Therapie berichtet worden. Bei einem plötzlichen Abbruch einer langfristigen Behandlung mit PramiDopa oder einer raschen Dosisreduzierung kann ein malignes Levodopa-Entzugssyndrom mit erhöhter Körpertemperatur, Muskelrigidität, in einzelnen Fällen verbunden mit verschiedenen psychischen Störungen und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase oder einer akinetischen Krise auftreten. Diese Situationen sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Unterbrechungen von Levodopa und Pramipexol dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden, insbesondere, wenn der Patient Neuroleptika erhält (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Halluzinationen

Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit PramiDopa. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass (meist visuelle) Halluzinationen auftreten können.

Dyskinesien

Im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson können unter der Kombinationstherapie mit Levodopa und Pramipexol Dyskinesien vorkommen. Wenn sie auftreten, sollte die Dosis der dopaminergen Therapie reduziert werden.

Somnolenz und plötzliches Einschlafen

Bei der Anwendung von PramiDopa kann es zu Somnolenz und plötzlichem, unkontrollierbarem Einschlafen kommen. Häufig wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet, in einigen Fällen ohne vorherige Warnzeichen. Patienten müssen darüber informiert sein und darauf hingewiesen werden, beim Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit PramiDopa besonders vorsichtig zu sein.

Patienten, bei denen verstärkte Somnolenz, übermäßige Tagesmüdigkeit und/oder Schlafattacken (manchmal ohne vorherige Warnzeichen) aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.7). Darüber hinaus ist eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie zu erwägen. Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit PramiDopa einnehmen (siehe Abschnitte 4.5, 4.7 und 4.8).

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich PramiDopa, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen, und eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden.

Malignes Melanom

Epidemiologischen Studien haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten ein etwa 2 - 6fach erhöhtes Risiko haben, ein malignes Melanom zu entwickeln als die allgemeine Bevölkerung. Es ist unklar, ob das erhöhte Risiko auf die Parkinson-Erkrankung zurückzuführen ist oder auf andere Faktoren, wie z. B. auf Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung.

Daher sollten Patienten und Betreuungspersonen angewiesen werden, während der Behandlung mit PramiDopa die Haut häufig und regelmäßig auf Anzeichen eines Melanoms zu untersuchen. Im Idealfall sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch einen Hautarzt durchgeführt werden.

Manisches Verhalten und Delir

Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Manie und Delir überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Pramipexol behandelt werden, Manie und Delir auftreten können. Eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Laboruntersuchungen:

Levodopa kann bei Laboruntersuchungen folgende Veränderungen bewirken:

-    Veränderungen von Laborwerten für Katecholamine, Kreatinin, Harnsäure und Glukose

-    erhöhte Werte bei Leberfunktionstests, wie alkalische Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), Laktatdehydrogenase, Bilirubin und Blutharnstoff

-    reduzierte Werte für Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Blutglukose und Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin

-    Wenn Teststreifen zur Untersuchung auf Ketonurie verwendet werden, kann Carbidopa/Levodopa falsch-positive Ergebnisse für Ketonkörper verursachen. Diese Reaktion verändert sich durch Kochen der Urinprobe nicht. Es können auch falsch-negative Ergebnisse bei der Untersuchung auf Glukosurie mit der Glukoseoxidase-Methode entstehen. Falschpositive Coombs-Test wurde ebenfalls berichtet (eine hämolytische Anämie trat sehr selten auf).

Hinweis

Die Ausscheidung von Levodopa/Carbidopa über den Urin, Speichel und Schweiß kann Flecken auf der Kleidung hinterlassen, die nach dem Antrocknen nicht mehr entfernt werden können; daher sollten die Flecken in frischem Zustand ausgewaschen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Levodopa/ Carbidopa:

Antihypertonika

Bei Patienten, die Levodopa/Carbidopa zusammen mit Antihypertonika erhielten (insbesondere Reserpin-haltige Antihypertonika), ist eine symptomatische orthostatische Hypotonie aufgetreten. Daher kann zu Beginn der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa eine Anpassung der AntihypertonikaDosis erforderlich werden.

Antidepressiva

Die gleichzeitige Anwendung mit trizyklischen Antidepressiva kann in seltenen Fällen zu Nebenwirkungen wie Hypertonie und motorischen Störungen (Dyskinesien) führen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von nicht-selektiven MAO-Hemmern und selektiven MAO-A-Hemmern kann bis zu 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit MAO-Hemmern eine hypertensive Krise auftreten (siehe Abschnitt 4.3). Selegilin, ein MAO-B-Hemmer, kann die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa verstärken. Unter kombinierter Therapie mit Selegilin und Levodopa/Carbidopa kann eine massive orthostatische Hypotonie auftreten, die nicht allein auf Levodopa/ Carbidopa zurückzuführen ist. Die Anwendung von MAO-B-Hemmern in den vom Hersteller empfohlenen Dosierungen ist jedoch möglich.

Kombination mit anderen Antiparkinsonmitteln

Es ist möglich, Levodopa/Carbidopa mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln zu kombinieren, obwohl es eventuell notwendig sein kann, die Dosis von Levodopa/Carbidopa oder. der anderen Arzneimittel zu reduzieren.

Anticholinergika können synergistisch mit Levodopa wirken, um einen Tremor zu bessern. Die gleichzeitige Anwendung kann jedoch unwillkürliche Bewegungsstörungen verschlimmern. Anticholinergika können durch eine verzögerte Magenentleerung die Wirkung von Levodopa beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Levodopa kann erforderlich sein.

Amantadin wirkt synergistisch mit Levodopa und kann die Nebenwirkungen von Levodopa verstärken. Eine Dosisanpassung von Levodopa/Carbidopa kann erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung mit COMT-(Catechol-O-Methyltransferase)-Hemmern kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöhen. Die Dosierung von Levodopa/Carbidopa muss möglicherweise angepasst werden.

Sonstige Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung mit Neuroleptika, Phenytoin, Opioiden, Reserpin-haltigen Antihypertonika, Papaverin, Isoniazid, Metoclopramid und anderen Arzneimitteln mit antidopaminerger Wirkung kann zu einer Herabsetzung der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels führen.

Sympathomimetika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Levodopa verstärken.

Die Anwendung von PramiDopa mit Substanzen, die zu einer Dopamin-Verarmung führen (z.B. Reserpin oder Tetrabenazin), oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie einen Monoamin-Speicher-entleerenden Effekt haben, wird nicht empfohlen.

Levodopa/Carbidopa verstärkt die Wirkung von Alkohol.

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit oder von Eisensulfat-haltigen oder Eisengluconat-haltigen Arzneimitteln kann zu einer geringeren Aufnahme von Levodopa im MagenDarm-Trakt führen.

Die Wirkung von Levodopa in Kombination mit Carbidopa wird durch Vitamin B₆ in niedrigen Dosen nicht beeinträchtigt.

Wenn eine Narkose erforderlich ist, kann PramiDopa solange gegeben werden, wie der Patient orale Arzneimittel einnehmen darf, es sei denn der Patient erhält eine Narkose mit Halothan. In diesem Fall ist ein Absetzen von Levodopa/Carbidopa mindestens 8 Stunden vor der Vollnarkose mit Halothan, Cyclopropan und anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, erforderlich, sofern nicht gleichzeitig Opioide zur Anwendung kommen. Wenn die Therapie mit Levodopa/Carbidopa aus den vorgenannten Gründen unterbrochen wird, kann die gewohnte Dosis wieder gegeben werden, sobald der Patient wieder orale Arzneimittel einnehmen kann.

Pramipexol:

Plasmaproteinbindung

Pramipexol ist in sehr geringem Maße (< 20 %) an Plasmaproteine gebunden und wird im Menschen nur geringfügig metabolisiert. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die die Plasmaproteinbindung oder die Biotransformation beeinflussen, sind daher unwahrscheinlich. Da Anticholinergika hauptsächlich metabolisch ausgeschieden werden, ist die Möglichkeit einer Wechselwirkung begrenzt, obwohl eine Wechselwirkung mit Anticholinergika nicht untersucht wurde. Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Selegilin und Levodopa.

Inhibitoren /Kompetitoren der aktiven renalen Ausscheidung

Cimetidin reduziert die renale Clearance von Pramipexol um annähernd 34 %, wahrscheinlich durch Hemmung des kationischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb können Arzneimittel, die diese aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschieden werden - wie z. B. Cimetidin, Amantadin, Mexiletin, Zidovudin, Cisplatin, Chinin und Procainamid, die mit Pramipexol interagieren - zu einer reduzierten Clearance von Pramipexol führen. Eine Reduzierung der Pramipexol-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel zusammen mit PramiDopa angewendet werden.

Kombination mit Levodopa

Bei kombinierter Gabe von Pramipexol und Levodopa wird empfohlen, während einer Dosiserhöhung von Pramipexol die Levodopa-Dosis zu verringern und die Dosierung anderer AntiparkinsonTherapeutika konstant zu halten.

Sedierende Arzneimittel oder Alkohol

Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe Abschnitte 4.4, 4.7 und 4.8).

Antipsychotische Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4), z.B. wenn antagonistische Effekte erwartet werden können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Levodopa, Carbidopa und Pramipexol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Levodopa und Carbidopa haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch (siehe Abschnitt 5.3). PramiDopa sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus.

Stillzeit

Da Levodopa und Pramipexol beim Menschen die Prolaktin-Sekretion hemmen, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Levodopa geht in die Muttermilch über. Der Übertritt von Pramipexol und Carbidopa in die Muttermilch wurde bei Frauen nicht untersucht. Bei Ratten war die Konzentration des radioaktiv markierten Pramipexols in der Milch höher als im Plasma. PramiDopa sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unvermeidbar, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Die Wirkung auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Fertilitätsstudien mit Tieren wurden mit der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Pramipexol nicht durchgeführt. Jedoch war die Fertilität bei Tieren, denen Levodopa oder Carbidopa allein verabreicht wurde, nicht negativ beeinflusst. Pramipexol beeinflusste den weiblichen Zyklus und verringerte die weibliche Fertilität -wie von einem Dopaminagonisten zu erwarten ist. Allerdings zeigten diese Untersuchungen keinen Hinweis auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkung hinsichtlich männlicher Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pramipexol kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Selbst bei korrekter Anwendung in den präzise festgelegten Dosierungen kann dieses Arzneimittel die Reaktionszeit in solchem Umfang verändern, dass es die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinflussen kann.

Halluzinationen oder Müdigkeit können auftreten.

Patienten, die mit PramiDopa behandelt werden, und bei denen Somnolenz, übermäßige Tagesschläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen auftreten (in einigen Fällen auch ohne vorherige Warnzeichen), müssen angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine verminderte Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder gar Tod bedingt (z.B. das Bedienen von Maschinen) (siehe Abschnitt 4.4).

Dieser Aspekt wird durch gleichzeitigen Alkoholkonsum und die Anwendung weiterer zentral wirksamer Arzneimittel noch verstärkt. Patienten, die PramiDopa einnehmen, sollten ihren behandelnden Arzt fragen, bevor sie ein Fahrzeug führen. Besondere Vorsicht ist beim Bedienen von Maschinen geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklassen unter Anwendung der folgenden Häufigkeitskonvention aufgeführt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Levodopa/ Carbidopa

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: in einzelnen Fällen malignes Melanom - jedoch wurde ein Zusammenhang mit der Anwendung von Levodopa nicht eindeutig nachgewiesen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, hämolytische und nicht-hämolytische Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitverlust, insbesondere zu Therapiebeginn, Gewichtsabnahme Nicht bekannt: Gewichtszunahme

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: psychische Störungen wie Unruhe, Angst in Verbindung mit Schlafstörungen, Halluzinationen, Wahnvorstellungen kombiniert mit Aggressivität, depressiver Dysphorie mit oder ohne Suizidtendenzen oder hypomanische Episoden, insbesondere nach einer Langzeittherapie oder in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung Häufig: Verwirrtheit, Albträume Gelegentlich: Agitiertheit

Selten: Demenz, psychotische Episoden wie Wahnvorstellungen und paranoides Denken, dopaminerges Dysregulationssyndrom mit dem Symptom der eigenmächtigen missbräuchlichen Dosissteigerung.

Nicht bekannt: Bruxismus, Euphorie, Orientierungsstörungen Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich PramiDopa, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: progressiv, mit fortschreitender Dauer der Behandlung, können motorische Störungen (Hyperkinesie, choreiformer oder dystonischer Art) und Myoklonie der Gesichtsmuskeln auftreten. Parallel hierzu kann ein plötzliches Off-Phänomen (Off-Effekt) auftreten, das gewöhnlich mit sinkenden Levodopa-Plasmakonzentrationen verbunden ist, und später Schwankungen in der Bewegung (End-of-Dose Akinesie, On-Off-Effekt).

Häufig:    Schwindel, Benommenheit, metallischer Geschmack, Parästhesie, übermäßige

Tagesschläfrigkeit und Schlafattacken

Gelegentlich: malignes neuroleptisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4), Synkope, Flattertremor der Hände

Nicht bekannt: bitterer Geschmack, Kopfschmerzen, Ataxie, Gefühl der Taubheit, verstärktes Zittern der Hände, Muskelzuckungen einschließlich Krampfanfälle, Aktivierung eines latenten HornerSyndroms, verminderte geistige Leistungsfähigkeit

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen

Nicht bekannt: Blepharospasmus, Diplopie, Mydriasis, Nystagmus, okulogyre Krisen Ein Blepharospasmus kann ein frühes Anzeichen einer Überdosierung sein.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzrhythmusstörungen, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Häufig: Kreislaufstörungen (hypotone orthostatische Dysregulation), Hitzewallungen, Hypertonie Gelegentlich: Phlebitis

Nicht bekannt: Flush, Neigung zu Ohnmachtsanfällen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Gelegentlich: erschwerte Atmung

Nicht bekannt: unregelmäßiges Atmen, Heiserkeit, Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Verdauungsbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung, besonders zu Behandlungsbeginn

Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen, Duodenalulcus Selten: Dunkelfärbung des Speichels

Nicht bekannt: Mundtrockenheit, Zungenbrennen, verstärkter Speichelfluss, Schluckbeschwerden, Bauchschmerzen und Verdauungsprobleme, Blähungen

Gastrointestinale Wirkungen, insbesondere Übelkeit, Erbrechen und Anorexie sind zu Beginn der Behandlung mit Levodopa häufig, insbesondere wenn die Dosis zu rasch gesteigert wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Urtikaria

Selten: Angioödem, Purpura Schoenlein-Henoch, Pruritus, Haarausfall, Exanthem, Dunkelfärbung des Schweißes

Nicht bekannt: vermehrtes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Muskelkrämpfe Nicht bekannt: Trismus

Erkrankunsen der Nieren und Harnwese

Selten: Dunkelfärbung des Urins

Nicht bekannt: Harnretention, Harninkontinenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Nicht bekannt: schmerzhafte Dauererektion (Priapismus)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Haufig: Müdigkeit, Schmerzen in der Brust

Nicht bekannt: Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, Gefühl überschüssiger Energie Untersuchungen

Gelegentlich: Über Veranderungen von Laborwerten wie der alkalischen Phosphatase, ALT, AST, LDH, Bilirubin, Anstieg der Serumglukose, Veränderungen der Leukozytenzahl sowie Bakterien und Blut im Urin wurde berichtet.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Nicht bekannt: Fallneigung

Pramipexol

Bekannte Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Anwendung von Pramipexol auftreten: abnorme Träume, Amnesie, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten, wie z. B. Essattacken, zwanghaftes Einkaufen, Hypersexualität und pathologisches Spielen (Spielsucht); Herzversagen, Verwirrtheit, Obstipation, Delir, Wahnvorstellungen, Schwindel, Dyskinesien, Dyspnoe, Müdigkeit, Halluzinationen, Kopfschmerzen, Schluckauf, Hyperkinesie, Hyperphagie, Hypotonie, inadäquate ADH-Sekretion, Schlaflosigkeit, Störungen der Libido, Manie, Übelkeit, Wahn, periphere Ödeme, Lungenentzündung, Pruritus und Hautausschlag sowie sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen; Ruhelosigkeit, Somnolenz, plötzliches Einschlafen, Synkope, Sehstörungen einschließlich Doppeltsehen, verschwommenen Sehens und verminderter Sehschärfe, Erbrechen, Gewichtsabnahme einschließlich vermindertem Appetit, Gewichtszunahme.

Basierend auf der Analyse von gepoolten, Plazebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 1.923 Patienten unter Pramipexol und 1.354 Patienten unter Plazebo, wurden Nebenwirkungen in beiden Gruppen häufig berichtet. 63 % der Patienten unter Pramipexol und 52 % der Patienten unter Plazebo berichteten wenigstens eine Nebenwirkung.

Die am häufigsten (> 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson unter Pramipexol, verglichen mit Plazebo, waren Übelkeit, Dyskinesien, Hypotonie, Schwindel, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Obstipation, Halluzinationen, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Inzidenz von Somnolenz ist bei Tagesdosen über 1,5 mg Pramipexol erhöht. Häufige Nebenwirkungen bei Kombination mit Levodopa waren Dyskinesien. Hypotonie kann zu Behandlungsbeginn auftreten, besonders dann, wenn die Dosistitration von PramiDopa zu schnell erfolgt.

Die folgende Liste zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei Morbus Parkinson. Die in dieser Liste berichteten Nebenwirkungen sind die Ereignisse, die bei 0,1 % oder mehr der Patienten unter Pramipexol-Behandlung auftraten und die signifikant häufiger von Patienten unter Pramipexol berichtet wurden als unter Plazebo oder in denen die Ereignisse als klinisch relevant erachtet wurden. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelgradig, traten üblicherweise zu Therapiebeginn auf und hatten überwiegend die Tendenz, im Verlauf der Therapie abzunehmen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich: Lungenentzündung

Endokrine Erkrankungen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: abnorme Träume, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten, Verwirrtheitszustand, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Ruhelosigkeit Gelegentlich: zwanghaftes Einkaufen, Wahnvorstellungen, Hypersexualität, Störungen der Libido (gesteigerte oder verminderte Libido), Wahn, pathologische Spielsucht, Essattacken¹, Hyperphagie¹, Delir

Selten: Manie Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten einschließlich PramiDopa behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer retrospektiven Querschnitts- und Fallkontrollstudie mit 3.090 Patienten mit Morbus Parkinson wurden während der letzten 6 Monate bei 13,6 % aller Patienten unter Behandlung mit dopaminergen und nicht-dopaminergen Substanzen Anzeichen einer Impulskontrollstörung festgestellt. Beobachtet wurden krankhaftes Spielen (Spielsucht), zwanghaftes Einkaufen, Essattacken und zwanghaftes sexuelles Verhalten (Hypersexualität). Mögliche unabhängige Risikofaktoren für Impulskontrollstörungen umfassten die Behandlung mit dopaminergen Substanzen - insbesondere in höheren Dosierungen, niedrigeres Lebensalter (< 65 Jahre), Unverheiratetsein und eine selbst berichtete Familienanamnese bezüglich pathologischen Glücksspielverhaltens.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Dyskinesien, Somnolenz

Häufig: Amnesie, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Hyperkinesie, übermäßige Tagesschläfrigkeit und plötzliches Einschlafen, Synkope

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen einschließlich Doppeltsehen, verschwommenen Sehens und verminderter Sehschärfe

Herzerkrankungen Gelegentlich: Herzversagen¹

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Dyspnoe, Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Obstipation, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Pruritus, Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Müdigkeit, periphere Ödeme

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme einschließlich verminderten Appetits Gelegentlich: Gewichtszunahme

¹ Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in einer Datenbank für klinische Studien bei 2.762 Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Pramipexol behandelt wurden, auftrat.

Herzversagen

In klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung wurde Herzversagen bei Patienten mit Pramipexol berichtet. In einer pharmakoepidemiologischen Studie war die Anwendung von Pramipexol im Vergleich zur Nicht-Einnahme von Pramipexol mit einem erhöhten Risiko für Herzversagen assoziiert (beobachtetes Risikoverhältnis 1,86; 95 %-Konfidenzintervall: 1,21-2,85).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Levodopa/ Carbidopa:

Bei der Beurteilung einer Intoxikation sollte stets die Möglichkeit der Mehrfachintoxikation, z.B. bei einem Suizidversuch, in Betracht gezogen werden.

Symptome einer Überdosierung:

Übelkeit, Erbrechen, zunächst Hypertonie, später Wechsel zu orthostatischer Hypotonie, Tachykardie, Erregtheit, Unruhe, übermäßiges Schwitzen, Angst und psychische Störungen, einschließlich eines psychotischen Zustandes mit Halluzinationen und Delirium. Weitere Symptome, siehe Abschnitt 4.8.

Behandlung einer Überdosierung:

Im Falle einer akuten Überdosierung müssen sofortige Maßnahmen eingeleitet werden, um die Resorption des Wirkstoffs zu verhindern, wie frühzeitiges Erbrechen (am wirksamsten innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme), Magenspülung und die Verabreichung von Aktivkohle; darüber hinaus sind Maßnahmen zur Elimination des Wirkstoffs aus dem Organismus erforderlich. Es ist medizinische Intensivpflege notwendig, mit besonderer Aufmerksamkeit im Hinblick auf Herzfunktion und Blutkreislauf. In manchen Fällen kann eine Intubation notwendig sein.

Die anfängliche Hypertonie geht bald in Hypotonie über und muss nur selten behandelt werden. Im Falle eines schwerwiegenden Blutdruckanstiegs können 2-5 Mikrogramm/kg/min. Natriumnitroprussid als Infusion verabreicht werden.

Eine Hypotonie ist primär durch Volumensubstitution zu behandeln, eine Dosis von 2-5 Mikrogramm/kg/min. Dopamin kann zusätzlich in die Infusionslösung gegeben werden. Herzrhythmusstörungen können durch Gabe von Antiarrhythmika wie z.B. einem Betablocker behandelt werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Die Wirksamkeit der Dialyse ist nicht bekannt.

Pramipexol

Klinische Erfahrungen mit massiver Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind Nebenwirkungen, die    mit dem pharmakodynamischen Profil    von Dopaminagonisten

zusammenhängen, wie Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agitiertheit und Hypotonie. Ein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Dopaminagonisten ist nicht bekannt. Treten Symptome einer zentralnervösen Stimulation auf, so kann die Verabreichung eines Neuroleptikums angezeigt sein. Zur Behandlung der Überdosierung können unterstützende Maßnahmen, zusammen mit Magenspülung, intravenöser Flüssigkeitsgabe, der Verabreichung von Aktivkohle und EKG-Überwachung, erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Levodopa/ Carbidopa

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel; Dopaminerge Mittel; Dopa und Dopa-Derivate ATC-Code: N04BA02

Pramipexol

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel; Dopaminerge Mittel; Dopamin-Agonisten, ATC-Code: N04BC05

Levodopa/ Carbidopa

Wirkmechanismus

Levodopa ist ein Vorläufer von Dopamin und wird bei der Parkinson-Krankheit als Ersatztherapie angewendet.

Die Symptome der Parkinson-Krankheit sind mit einer Dopaminerschöpfung im Corpus striatum verbunden.

Die Anwendung von Dopamin ist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit unwirksam, weil es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet. Levodopa jedoch, der Stoffwechselvorläufer von Dopamin, überwindet die Blut-Hirn-Schranke und wird in den Basalganglien zu Dopamin umgewandelt. Man geht davon aus, dass dies der Mechanismus ist, über den Levodopa die Symptome der ParkinsonKrankheit lindert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wenn Levodopa oral angewendet wird, wird es durch Decarboxylierung in den peripheren Geweben rasch zu Dopamin verstoffwechselt, so dass nur ein kleiner Teil einer angewendeten Dosis unverändert in das zentrale Nervensystem transportiert wird. Aus diesem Grund sind hohe Dosierungen von Levodopa für eine adäquate therapeutische Wirkung nötig und diese können häufig mit Übelkeit und anderen Nebenwirkungen verbunden sein, von denen einige dem Dopamin zuzuordnen sind, das in den peripheren Geweben gebildet wird.

In den empfohlenen Dosierungen übt Carbidopa keine direkte pharmakologische Wirkung aus, außer, dass es die Decarboxylierung des peripheren Levodopa hemmt. Es überwindet nicht die Blut-HirnSchranke und hat keine Wirkung auf den Levodopa-Stoffwechsel im zentralen Nervensystem. Da seine decarboxylasehemmende Wirkung auf die peripheren Gewebe beschränkt ist, stehen durch die gleichzeitige Anwendung von Carbidopa und Levodopa größere Mengen Levodopa für den Transport in das Gehirn zur Verfügung. Die kombinierte Therapie mit Levodopa und Carbidopa senkt die Menge an Levodopa, die für einen optimalen therapeutischen Nutzen benötigt wird, um ca. 75-80%, ermöglicht ein frühes Ansprechen auf die Behandlung und senkt auch die Inzidenz für Übelkeit, Erbrechen und Herzrhythmusstörungen. Die Kombinationstherapie vermindert jedoch nicht die Nebenwirkungen, die auf die zentralen Wirkungen von Levodopa zurückzuführen sind.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Levodopa ist in der Behandlung der Parkinson-Krankheit gut etabliert. Im Vergleich zu anderen verfügbaren dopaminergen Therapien bewirkt die Dopamin-Ersatztherapie mit Levodopa die größte Verbesserung der motorischen Funktion, was sich in reduzierten Score-Ergebnissen im Rahmen der Verlaufsbeurteilung anhand der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [UPDRS] zeigt. Levodopa verlangsamt das Fortschreiten der Einschränkungen, was mit dem Stufensystem nach Hoehn und Yahr bewertet wird und ist mit einer verminderten Mortalität verbunden. Levodopa ist eines der am besten vertragenen Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, insbesondere bei der älteren Population.

Jedoch wird die langfristige Behandlung mit Levodopa häufig durch die Entwicklung verschiedener Arten von motorischen Oszillationsreaktionen im Laufe des Tages, wie auch durch die arzneimittelinduzierte Dyskinesie erschwert, d.h. eine Komplikation, die durch ungewollte unwillkürliche Bewegungen gekennzeichnet ist. Diese behandlungsbezogenen motorischen Komplikationen entwickeln sich letztendlich bei den meisten Patienten und sind nach zwei Jahren der Exposition bei rund einem Drittel der Patienten festzustellen. Sobald sie sich erst einmal manifestieren, sind motorische Komplikationen schwer zu behandeln und können sich zu einer signifikanten Behinderung entwickeln. Die mit einer dauerhaften Levodopa-Therapie einhergehenden motorischen Komplikationen (insbesondere Dyskinesien) sind auf eine ungleichmäßige und von Unterbrechungen gekennzeichnete Bereitstellung von Levodopa im Gehirn zurückzuführen, was zu einer unphysiologischen pulsatilen Stimulation der striatalen Dopaminrezeptoren führt.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die alternative Anwendung von Dopaminagonisten im Anfangsstadium der Parkinson-Krankheit das Einsetzen motorischer Komplikationen hinauszögern kann; jedoch wurde darin auch eine überlegene symptomatische Wirksamkeit von Levodopa belegt, so dass die Levodopa-Ergänzungstherapie bei Patienten, die mit einem Dopaminagonisten begonnen hatten, häufig indiziert ist.

Pramipexol

Wirkmechanismus

Pramipexol ist ein Dopaminagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D2-Subfamilie, hier bevorzugt an die D3-Rezeptoren, bindet. Pramipexol besitzt eine volle intrinsische Wirksamkeit.

Pramipexol verringert die motorischen Störungen des Parkinsonismus durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Corpus striatum. Tierversuche zeigten, dass Pramipexol die Synthese, Freigabe und den Turnover des Dopamins hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Untersuchungen an Probanden zeigten eine dosisabhängige Verringerung der Prolaktinkonzentration. In einer klinischen Studie mit Probanden, in der Pramipexol Retardtabletten schneller als empfohlen (alle 3 Tage) bis auf 3,15 mg Pramipexol-Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag auftitriert wurden, wurde ein Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Dieser Effekt wurde in Studien mit Patienten nicht beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Pramipexol lindert die Anzeichen und Symptome des idiopathischen Morbus Parkinson. Kontrollierte klinische Studien umfassten ca. 1.800 Patienten (Stadium I-V nach Hoehn und Yahr). Von diesen waren ca. 1.000 im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium, erhielten eine begleitende LevodopaTherapie und litten an motorischen Störungen.

In den kontrollierten klinischen Studien blieb die Wirksamkeit von Pramipexol im Frühstadium und im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson ca. 6 Monate erhalten. In offenen Langzeitstudien, die mehr als 3 Jahre andauerten, gab es keine Anzeichen einer abnehmenden Wirksamkeit.

In einer kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie über 2 Jahre zeigte eine Erstbehandlung mit Pramipexol, verglichen mit einer Erstbehandlung mit Levodopa, eine signifikante Verzögerung des Einsetzens sowie eine Reduzierung der Häufigkeit von motorischen Komplikationen. Diese Verzögerung der motorischen Komplikationen unter Pramipexol ist abzuwägen gegen eine stärkere Verbesserung der motorischen Funktion unter Levodopa (bezogen auf die mittlere Änderung auf dem UPDRS-Score). Die Gesamthäufigkeit von Halluzinationen und Somnolenz war während der Einstellungsphase mit Pramipexol allgemein höher, während der Dauerbehandlung gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied. Diese Punkte sollten zu Beginn einer Pramipexol-Behandlung bei Patienten mit Morbus Parkinson in Betracht gezogen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Levodopa

Resorption

Nach oraler Gabe wird die Aminosäure Levodopa, die in Wasser nicht leicht löslich ist, relativ rasch und fast vollständig über ein aktives Transportsystem für große neutrale Aminosäuren (LNAA) im Dünndarm resorbiert (ca. 88 %). Die Resorptionsrate hängt von der Motilität und Zirkulation im Gastrointestinaltrakt und von den pH-Werten im Magen ab. Dies ist der Grund für eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität. Andere Aminosäuren, die in eiweißreicher Nahrung vorliegen, beeinflussen die Resorption aufgrund der Konkurrenz um die aktiven Transportmechanismen. Dies kann dann zu einer geringeren therapeutischen Wirkung führen. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Levodopa beträgt ca. 33 %, da der überwiegende Teil des Wirkstoffs im Verdauungstrakt metabolisiert wird. Der Wert der Bioverfügbarkeit steigt um das 2-3-fache, wenn Levodopa gleichzeitig mit Carbidopa eingenommen wird.

Carbidopa wird nach oraler Anwendung rasch, aber unvollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Ungefähr 40-70 % einer oralen Dosis von Carbidopa werden beim Menschen resorbiert. Die Bioverfügbarkeit ist vermindert und unterliegt starken Schwankungen. Carbidopa wird langsamer resorbiert als Levodopa, wobei tmax rund 2 Stunden länger anhält. Während Carbidopa die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig angewendetem Levodopa steigert, scheint die gleichzeitige Einnahme von Levodopa keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Carbidopa zu haben. Nach einer oralen Dosis werden ca. 50 % über den Urin ausgeschieden, wovon ein Anteil von 3 % als unveränderter Wirkstoff vorliegt.

Die gleichzeitige Anwendung des Decarboxylasehemmers Carbidopa vermindert die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie. Nach der gleichzeitigen Anwendung von Carbidopa und Levodopa an Patienten liegen sowohl die Plasmawerte, als auch die PlasmaHalbwertzeit von Levodopa deutlich über den Werten, die nach Gabe der gleichen Dosis von Levodopa allein gemessen werden, während die Plasmawerte von Dopamin und Homovanillinsäure vermindert oder unverändert sind. Daher kann die Levodopa-Dosis, die notwendig ist, um die erwünschte klinische Wirkung zu erzielen, auf bis zu 20 % der in der Monotherapie benötigten Dosis reduziert werden.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Levodopa ist gering. Levodopa wird rasch in andere Gewebe verteilt, insbesondere in die Muskeln. Bei Levodopa in Monotherapie liegt das Verteilungsvolumen bei ca. 65 % des gesamten Körpervolumens.

Bei Carbidopa ist die Bindung an Plasmaproteine gering und es wird rasch in andere Gewebe verteilt, insbesondere in die Muskeln, es kann aber selbst in großen Dosen die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.

Levodopa überwindet die Blut-Hirn-Schranke mit Hilfe des LNAA-Transporters, während Dopamin selbst dies nicht kann. Die Verteilung im zentralen Nervensystem ist gering und beträgt weniger als 1% der Dosis. Die Menge an L-Dopa, die nach der Einnahme einer oralen Dosis tatsächlich das Gehirn erreicht, schwankt abhängig von der systemischen Bioverfügbarkeit von oral eingenommenem Levodopa, von der Substratkonkurrenz und/oder Sättigung des LNAA-Transporters.

Biotransformation, Elimination

Levodopa wird über (mindestens) vier Metaboliserungswege rasch metabolisiert: Decarboxylierung durch einen aromatischen Dopadecarboxylase-Hemmer (DDI), 3-O-Methylierung durch die Katechol-O-methyltransferase (COMT), Transamination durch Tyrosinaminotransferase und Oxidation durch Tyrosinase oder andere Oxidationsmittel. Liegt kein Carbidopa vor, ist der DDI-Weg vorherrschend: mehr als 95 % des oral verabreichten Levodopa werden peripher decarboxyliert, wobei Dopamin den Initialmetaboliten darstellt.

Aufgrund dieser raschen und umfangreichen Biotransformation wird Levodopa rasch aus dem Plasma entfernt, die kurze Halbwertzeit liegt bei rund 60-90 Minuten. Rund 80 % von Levodopa werden innerhalb von 24 Stunden über den Urin ausgeschieden, überwiegend als Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Weniger als 1 % wird unverändert eliminiert. Bei Vorliegen von Carbidopa ist die Clearance um rund 50 % vermindert.

Carbidopa wird überwiegend durch Biotransformation eliminiert, überwiegend unter Bildung von vier Metaboliten, die (entweder in konjugierter oder nicht-konjugierter Form) über die Niere ausgeschieden werden: 50-60 % der angewandeten Dosis von Carbidopa und seiner Metaboliten werden renal eliminiert und die Metaboliten liegen hauptsächlich in der konjugierten Form vor.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Die systemische Bioverfügbarkeit von Levodopa und Carbidopa nach oraler Gabe von 100 mg Levodopa plus 25 mg Carbidopa in Form der Levodopa/Carbidopa Tablette von PramiDopa wurde anhand von drei Studien zur Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz untersucht, die mit Probanden durchgeführt wurden. Die Mittelwerte aus der konfirmatorischen Studie mit 56 Probanden im Hinblick auf die wichtigsten pharmakokinetischen Eigenschaften der Levodopa/Carbidopa Tablette von PramiDopa und des entsprechenden Referenzpräparats werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt:

	Levodopa/Carbidopa Tablette von PramiDopa	Levodopa/Carbidopa Tablette des Referenzpräparats
Levodopa
Cmax [ng/ml]	1101±368	1105 ±356
	(510 - 1920)	(482 - 1860)
Tmax [h]	0,67	0,67
	(0,17 - 1,67)	(0,17 - 2,00)
AUC(0-tz) [ng.h/ml]	1630±429	1627±395
	(902 - 3065)	(940 - 2684)
AUC(0-<x>) [ng.h/ml]	1697±429	1696±392
	(946 - 3113)	(1012 - 2741)
T/ [h]	1,55 ± 0,24	1,58 ± 0,35
	(1,16 - 2,18)	(1,08 bis 3,12)
Carbidopa
Cmax [ng/ml]	99 ± 45	101 ± 49
	(32 - 235)	(33 - 320)
Tmax [h]	2.00	1.67
	(0,67 - 5,00)	(1,00 - 4,00)
AUC(0-tz) [ng.h/ml]	433 ±176	429± 174
	(146 - 913)	(153 - 939)
AUC(0-<x>) [ng.h/ml]	451±175	447± 172
	(161 - 926)	(171 - 958)
T/ [h]	1,82 ± 0,23	1,84 ± 0,41
	(1,43 - 2,77)	(1,31 - 4,26)

Arithmetisches Mittel und Streubreite (für T_max: Median) sowie der Bereich der wichtigsten pharmakokinetischen Kriterien für Plasma-Levodopa und -Carbidopa nach oraler Einmalgabe von 100 mg Levodopa plus 25 mg Carbidopa bei 56 gesunden, nüchternen männlichen und weiblichen Probanden (Untersuchung durch Crossover-Test).

Auf Basis dieser Daten konnte nachgewiesen werden, dass die Levodopa/Carbidopa Tablette von PramiDopa bioäquivalent zum entsprechenden Referenzpräparat ist.

Pramipexol

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Pramipexol rasch und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 90 %. Maximale Plasmakonzentrationen treten nach 1-3 Stunden auf. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sich zwar die Resorptionsrate, die Gesamtresorption bleibt jedoch gleich. Pramipexol verfügt über eine lineare Kinetik. Die Plasmaspiegel weisen nur geringe interindividuelle Schwankungen auf.

Verteilung

Beim Menschen ist die Proteinbindung von Pramipexol sehr gering (< 20 %). Das Verteilungsvolumen ist groß (400 l). Bei Ratten wurde eine hohe Wirkstoffkonzentration im Gehirn festgestellt (ca. das 8fache der Plasmakonzentration).

Biotransformation

Pramipexol wird beim Menschen nur in geringem Maße metabolisiert.

Elimination

Die renale Exkretion von unverändertem Pramipexol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar. Etwa 90 % des ¹⁴C-markierten Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2 % finden sich in den Fäzes. Die Gesamt-Clearance von Pramipexol liegt bei etwa 500 ml/min und die

Arithmetisches Mittel und Streubreite (für T_max: Median) sowie der Bereich der wichtigsten pharmakokinetischen Kriterien für die Plasmawerte von Pramipexol nach oraler Einmalgabe von 0,18 mg Pramipexol-Base bei 26 gesunden, nüchternen männlichen und weiblichen Probanden (Untersuchung durch Crossover-Test).

Auf Basis dieser Daten konnte gezeigt werden, dass die Pramipexol Tablette von PramiDopa bioäquivalent zum entsprechenden Referenzpräparat ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Die wiederholte orale Gabe über eine Zeitdauer von bis zu 54 Wochen an Affen und 106 Wochen an Ratten mit einer täglichen Dosis von 20/10, 50/10 und 100/10 mg/kg der Levodopa/Carbidopa-Kombination ergab keine signifikante Toxizität. Die Affen zeigten bei Dosierungen von 50/10 mg/kg oder höher hyperaktives Verhalten, das im Verlauf des Versuchs nach und nach zurückging. Bei einer Dosierung von 100/10 mg/kg wurden darüber hinaus eine Störung der Muskelkoordination und Myasthenie beobachtet.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Pramipexol hauptsächlich auf das ZNS und die weiblichen Fortpflanzungsorgane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus einem überschießenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.

Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurde beim Minischwein beobachtet. Eine Tendenz zur blutdrucksenkenden Wirkung wurde beim Affen festgestellt.

Reproduktive Toxizität

Tägliche Dosen von 250/25 bis 500/100 mg/kg der Levodopa/Carbidopa-Kombination führten bei Mäusen nicht zu Missbildungen, während es beim Kaninchen zu viszeralen und skelettalen Missbildungen kam, die mit denen vergleichbar waren, die sich bei Levodopa-Dosen von 125 und 250 mg/kg/Tag allein zeigten. Demnach wurden für Carbidopa allein bis zu einer Dosis von 120 mg/kg bei Mäusen und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen.

Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in matemal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch. Wegen der Auswahl der Tierart und der limitierten

untersuchten Parameter konnten Nebenwirkungen von Pramipexol auf Schwangerschaft und männliche Fruchtbarkeit nicht ausreichend geklärt werden.

Genotoxizität/Karzinogenität

Pramipexol zeigte keine Genotoxizität. Carbidopa war bei Bakterien nicht mutagen. Es wurden nach oraler Verabreichung von bis zu 100/10 mg/kg der Levodopa/Carbidopa-Kombination über 2 Jahre bei der Ratte keine karzinogenen Wirkungen beobachtet.

In einer Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Albinoratten Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zellen, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von Pramipexol erklärt werden kann. Der Befund ist für den Menschen nicht klinisch relevant. Dieselbe Studie zeigte auch, dass Pramipexol bei einer Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher mit einer Retinadegenerationassoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Ratten nicht beobachtet, auch nicht in einer 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oder bei anderen untersuchten Spezies.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pramipexol Tablette:

Mannitol (Ph.Eur.)

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid Povidon K 30

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Levodopa/Carbidopa Tablette:

Mikrokristalline Cellulose Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Gelatine

Calciumstearat (Ph.Eur.) Citronensäure-Monohydrat Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PA/Al/PVC//Al Blisterpackungen

Blisterpackungen mit je 3 Pramipexol Tabletten und 3 Levodopa/Carbidopa Tabletten Packungsgrößen = 60 [10 x (3+3)], 198 [33 x (3+3)], 594 [99 x (3+3)] oder 990 [165 x (3+3)] Tabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 22335 Hamburg Telefon: (040) 5 91 01-525 Telefax: (040) 5 91 01-377

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

95333.00. 00

95334.00. 00

95335.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.Januar 2016

10.    STAND DER INFORMATION

Januar 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

21/21