Pramino

Document: 15.12.2011 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

CILEST, Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ethinylestradiol und Norgestimat

1 dunkelblaue Tablette enthält:

0,035 mg Ethinylestradiol

0,250 mg Norgestimat

Sonstiger Bestandteil: Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Die Tabletten sind dunkelblau, rund und haben die Prägung „C250“ auf beiden Seiten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonale Kontrazeption für die Frau.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

4.2.1 Erwachsene

Um die maximale kontrazeptive Wirksamkeit zu erreichen, müssen CILEST Tabletten genau wie vorgeschrieben und zur jeweils gleichen Tageszeit, z. B. vor dem Schlafengehen, eingenommen werden. Die Tabletten werden ohne Unterbrechung folgendermaßen eingenommen:

Eine Packung CILEST enthält 21 Tabletten. Die Einnahme jeweils einer Tablette erfolgt täglich für die Dauer von 21 Tagen zur gleichen Uhrzeit und mit etwas Wasser. Nachdem die letzte Tablette eingenommen wurde, erfolgt eine Einnahmepause von 7 Tagen, in der es gewöhnlich zu einer Entzugsblutung kommt (normalerweise 2-4 Tage nach Einnahme der letzten Tablette). Nach der 7-tägigen Einnahmepause wird die Einnahme von CILEST aus einer neuen Packung wieder aufgenommen und zwar unabhängig vom Einsetzen und der Dauer der Entzugsblutung.

Beim ersten Anwendungszyklus sollte die Einnahme am ersten Tag der Menstruation beginnen.

Bei vorschriftsmäßiger Einnahme von CILEST besteht ab dem ersten Tag der Einnahme ein sicherer Konzeptionsschutz, auch während der 7-tägigen Einnahmepause.

4.2.2 Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Verträglichkeit von CILEST Tabletten wurde für Frauen im reproduktiven Alter ermittelt. Die pubertäre Entwicklung in den ersten Jahren nach der Menarche wird durch die Anwendung niedrig dosierter oraler Ovulationshemmer nicht beeinträchtigt. Deshalb können auch sehr junge Frauen - selbst wenn noch keine regelmäßigen Zyklen ablaufen - CILEST einnehmen, sofern eine zuverlässige Kontrazeption erforderlich ist. Die Einnahme von CILEST vor der Menarche ist nicht indiziert.

4.2.3 Ältere

Die Anwendung des Produktes von Frauen in der Post-Menopause ist nicht indiziert.

4.2.4 Beginn der Einnahme von CILEST

Keine vorangegangene Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva im letzten Monat:

Mit der Einnahme wird am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der Monatsblutung) begonnen. Wenn die Einnahme zwischen Tag 2 und Tag 5 begonnen wird, sollte zusätzlich während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption angewendet werden.

Wechsel von einem anderen Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption (kombiniertes orales Kontrazeptivum [KOK], Vaginalring, transdermales Pflaster):

Je nach Art des zuvor angewendeten KOK soll die Einnahme von CILEST entweder am Tag nach dem üblichen Tabletten-freien Intervall, das auf die Anwendung der letzten wirkstoffhaltigen Tablette folgt, oder am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstofffreien Tablette des zuvor eingenommenen KOK begonnen werden. Falls mehr als 7 Tage zwischen der Einnahme der letzten Pille des vorherigen und der Einnahme der ersten Pille des neuen Anwendungszyklus liegen sollten, muss so lange zusätzlich ein nicht-hormonales Kontrazeptivum (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) angewendet werden, bis 7 Pillen ohne Unterbrechung eingenommen wurden. Hatte die Anwenderin während eines solchen verlängerten pillenfreien Intervalls Geschlechtsverkehr, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Wurde zuvor ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, so soll mit der Einnahme von CILEST am Tag nach dem üblichen Ring- bzw. Pflaster-freien Intervall begonnen werden.

Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Injektionspräparat, Implantat):

Bei einem Wechsel von einem oralen Kontrazeptivum, das nur ein Gestagen enthält („Minipille“), auf CILEST, muss mit CILEST direkt im Anschluss an die letzte Minipille begonnen werden. Die Umstellung von einem Implantat muss am Tag des Entfernens und von einem Injektionspräparat zu dem Zeitpunkt erfolgen, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage der Einnahme von CILEST zusätzlich eine nicht-hormonale Verhütungsmethode (Barrieremethode) erforderlich.

4.2.5 Anwendung nach einem Abort oder einer Entbindung

Nach einem Abort im ersten Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme von CILEST begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich. Es wird darauf hingewiesen, dass innerhalb von 10 Tagen nach einem Abort eine Ovulation stattfinden kann.

Nach einer Geburt oder einem Abort im zweiten Trimenon

Da in dem unmittelbar auf eine Entbindung folgenden Zeitraum das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöht ist, sollte die Einnahme oraler Kontrazeptiva nicht früher als 21 bis 28 Tage nach einer Geburt bei nicht stillenden Frauen oder nach einem Abort im zweiten Trimenon begonnen werden. Während der ersten 7 Einnahmetage soll zusätzlich eine nicht-hormonale Verhütungsmethode (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) angewendet werden. Wenn bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Monatsblutung abgewartet werden.

4.2.6 Empfehlungen bei ausgelassenen Tabletten

Bei Auslassen einer Tablette (der Einnahmezyklus erfordert eine regelmäßige Einnahme in Abständen von 24 Stunden) ist die Einnahme sofort nach Bemerken nachzuholen. Die nächste Tablette sollte wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Das bedeutet, dass ggf. 2 Tabletten an einem Tag eingenommen werden müssen.

Wurden zwei CILEST Tabletten während der ersten oder zweiten Einnahmewoche vergessen, müssen zwei Tabletten unverzüglich und zwei Tabletten am nächsten Tag zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Danach wird die Einnahme wie vorgeschrieben fortgesetzt. Zusätzlich muss eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) durchgeführt werden, bis CILEST ohne Unterbrechung über 7 aufeinander folgende Tage eingenommen wurde.

Wurden zwei Tabletten im Verlauf der dritten Einnahmewoche vergessen, sollten die übrigen Tabletten der angebrochenen CILEST-Packung verworfen und am selben Tag ein neuer Einnahmezyklus aus einer neuen Packung begonnen werden. Zusätzlich muss eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) durchgeführt werden, bis CILEST an 7 aufeinander folgenden Tagen eingenommen wurde.

Wurden drei oder mehr Tabletten im Verlauf der drei Einnahmewochen vergessen, sollten die übrigen Tabletten der angebrochenen CILEST-Packung verworfen und am selben Tag ein neuer Einnahmezyklus aus einer neuen Packung begonnen werden. Zusätzlich muss eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) durchgeführt werden, bis CILEST an 7 aufeinander folgenden Tagen eingenommen wurde.

4.2.7 Verhalten bei Durchfall und Erbrechen

Bei Erbrechen innerhalb der ersten drei Stunden nach Tabletteneinnahme oder bei hochgradiger Diarrhö über mehr als 24 Stunden kann die kontrazeptive Wirkung für den Rest des Zyklus eingeschränkt sein. In diesen Fällen muss eine andere, nicht-hormonale Methode der Kontrazeption durchgeführt werden, bis CILEST über 7 aufeinander folgende Tage eingenommen wurde. Bei Persistieren von Erbrechen und/oder Diarrhö sollte ein Arzt aufgesucht werden, weil die Wirksamkeit des oralen Kontrazeptivums eingeschränkt sein kann.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Raucherinnen (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäß- und Herzerkrankungen

Thrombophlebitis, thromboembolische Erkrankungen, zerebrovaskuläre oder koronare arterielle Erkrankungen, klinische Komplikationen bei Herzklappenerkrankungen, persistierende Blutdruckwerte 160 mmHg systolisch oder 100 mmHg diastolisch.

Bekannte Thrombophilie.

Das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Gefäßerkrankungen kann, abhängig von Typ und Schweregrad, eine Kontraindikation darstellen (siehe Abschnitt 4.4).

Lebererkrankungen

Cholestatischer Ikterus oder Pruritus während einer früheren Schwangerschaft oder Estrogen-Gestagen-Behandlung, akute oder chronische Lebererkrankung mit anomaler Leberfunktion, (u. a. Dubin-Johnson-, Rotor-Syndrom), Störungen der Gallenausscheidung (Cholestase, auch in der Vorgeschichte)

Endokrine Erkrankungen

Bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis, wenn diese mit schwerer Hypertriglyzeridämie einhergeht.

Stoffwechselerkrankungen

Angeborene Fettstoffwechselstörungen, Adipositas per magna, Diabetes mellitus mit Gefäßbeteiligung.

Tumore
Mammakarzinom, Endometriumkarzinom oder andere sexualhormonabhängige Neoplasien, auch nach Behandlung bzw. Verdacht darauf; vorausgegangene oder bestehende Adenome oder Karzinome der Leber.

Andere Veränderungen

Migräne mit fokaler Aura, vaginale Blutungen oder blutiger Ausfluss unbekannter Ursache.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Orale Kontrazeptiva schützen nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten.

Vor der Anwendung von CILEST und in regelmäßigen Abständen während der Anwendung wird eine gründliche allgemeinärztliche und gynäkologische Untersuchung angeraten. Insbesondere sollten dabei die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden: Blutdruckmessung, Untersuchung der Mammae, des Abdomens und der Beckenorgane, einschließlich Zervixzytologie sowie Bestimmung relevanter Laborparameter. Dabei sollte eine komplette medizinische und Familienanamnese erhoben werden. Wiederholte Durchbruchblutungen oder unerwartete genitale Blutungen bedürfen einer Abklärung.

4.4.1 Vorerkrankungen

Wegen der Möglichkeit erheblicher Gesundheitsschäden durch thromboembolische Ereignisse oder arterielle Thrombosen (siehe Abschnitt 4.8 "Gefäß- und Herzerkrankungen") sind Risikofaktoren (z. B. Varikose, vorausgegangene Thrombophlebitis und Thrombosen, längere Immobilisation, große Operationen, Herzerkrankungen, Hypertonie (persistierende Blutdruckwerte 140 mmHg systolisch oder 90 mmHg diastolisch), Adipositas, Störungen der Blutgerinnung, Rauchen, Hyperlipidämie) sorgfältig zu ermitteln und in die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels einzubeziehen (siehe Abschnitt 4.4.3).

4.4.2 Erkrankungen/Risikofaktoren, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern

- Herz- und Nierenerkrankungen, da der Wirkstoff Ethinylestradiol zu einer Flüssigkeitsretention führen kann

- oberflächliche Phlebitiden, stark ausgeprägte Neigung zu Varikose, periphere Durchblutungsstörungen, da diese mit dem Auftreten von Thrombosen vergesellschaftet sein können

- Blutdruckanstieg (auf über 140/90 mmHg)

- Fettstoffwechselstörungen. Bei Anwenderinnen mit Fettstoffwechselstörungen kann Ethinylestradiol, der Estrogenanteil, zu starken Erhöhungen der Plasmatriglyceride und nachfolgend zu Pankreatitis und anderen Komplikationen führen (siehe Abschnitt 4.3).

- Sichelzellenanämie

- vorausgegangene Lebererkrankungen

- Gallenblasenerkrankungen

- Migräne

- Depressionen. Es ist abzuklären, ob die Depression mit der Anwendung von CILEST in Zusammenhang steht. Gegebenenfalls sind andere, nicht hormonale Verhütungsmethoden anzuwenden.

- Verminderte Glukosetoleranz/Diabetes mellitus. Da KOK die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz beeinflussen können, ändert sich möglicherweise die erforderliche Dosis von Insulin oder anderen Antidiabetika.

- Raucherinnen

- Epilepsie. Bei einer Zunahme epileptischer Anfälle unter CILEST sollte die Anwendung anderer kontrazeptiver Methoden in Betracht gezogen werden.

- Chorea minor (Sydenham)

- chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)

- hämolytisch-urämisches Syndrom

- Uterus myomatosus

- Otosklerose

- längere Immobilisierung (siehe auch Abschnitt 4.4.1)

- Adipositas

- Lupus erythematodes

- Frauen ab 40 Jahre (siehe auch Abschnitt 4.4.3)

Weitere Erkrankungen, bei denen eine besondere ärztliche Überwachung erforderlich ist:

- Asthma

- Mastopathie

- Endometriose

- Multiple Sklerose

- Tetanie

- Porphyrie

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten CILEST nicht einnehmen.

4.4.3 Thromboembolische und andere vaskuläre Erkrankungen

Die Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) birgt ein erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung von KOK. Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung eines KOK am höchsten. Dieses erhöhte Risiko bei der Anwendung eines KOK ist niedriger als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften geschätzt wird. In 1-2% der Fälle führt eine VTE zum Tode. Es ist nicht bekannt, welchen Einfluss CILEST im Vergleich zu anderen KOK auf das VTE-Risiko hat.

Bezüglich postoperativer thromboembolischer Komplikationen wurde eine zwei- bis vierfache Erhöhung des relativen Risikos bei Anwendung von oralen Kontrazeptiva berichtet. Das relative Risiko für venöse Thrombosen ist bei Frauen mit prädisponierenden Faktoren doppelt so hoch wie bei Frauen ohne diese Faktoren. Wenn möglich, sollte die Einnahme oraler Kontrazeptiva von sechs Wochen vor einer elektiven Operation, die mit einem erhöhten Thromboembolie-Risiko verbunden ist, bis zwei Wochen nach vollständiger Remobilisierung unterbrochen werden.

Es hat klinische Berichte zum Auftreten von Retinathrombosen in Zusammenhang mit einer Anwendung oraler Kontrazeptiva gegeben. Deshalb sollten orale Kontrazeptiva bei Verschwommensehen, Doppelbildern, unerklärbarem vorübergehenden, teilweisem oder vollständigem Verlust des Sehvermögens, bei Papillenödem oder retinalen Gefäßveränderungen abgesetzt werden. Es sind sofort angemessene diagnostische und therapeutische Maßnahmen zu ergreifen.

Das erhöhte Risiko für venöse Thrombosen oder Thromboembolien (z. B. Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom), Retinathrombose) kann durch zusätzliche Faktoren (Rauchen, Bluthochdruck, Blutgerinnungsstörungen, Fettstoffwechselstörungen, erhebliches Übergewicht, vorausgegangene Operationen, Varikose, vorausgegangene Thrombophlebitis oder Thrombosen) weiter gesteigert werden. Eine besondere Überwachung ist deshalb erforderlich.

Das relative Risiko für arterielle Thrombosen (z. B. Schlaganfall, Herzinfarkt, Lungenarterienthromboembolie) ist bei Vorliegen folgender prädisponierender Faktoren erhöht und erfordert eine besondere Überwachung: zunehmendes Alter, Rauchen, Adipositas, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Gestose in der Anamnese.

Das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen nimmt mit dem Alter und zunehmendem Zigarettenkonsum zu. Es ist bei Raucherinnen über 35 Jahre sehr ausgeprägt. Raucherinnen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollte deshalb dringend angeraten werden, das Rauchen aufzugeben. Wenn auf das Rauchen nicht verzichtet wird, sollten andere Verhütungsmethoden angewendet werden, besonders bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.3).

Bei ersten Anzeichen einer Thrombophlebitis, Thrombose oder Thromboembolie, akuten sensorischen Ausfällen (Hörstörungen u. ä.), motorischen Störungen (insbesondere Lähmungen), Erkrankungen der Hirngefäße oder Myokardinfarkt muss CILEST sofort abgesetzt werden.

Symptome einer venösen oder arteriellen Thrombose können sein:

- ungewöhnliche Schmerzen oder Schwellungen an einem Bein,

- plötzlich einsetzende starke Schmerzen in der Brust, möglicherweise in den linken Arm ausstrahlend,

- plötzlich auftretende Atemnot,

- plötzlich auftretender Husten,

- ungewöhnliche, starke oder anhaltende Kopfschmerzen,

- plötzlicher partieller oder kompletter Visusverlust,

- Diplopie,

- undeutliche Sprache oder Aphasie,

- Vertigo,

- Kollaps mit oder ohne fokalem Krampfanfall,

- plötzliche Schwäche oder ausgeprägtes Taubheitsgefühl einer Körperseite oder eines Körperteils,

- Störungen der Motorik,

- 'akutes' Abdomen.

Bei einigen Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, wurde über erhöhten Blutdruck berichtet. Studien mit Formulierungen, die 50 µg oder mehr Estrogen enthielten, zeigten, dass der Blutdruckanstieg sowohl bei älteren Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva als auch bei Langzeitanwendung wahrscheinlicher ist. Bei vielen Frauen sinkt der erhöhte Blutdruck nach Absetzen des oralen Kontrazeptivums wieder auf Normalwerte ab. Hypertonie ist bei ehemaligen Anwenderinnen nicht häufiger als bei Frauen, die nie orale Kontrazeptiva eingenommen haben.

Bei Frauen mit Bluthochdruck (persistierender systolischer Wert von 140-159 oder persistierender diastolischer Wert von 90-99 mmHg) sollte der Blutdruck gut eingestellt sein, bevor mit der Anwendung oraler Kontrazeptiva begonnen wird. Die Einnahme sollte bei einer wesentlichen persistierenden und nicht adäquat zu kontrollierenden Blutdruckerhöhung ( 160 mmHg systolisch oder 100 mmHg diastolisch) abgebrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.3). Im Allgemeinen sollten Frauen, die während einer Therapie mit hormonalen Kontrazeptiva Bluthochdruck entwickeln, auf ein nicht-hormonales Kontrazeptivum umgestellt werden. Wenn andere kontrazeptive Methoden nicht geeignet sind, kann die hormonale kontrazeptive Therapie, kombiniert mit einer antihypertensiven Therapie, fortgeführt werden. Während der Therapie mit hormonalen Kontrazeptiva werden regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks empfohlen.

4.4.4 Leber- und Gallenerkrankungen

Nach Abklingen einer Hepatitis (Normalisierung der Leberparameter) sollten sechs Monate vergehen, bevor man orale Kontrazeptiva anwendet.

Die Inzidenz sowohl von benignen als auch malignen Lebertumoren (hepatische Adenome und hepatozelluläre Karzinome) ist niedrig. Fall-Kontrollstudien haben gezeigt, dass das Risiko, an diesen Tumoren zu erkranken, mit der Anwendung und Dauer der Anwendung von oralen Kontrazeptiva steigen kann. Rupturen benigner, hepatischer Adenome können durch intraabdominelle Blutungen zum Tode führen.

Bei Anwendung oraler Kontrazeptiva wurde über Gallenblasenerkrankungen einschließlich Gallenblasenentzündung und Gallensteine berichtet.

Starke Oberbauchbeschwerden, Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung (siehe Abschnitt 4.8), Ikterus, Hepatitis, generalisierter Pruritus, Cholestase sowie auffällige Leberfunktionswerte sind Gründe für das sofortige Absetzen von CILEST.

4.4.5 Karzinome der Reproduktionsorgane und der Brust

Im Falle ungeklärter, persistierender oder rezidivierender anomaler Vaginalblutungen sollten angemessene Maßnahmen ergriffen werden, um eine Malignität auszuschließen.

Zur Inzidenz von Brust-, Endometrium-, Ovarial- und Zervixkarzinomen bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva wurden zahlreiche epidemiologische Studien durchgeführt. Einige Studien haben ein erhöhtes relatives Risiko für Brustkrebs bei Frauen jüngeren Alters erkennen lassen. Dieses scheint im Zusammenhang mit der Dauer der Einnahme zu stehen.

Eine Meta-Analyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes Brustkrebs-Risiko (RR 1,24) für Frauen ergeben, die aktuell kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) anwenden. Dieses erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der KOK allmählich wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Das möglicherweise erhöhte Brustkrebsrisiko sollte mit den Frauen besprochen und gegen die Vorteile der Anwendung von KOK abgewogen werden.

Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die Langzeit-Anwendung hormonaler Kontrazeptiva bei Frauen, die mit humanem Papillomavirus (HPV) infiziert sind, einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms darstellt. Es ist jedoch bislang nicht geklärt, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch andere Faktoren (z. B. Unterschiede in der Anzahl an Sexualpartnern oder in der Anwendung mechanischer Verhütungsmethoden) beeinflusst wird.

4.4.6 Auswirkungen auf den Stoffwechsel

Orale Kontrazeptiva können die Glukosetoleranz herabsetzen. Aus diesem Grunde sollten prädiabetische und besonders Frauen mit Diabetes mellitus sorgfältig überwacht werden, wenn sie orale Kontrazeptiva anwenden.

Bei einem kleinen Anteil der Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, tritt eine persistierende Hypertriglyceridämie auf. Auch über veränderte Serum-Trigylcerid- und Lipoprotein-Spiegel wurde berichtet.

4.4.7 Kopfschmerzen

Das Neuauftreten oder die Exazerbation einer Migräne oder die Entwicklung von Kopfschmerzen mit einem neuen Muster, das rezidivierend, persistierend oder schwerwiegend ist, erfordert das Absetzen des oralen Kontrazeptivums und eine Abklärung der Ursachen.

4.4.8 Unregelmäßige Blutungen

Durchbruch- oder Schmierblutungen oder Ausbleiben der Entzugsblutungwurden bei Anwenderinnen von KOK beobachtet, insbesondere in den ersten Monaten der Einnahme. Eine Beurteilung dieser Zwischenblutungen ist deshalb erst nach einer Einnahmedauer von ungefähr drei Monaten sinnvoll. Die Art und Dosis des Gestagens kann hierfür von Bedeutung sein.

Bei anhaltenden Blutungsunregelmäßigkeiten oder erneutem Auftreten nach zuvor regelmäßigen Zyklen, sollten nicht-hormonale Ursachen in Betracht gezogen und, wie bei jeder ungewöhnlichen vaginalen Blutung, geeignete diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer malignen Erkrankung und einer Schwangerschaft ergriffen werden. Wenn beides ausgeschlossen wurde, kann CILEST weiter eingenommen oder zu einem anderen Präparat gewechselt werden. Zwischenblutungen können Hinweise auf eine reduzierte kontrazeptive Wirksamkeit sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei einigen Anwenderinnen kann es zu einem verlängerten Zyklus kommen oder die Entzugsblutungwährend der Einnahmepause ausbleiben, besonders wenn ein solcher Zustand früher auch schon vorlag. Wenn CILEST vor der ersten ausbleibenden Entzugsblutung nicht gemäß den Anweisungen im Abschnitt 4.2.1 eingenommen wurde oder die Entzugsblutung in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen ausbleibt, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Nach dem Absetzenvon hormonalen Kontrazeptiva kann es längere Zeit dauern, bis wieder ein normaler Zyklus abläuft.

4.4.9 Chloasma

Gelegentlich kann es zu einem Chloasma kommen, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Anwenderinnen mit einer Neigung zu Chloasma sollten sich während der Anwendung von CILEST nicht der Sonne oder ultravioletter Strahlung aussetzen. Ein Chloasma ist häufig nicht voll reversibel.

4.4.10 Andere Gründe für das sofortige Absetzen

Epileptische Krampfanfälle, Neu- oder Wiederauftreten einer Porphyrie, starkes Wachstum eines Uterusleiomyoms, eingetretene Schwangerschaft oder Verdacht darauf.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

4.5.1 Wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Ethinylestradiol und Norgestimat, den Wirkstoffen von CILEST, mit anderen Arzneimitteln können die Plasmakonzentrationen der beiden kontrazeptiven Hormone erhöhen oder erniedrigen.

Arzneimittel oder pflanzliche Produkte, die Enzyme einschließlich CYP3A4 induzieren, können zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kontrazeptiver Hormone führen und die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva herabsetzen oder zu vermehrten Durchbruchblutungen führen.

4.5.1.1 Änderung der kontrazeptiven Wirksamkeit durch gemeinsame Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Folgende Wirkstoffe oder pflanzlichen Produkte können die Plasmakonzentrationen der in hormonalen Kontrazeptiva enthaltenen kontrazeptiven Hormone erniedrigen:

Antiepileptika (wie Barbexaclon, Carbamazepin, Felbamat, Oxcarbazepin, Phenytoin)
Topiramat
Barbiturate
Bosentan
Griseofulvin
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Modafinil
Rifampicin

HIV-Protease- und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren:

Signifikante Änderungen der Plasmakonzentrationen des Estrogens und Gestagens wurden in einigen Fällen einer gemeinsamen Verabreichung von Protease- und nicht nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren berichtet.

Colesevelam:

Es hat sich gezeigt, dass Colesevelam, wenn es zusammen mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum eingenommen wird, die AUC von Ethinylestradiol signifikant erniedrigt. Keine Wechselwirkung wurde gesehen, wenn das Kontrazeptivum 4 Stunden vor Colesevelam eingenommen wurde.

Antibiotika:

Über Schwangerschaften unter gemeinsamer Einnahme von Antibiotika und hormonalen Kontrazeptiva wurde berichtet, klinisch-pharmakokinetische Studien haben jedoch keine konsistenten Auswirkungen von Antibiotika auf die Plasmakonzentrationen synthetischer Hormone gezeigt. Bestimmte Antibiotika (z. B. Amoxicillin, Ampicillin, Tetrazykline), die den enterohepatischen Kreislauf der Estrogene herabsetzen, können bei einigen Frauen zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Estrogenen führen.

Bei gleichzeitiger Therapie mit diesen Wirkstoffen/pflanzlichen Produkten und CILEST sollte während der Behandlung und die ersten sieben Tage danach zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden. Für Wirkstoffe, die über eine Induktion hepatisch-mikrosomaler Enzyme die Serumkonzentration der Sexualsteroide erniedrigen, ist bis zu 28 Tage nach deren Absetzen eine nicht-hormonale Verhütungsmethode zusätzlich anzuwenden.

Ist eine Langzeittherapie mit diesen Wirkstoffen erforderlich, sollte vorzugsweise ganz auf nicht-hormonale Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden.

4.5.1.2 Erhöhung der Plasmakonzentrationen kontrazeptiver Hormone durch gemeinsame Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Folgende Wirkstoffe und pflanzliche Produkte können bei gemeinsamer Anwendung die Plasmakonzentration von Ethinylestradiol erhöhen:

Ascorbinsäure
CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Fluconazol)
Etoricoxib
Grapefruit-Saft
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (einschließlich Atorvastatin und Rosuvastatin)
Paracetamol

4.5.1.3 Veränderung der Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe durch gemeinsame Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva können die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe beeinflussen.

Beispiele für Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch die Hemmung hepatisch-mikrosomaler Enzyme erhöht sein können:

- Ciclosporin

- Omeprazol

- Prednisolon

- Theophyllin

- Voriconazol

Beispiele für Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Induktion der hepatischen Glukuronidierung erniedrigt sein können:

- Clofibrat

- Lamotrigin (dies kann die Anfallskontrolle reduzieren und Dosisanpassungen können erforderlich sein)

- Morphin

- Paracetamol

- Salicylsäure

- Temazepam

Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika kann sich durch Beeinflussung der Glukosetoleranz ändern.

Die Fachinformationen der jeweils verordneten Präparate sollten auf Informationen hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen mit CILEST oder hinsichtlich des Potentials von Enzymänderungen überprüft werden.

4.5.2 Labortests

Unter Anwendung von KOK können die Ergebnisse bestimmter Labortests verändert werden, einschließlich derer zur Bestimmung der Leber-, Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion, der Plasmaspiegel von Trägerproteinen (z. B. SHBG, Lipoproteine), Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Gerinnung und der Fibrinolyse. Art und Ausmaß sind zum Teil abhängig von Art und Dosis der angewendeten Hormone.

Die Folsäurekonzentrationen können durch orale Kontrazeptiva vermindert sein. Dies kann von klinischer Relevanz sein, wenn eine Frau kurz nach Absetzen des oralen Kontrazeptivums schwanger wird.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

CILEST darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Vor Beginn der Anwendung von CILEST ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Tritt unter der Anwendung von CILEST eine Schwangerschaft ein, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Epidemiologische Studien liefern keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Geburtsdefekte bei Kindern von Frauen, die vor der Schwangerschaft orale Kontrazeptiva angewandt haben. Auch in der Mehrzahl der neueren Studien fanden sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, z. B. in Bezug auf kardiale Anomalien und Gliedmaßenverkürzungen, wenn orale Kontrazeptiva versehentlich in der frühen Schwangerschaft angewendet wurden.

Stillzeit

Kontrazeptive Steroide und/oder ihre Metaboliten können in die Muttermilch gelangen. Außerdem können kombinierte hormonale Kontrazeptiva die Laktation beeinträchtigen, wenn sie in der Post-partum-Zeit eingenommen werden, indem sie die Menge der Muttermilch vermindern und ihre Zusammensetzung verändern. Daher ist die Anwendung von CILEST und anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva nicht zu empfehlen und es sollte eine andere Verhütungsmethode angewandt werden, solange die Mutter Ihr Kind noch nicht vollständig abgestillt hat.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von CILEST wurde an 1.891 gesunden Frauen im gebärfähigen Alter, die an 5 klinischen Studien (2 randomisierte, kontrollierte und 3 nicht kontrollierte, offene Studien) teilnahmen und mindestens 1 CILEST-Dosis zur Kontrazeption einnahmen, evaluiert.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten (sehr häufig) berichteten Nebenwirkungen Dysmenorrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Änderung des Menstruationsflusses, anomale Entzugsblutung und Erbrechen. Die Inzidenz der meisten dieser Nebenwirkungen war im ersten Behandlungszyklus am höchsten und nahm im Laufe weiterer Behandlungszyklen ab. Erbrechen nahm in einigen späteren Zyklen zu, während die Dysmenorrhö-Inzidenz, mit einer leichten Abnahme im Zeitverlauf, relativ stabil blieb. Zu Kopfschmerzen liegen keine Daten bezüglich des Zeitverlaufs vor.

Die bei Anwendung nach Markteinführung am häufigsten (sehr häufig) berichtete Nebenwirkung unter Ethinylestradiol/Norgestimat-Tabletten (Inzidenz aus gepoolten Daten aus den klinischen Studien) war Diarrhö.

Tabelle 1 umfasst alle Nebenwirkungen, die während der Anwendung von CILEST in den klinischen Studien auftraten oder nach Markteinführung unter Ethinylestradiol/Norgestimat-haltigen Tabletten berichtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeiten
Systemorganklasse	Sehr häufig (≥ 1/10)	Häufig ( 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)	Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Harnwegsinfekt, vaginale Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			zervikale Dysplasie¹	Brustzyste	Brustkrebs¹, Leberzelladenom¹, benigne Brustneoplasie¹, fokal noduläre Hyperplasie¹, Fibroadenom der Brust¹
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Flüssigkeitsretention	Gewichtsveränderung, verminderter Appetit, erhöhter Appetit	Appetitstörung	Dyslipidämie
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Nervosität, Stimmungsschwankung, Insomnie	Ängstlichkeit, Libidostörung
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Migräne, Schwindel	Synkope, Parästhesie		Schlaganfall¹, Konvulsion
Augenerkrankungen			Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, Augentrockenheit		vaskuläre Retinathrombose¹, Kontaktlinsenintoleranz
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths				Vertigo
Herzerkrankungen			Palpitationen	Tachykardie	Herzinfarkt¹
Gefäßerkrankungen			Thrombose¹, Bluthochdruck, Hitzewallung		arterielle Thromboembolie¹, tiefe Beinvenenthrombose¹
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe		Lungenarterienembolie¹
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Erbrechen, Übelkeit Diarrhö	Bauchschmerzen, aufgetriebener Leib (z. B. Völlegefühl), Obstipation, Flatulenz		Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen				Hepatitis¹
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Akne, Ausschlag	Alopezie, Hirsutismus, Urtikaria, Pruritus, Erythem, Hautverfärbung	Hyperhidrose, Photosensitivitätsreaktion	Angioödem, Erythema nodosum, nächtliches Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskelspasmen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen	Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Dysmenorrhö, Änderung des Menstruationsflusses (wie Durchbruch- oder Schmierblutungen)¹, anomale Entzugsblutung¹	genitaler Ausfluss, Brustschmerzen	Sekretion aus der Brustdrüse, Galaktorrhö, Brustvergrößerung, Ovarialzyste, vulvovaginale Trockenheit		Amenorrhö², unterdrückte Laktation
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Schmerzen im Brustkorb, Ödem, asthenischer Zustand (z. B. Fatigue)
Untersuchungen		Gewichtszunahme	Gewichtsabnahme

¹ Zu den Nebenwirkungen thromboembolische und andere vaskuläre Erkrankungen, Lebererkrankungen, Karzinome der Reproduktionsorgane und der Brust sowie Blutungsunregelmäßigkeiten siehe auch Abschnitt 4.4.

² Amenorrhö wurde bei einer auf Zyklen basierenden Evaluierung der Inzidenzen als „häufig“ berichtet. Da die Gesamtinzidenz hierbei als zu gering eingestuft worden sein könnte, wurde die Nebenwirkung unter „nicht bekannt“ gelistet.

Weiterhin wurden unter Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva folgende Nebenwirkungen berichtet: Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen lässt sich aus den Berichten nicht berechnen.

- Sehnervenentzündung (kann zu teilweisem oder vollständigem Verlust des Sehvermögens führen)

- Verschlechterung einer Varikose

- Gallenblasenerkrankung, einschließlich Gallensteine oder cholestatischer Ikterus (KOK können zum Auftreten einer Gallenblasenerkrankung führen oder eine vorbestehende Gallenblasenerkrankung verschlechtern)

Hämolytisch-urämisches Syndrom
Herpes gestationis
Otosklerose
Verschlechterung eines systemischen Lupus erythematodes
Verschlechterung einer Porphyrie
Verschlechterung einer Chorea minor (Sydenham)
Verschlechterung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
Erythema multiforme
zervikale intraepitheliale Neoplasien, Zervixkarzinom

4.9 Überdosierung

Auch nach Einnahme hoher Dosen oraler Kontrazeptiva wurden keine schwerwiegenden Krankheitserscheinungen berichtet. Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen und bei jungen Mädchen vaginale Blutungen verursachen.

Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen Anwendung; Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen

ATC-Code: G03AA11

CILEST Tabletten sind ein Kombinationspräparat zur oralen Kontrazeption (KOK) und enthalten Ethinylestradiol und Norgestimat. Sie hemmen die Ovulation sicher und reversibel.

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol ist ein potentes oral wirksames synthetisches Estrogen. Wie das natürlich vorkommende Estradiol wirkt Ethinylestradiol auf die Epithelien der weiblichen Genitalorgane proliferativ. Es stimuliert die Produktion des Zervixschleims, vermindert seine Viskosität und steigert seine Spinnbarkeit. Ethinylestradiol fördert das Wachstum der Ductus lactiferi und hemmt die Laktation. Ethinylestradiol stimuliert die extrazelluläre Flüssigkeitsretention und beeinflusst Parameter des Fett- und Kohlenhydratstoffwechsels, der Hämostase, des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sowie die Serumbindungsproteine.

Norgestimat

Norgestimat und Norelgestromin, der Hauptmetabolit von Norgestimat, zeigen eine hohe gestagene Aktivität bei minimaler intrinsischer Androgenität. Der spezifischste gestagene Effekt ist die sekretorische Umwandlung des Endometriums. Details siehe Abschnitt Verteilung.

Durch eine Hemmung der Sekretion des Gonadotropin-Releasing-Hormons (Gn-RH) im Hypothalamus wird die rhythmische und tonische Sekretion der Gonadotropine, insbesondere des follikelstimulierenden Hormons (FSH), unterdrückt. Daneben wird die Empfindlichkeit des Ovars auf Gonadotropine herabgesetzt. Weiterhin kommt es am Ovar direkt zu einer Hemmung der Steroidbiosynthese. Bedingt durch diese Wirkungen fällt die ovarielle Produktion der Steroide unter Einnahme von CILEST auf minimale Werte ab.

Die Verringerung und Verdickung des Zervixschleims unter dem Einfluss der Gestagene bewirkt eine erschwerte Penetration für Spermien und damit eine zusätzliche kontrazeptive Wirksamkeit.

Bei korrekter Anwendung ohne Auslassen von Pillen ist die Wahrscheinlichkeit des Eintretens einer Schwangerschaft < 1% (d. h. < 1 Schwangerschaft pro 100 Frauen im ersten Anwendungsjahr). Im ersten Anwendungsjahr beträgt die typische Fehlerrate bei der Anwendung 5%. Die Möglichkeit, schwanger zu werden, steigt mit der Anzahl der ausgelassenen Pillen während eines Menstruationszyklus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

• Ethinylestradiol

Resorption:

Ethinylestradiol wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen zwischen 84,2 und 97,5 pg/ml werden ca. innerhalb 1-1,5 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Während der Resorption und ersten Leberpassage wird Ethinylestradiol umfassend metabolisiert, was zu einer oralen Bioverfügbarkeit zwischen 20 und 65% führt.

Verteilung:

Ethinylestradiol wird ausgeprägt (etwa 98%), aber nicht-spezifisch an Serumalbumin gebunden und induziert einen Anstieg der Serumkonzentrationen von SHBG. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ethinylestradiol beträgt 6,0 l/kg.

Metabolisierung:

Ethinylestradiol unterliegt einer präsystemischen Konjugation in Dünndarmschleimhaut und Leber. Ethinylestradiol wird primär durch aromatische Hydroxylierung metabolisiert, wobei verschiedene hydroxylierte und methylierte Metabolite gebildet werden. Außerdem wird es durch Glucuronidierung und Sulfatierung verstoffwechselt. Ethinylestradiol unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Elimination:

Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 10 bis 17 Stunden. Die Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 12%) der Dosis). Die biliäre Sekretion ist ungefähr doppelt so hoch wie die Ausscheidung über den Urin.

Fließgleichgewicht (Steady-state):

C_maxim Steady-state von Ethinylestradiol beträgt 147±41,5 pg/ml. Die Akkumulierung nach Mehrfachgabe ist annähernd zweifach.

• Norgestimat

Resorption:

Norgestimat wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Nach einzelner oder mehrfacher (3 Zyklen) Gabe von CILEST bleiben die Plasmakonzentrationen von Norgestimat aufgrund des schnellen Metabolismus (Metabolismus siehe unten) unterhalb der Bestimmungsgrenze des Assay (0,1 ng/ml). Maximale Plasmakonzentrationen der Metabolite Norelgestramin und Norgestrel betragen 1,40 bis 1,78 ng/ml respektive 0,370 bis 0,649 ng/ml und werden ungefähr 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Exposition von Norelgestramin ist in einem Dosisbereich von 0,180 zu 0,250 mg proportional zur Dosis.

Verteilung:

Norelgestramin und Norgestrel werden stark an Serumproteine gebunden (> 97%), Norelgestramin wird an Albumin, aber nicht an SHBG gebunden, während Norgestrel hauptsächlich an SHBG und zu einem geringeren Ausmaß an Albumin gebunden wird. Studien haben gezeigt, dass das Fehlen einer Bindung von Norelgestramin an SHBG einmalig im Vergleich mit anderen Gestagenen in oralen Kontrazeptiva ist und Anteil an der Steigerung der biologischen Aktivität hat. Im Gegensatz dazu wird Norgestrel, welches sich aus Norgestimat bildet, stark an SHBG gebunden, was seine biologische Aktivität einschränkt. Diese Ergebnisse zusammen mit der Selektivität von Norelgestramin für den Progesteron-Rezeptor deuten darauf hin, dass dieser Metabolit möglicherweise das einzigartige klinische Profil von Norgestimat erklärt.

Metabolisierung:

Norgestimat wird rasch intestinal und/oder hepatisch über den First-pass-Mechanismus zu Norelgestramin (Spitzenplasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Stunden beobachtet) und Norgestrel, beides pharmakologisch aktiven Gestagenen, metabolisiert.

Elimination:

Norelgestramin und Norgestrel werden anschließend abgebaut und ihre Metabolite über renale und fäkale Wege eliminiert. Eliminationshalbwertzeiten im Steady-state waren 24,9 Stunden für Norelgestramin und 45 Stunden für Norgestrel. Nach Gabe von ¹⁴C-Norgestimat wurden 47% der Radioaktivität über den Urin und 37% über die Fäzes eliminiert.

Steady-state:

C_maxim Steady-state beträgt 2,19±0,655 ng/ml für Norelgestramin und 2,65±1,11 ng/ml für Norgestrel. Die Akkumulierung nach Mehrfachgabe von Norelgestramin ist annähernd zweifach und diejenige von Norgestrel annähernd achtfach.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol und Norgestimat ist gut bekannt.

Wegen ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet.

Norgestimat zeigte im Tierexperiment eine schwache androgene Wirkung.

In reproduktionstoxikologischen Studien mit der Kombination Ethinylestradiol/Norgestimat wurden verminderte Geburtsgewichte und Ossifikationsverzögerungen gefunden. Die postnatale Mortalität war erhöht. Die Fertilität der F₁-Weibchen war vermindert.

Präklinische Daten für Ethinylestradiol und Norgestimat aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigen keine relevanten Risiken für den Menschen zusätzlich zu denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Vorverkleisterte Stärke (Maisstärke)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen:

21 Tabletten in der Zykluspackung

Packung mit 3 x 21 Tabletten (3 Zykluspackungen)

Packung mit 6 x 21 Tabletten (6 Zykluspackungen)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

JANSSEN-CILAG GmbH

Johnson & Johnson Platz 1

41470 Neuss

Telefon: (02137) 955-955

Internet: www.janssen-cilag.de

8. Zulassungsnummer

5086.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Erteilung der Zulassung: 29. Oktober 1986

Verlängerung der Zulassung: 10. November 2009

10. Stand der Information

Dezember 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

e90e2375910ab81159130c6db778bb9a.rtf\final version vom 01.12.2011 (CCDS-Anpassung) Seite 25 von 25