Pramipexol Winthrop 0,7 Mg Tabletten

ZUSAMMENFASSUNGDERMERKMALEDESARZNEIMITTELS

1.BEZEICHNUNGDERARZNEIMITTEL

PramipexolWinthrop^®0,088mgTabletten PramipexolWinthrop^®0,18mgTabletten PramipexolWinthrop^®0,35mgTabletten PramipexolWinthrop^®0,7mgTabletten PramipexolWinthrop^®1,1mgTabletten

2.QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

PramipexolWinthrop0,088mgTablettenenthalten0,088mgPramipexol-Base. PramipexolWinthrop0,18mgTablettenenthalten0,18mgPramipexol-Base. PramipexolWinthrop0,35mgTablettenenthalten0,35mgPramipexol-Base. PramipexolWinthrop0,7mgTablettenenthalten0,7mgPramipexol-Base. PramipexolWinthrop1,1mgTablettenenthalten1,1mgPramipexol-Base.

Bittebeachten:

DieinderLiteraturveröffentlichtenDosierungenvonPramipexolbeziehensichaufdie Salzform.DeshalbwerdenDosierungensowohlalsPramipexol-Basealsauchals Pramipexol- Salz(inKlammern)angegeben.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

_Tablette.

Stärke (mg Base)	Aussehen
0,088	weiße, runde, flache Tablette, Durchmesser etwa 6,5 mm
0,18	weiße, × 4 mm
0,35	weiße, bikonvexe, längliche Tablette mit Bruchkerben auf beiden Seiten, Ausmaße etwa 8 mm bikonvexe, längliche Tablette mit Bruchkerben auf beiden Seiten, Ausmaße etwa 11,1 mm × 5,6 mm
0,7	weiße, runde, flache Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite, Durchmesser etwa 9 mm
1,1	weiße, runde, flache Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite, zwei parallele Linien sind beidseits der Bruchrille eingeprägt, Durchmesser etwa 9 mm

PramipexolWinthrop0,18mg,0,35mg,0,7mg,1,1mgTabletten: DieTablettekanningleicheHälftengeteiltwerden.

1,1mgTabletten:DiebeidenparallelenLiniensindkeineBruchkerben.

4.KLINISCHEANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

PramipexolWinthropistbeiErwachsenenangezeigtzursymptomatischenBehandlungdes idiopathischenMorbusParkinson,allein(ohneLevodopa)oderinKombinationmitLevodopa, d.h.währenddesgesamtenKrankheitsverlaufsbishinzumfortgeschrittenenStadium,indem dieWirkungvonLevodopanachlässtoderunregelmäßigwirdundSchwankungender therapeutischenWirkungauftreten(sog.End-of-dose-oderOn-off-Phänomene).

4.2Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Dosierung

MorbusParkinson

DieTagesdosiswird,aufgeteiltindreigleichgroßeDosen,3xtäglicheingenommen. Anfangsbehandlung

BeginnendmiteinerInitialdosisvon0,264mgderBase(0,375mgderSalzform)proTagsollte dieDosisimIntervallvon5–7Tagenschrittweiseerhöhtwerden.UnterderVoraussetzung,

dasskeineschwerwiegendenNebenwirkungenauftreten,solltedieDosisbiszumErreichen einesmaximalenBehandlungserfolgeserhöhtwerden.

Dosierungsschema für Pramipexol Winthrop
Woche	Dosis (mg Base)	Tagesgesamtdosis (mg Base)	Dosis (mg Salz)	Tagesgesamtdosis (mg Salz)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,5

IsteineweitereDosissteigerungerforderlich,solltedieTagesdosisinwöchentlichen Abständenum0,54mgderBase(0,75mgderSalzform)biszueinerHöchstdosisvon3,3mg derBase(4,5mgderSalzform)proTagerhöhtwerden.

Essollteaberbeachtetwerden,dassdieInzidenzvonSchläfrigkeiterhöhtist,wenndie

Tagesdosis1,1mgderBase(1,5mgderSalzform)überschreitet(sieheAbschnitt4.8).

Dauerbehandlung

DieindividuellePramipexol-Dosissolltezwischen0,264mgderBase(0,375mgderSalzform) bismaximal3,3mgderBase(4,5mgderSalzform)proTagliegen.InklinischenHauptstudien tratwährendderDosiserhöhungdieWirksamkeitbereitsabeinerTagesdosisvon1,1mgder Base(1,5mgderSalzform)ein.WeitereDosisanpassungensollteninAbhängigkeitvondem klinischenErscheinungsbildunddemAuftretenvonNebenwirkungenvorgenommenwerden.In klinischenStudienwurdenannähernd5%derPatientenmitwenigerals1,1mgderBase

(1,5mgderSalzform)proTagbehandelt.BeifortgeschrittenemMorbusParkinsonkanneine

Pramipexol-Dosisvonmehrals1,1mgderBase(1,5mgderSalzform)proTagbeiPatienten nützlichsein,beideneneineReduzierungderLevodopa-Dosierungangestrebtwird.Eswird empfohlen,sowohlwährendderInitial-alsauchwährendderErhaltungsdosismitPramipexol WinthropdieLevodopa-DosisinAbhängigkeitvonderReaktiondeseinzelnenPatientenzu reduzieren(sieheAbschnitt4.5).

AbbruchderBehandlung

EinplötzlicherAbbrucheinerdopaminergenBehandlungkannzurEntwicklungeinesmalignen

neuroleptischenSyndromsführen.DiePramipexol-Dosissollteschrittweiseum0,54mg

Pramipexol-Base(0,75mgderSalzform)proTagreduziertwerdenbiszueinerTagesdosisvon

0,54mgPramipexol-Base(0,75mgderSalzform).AnschließendsolltedieDosisum0,264mg

Pramipexol-Base(0,375mgderSalzform)proTagreduziertwerden(sieheAbschnitt4.4).

DosierungbeiPatientenmitbeeinträchtigterNierenfunktion

DieAusscheidungvonPramipexolistvonderNierenfunktionabhängig.Fürdie

AnfangsbehandlungwirdfolgendesDosisschemaempfohlen:

- BeiPatientenmiteinerKreatinin-Clearance>50ml/ministkeine

ReduzierungderTagesdosisoderderEinnahmefrequenzerforderlich.

- BeiPatientenmiteinerKreatinin-Clearancezwischen20und50ml/minsolltedieinitiale TagesdosisvonPramipexolWinthropaufzweigetrennteEinnahmenzuje0,088mgder Base(0,125mgderSalzform)aufgeteiltwerden(0,176mgderBase/0,25mgder SalzformproTag).EinemaximaleTagesdosisvon1,57mgPramipexol-Base(2,25mg derSalzform)darfnichtüberschrittenwerden.

- BeiPatientenmiteinerKreatinin-Clearance<20ml/minsolltedieTagesdosisvon PramipexolWinthrop,beginnendmit0,088mgderBase(0,125mgderSalzform)pro Tag,aufeinmalverabreichtwerden.EinemaximaleTagesdosisvon1,1mgPramipexol- Base(1,5mgderSalzform)darfnichtüberschrittenwerden.

KommteswährendderErhaltungstherapiezueinerAbnahmederNierenfunktion,sosolltedie TagesdosisvonPramipexolWinthropentsprechenddemAbfallderKreatinin-Clearance reduziertwerden,d.h.,beieinerAbnahmederKreatinin-Clearanceum30%solltedie Pramipexol-Winthrop-Tagesdosisebenfallsum30%reduziertwerden.BeträgtdieKreatinin- Clearance20-50ml/min,kanndieTagesdosisaufzweiEinnahmenverteiltwerden,undbei einerKreatinin-Clearance<20ml/minkanndieTagesdosisaufeinmaleingenommenwerden.

DosierungbeiPatientenmitbeeinträchtigterLeberfunktion

DasVorhandenseineinerLeberinsuffizienzerfordertwahrscheinlichkeineAnpassungder Dosis,daca.90%desresorbiertenWirkstoffesüberdieNierenausgeschiedenwerden.Der möglicheEinflusseinerLeberinsuffizienzaufdiePharmakokinetikvonPramipexolWinthrop wurdejedochnichtuntersucht.

KinderundJugendliche

DieUnbedenklichkeitundWirksamkeitvonPramipexolWinthropbeiKindernunter18Jahren istnichtnachgewiesen.EsgibtbeiMorbusParkinsonkeinenrelevantenNutzenvonPramipexol WinthropbeiKindernundJugendlichen.

_Tourette-Sy_n_drom

Kinder und Jugendliche

PramipexolWinthropwirdfürdieAnwendungbeiKindernundJugendlichenunter18Jahren nichtempfohlen,weildieUnbedenklichkeitundWirksamkeitbeidieserPatientengruppenicht belegtsind.

PramipexolWinthropdarfwegendernegativenNutzen-Risiko-AbwägungbeimTourette-

SyndrombeiKindernundJugendlichenmitdieserKrankheitnichtangewendetwerden(siehe

Abschnitt5.1).

Art der Anwendung

DieTablettensollenzuoderunabhängigvondenMahlzeitenmitWassereingenommenwerden.

4.3Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinendersonstigenBestandteile.

4.4BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

WirdPramipexolWinthropeinemPatientenmitMorbusParkinsonmit beeinträchtigterNierenfunktionverschrieben,solltedieDosierungentsprechendden AngabeninAbschnitt4.2reduziertwerden.

Halluzinationen

HalluzinationensindbekannteNebenwirkungenbeieinerBehandlungmitDopaminagonisten undLevodopa.DiePatientensolltendarüberinformiertwerden,dass(meistvisuelle) Halluzinationenauftretenkönnen.

Dyskinesien

ImfortgeschrittenenStadiumdesMorbusParkinsonkönnenunterderKombinationstherapie mitLevodopawährendderInitialbehandlungmitPramipexolWinthropDyskinesien vorkommen.Wennsieauftreten,solltedieLevodopa-Dosisreduziertwerden.

PlötzlichesEinschlafenundSomnolenz

PramipexolwirdmitübermäßigerSchläfrigkeit(Somnolenz)undplötzlichemEinschlafenin Verbindunggebracht,insbesonderebeiPatientenmitMorbusParkinson.Plötzliches EinschlafenwährendAlltagsaktivitäten,manchmalohneWahrnehmungvonWarnzeichen,

wurdegelegentlichberichtet.Patientenmüssendarüberinformiertseinundunterrichtetwerden, beimFührenvonKraftfahrzeugenoderBedienenvonMaschinenwährendderBehandlungmit

PramipexolWinthropVorsichtwaltenzulassen.Patienten,dieüberSomnolenzund/oder EpisodenplötzlichenEinschlafensberichten,müssenvomFühreneinesKraftfahrzeugesoder BedienenvonMaschinenwährendderBehandlungmitPramipexolWinthropabsehen.Darüber hinausisteineDosisreduktionodereineBeendigungderTherapiezuerwägen.Wegen möglicheradditiverEffektewirdzuerhöhterVorsichtgeraten,wennPatientenandere sedierendeArzneimitteloderAlkoholinKombinationmitPramipexoleinnehmen(siehe Abschnitt4.5,4.7und4.8).

ImpulskontrollstörungenundzwanghafteVerhaltensweisen

PathologischesSpielen,gesteigerteLibidoundHypersexualitätwurdebeiPatientenberichtet, diemitDopaminagonisten,einschließlichPramipexol,aufgrundihresMorbusParkinson behandeltwurden.DarüberhinaussolltenPatientenundderenAngehörigedaraufaufmerksam gemachtwerden,dassandereVerhaltensauffälligkeitenimSinnevonImpulskontrollstörungen undzwanghaftemVerhaltenwieEssattackenundzwanghaftesEinkaufenauftretenkönnen. EineDosisreduktionoderschrittweisesAbsetzensollteninBetrachtgezogenwerden.

PatientenmitpsychotischenStörungen

PatientenmitpsychotischenStörungensolltenmitDopaminagonistennurbehandeltwerden, wenndermöglicheNutzendieRisikenüberwiegt.

DiegleichzeitigeGabevonantipsychotischenArzneimittelnundPramipexolsolltevermieden werden(sieheAbschnitt4.5).

AugenärztlicheUntersuchungen

AugenärztlicheUntersuchungenwerdeninregelmäßigenAbständenempfohlenoderwenn

Sehstörungenauftreten.

SchwerekardiovaskuläreErkrankung

ImFalleeinerschwerenkardiovaskulärenErkrankungistVorsichtgeboten.Wegendes allgemeinenRisikoseineslagebedingtenBlutdruckabfallsbeidopaminergerTherapieistes empfehlenswert,denBlutdruckbesondersamAnfangderTherapiezukontrollieren.

MalignesneuroleptischesSyndrom

Symptome,dieaufeinmalignesneuroleptischesSyndromhinweisen,sindimZusammenhang mitdemplötzlichenAbsetzeneinerdopaminergenTherapieberichtetworden(sieheAbschnitt

4.2).

4.5WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

Plasmaproteinbindung

PramipexolistinsehrgeringemMaße(<20%)anPlasmaproteinegebundenundwirdim Menschennurgeringfügigmetabolisiert.WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln,diedie PlasmaproteinbindungoderdieBiotransformationbeeinflussen,sinddaherunwahrscheinlich.

DaAnticholinergikahauptsächlichmetabolischausgeschiedenwerden,istdieMöglichkeiteiner Wechselwirkungbegrenzt,obwohleineWechselwirkungmitAnticholinergikanichtuntersucht wurde.EsgibtkeinepharmakokinetischenWechselwirkungenmitSelegilinundLevodopa.

Inhibitorenbzw.KompetitorenderaktivenrenalenAusscheidung

CimetidinreduziertdierenaleClearancevonPramipexolumannähernd34%,wahrscheinlich durchHemmungdeskationischensekretorischenTransportsystemsderrenalenTubuli.Deshalb könnenArzneimittel,diedieseaktiverenaleTubulussekretionhemmenoderaufdiesemWege ausgeschiedenwerden–wiez.B.Cimetidin,Amantadin,Mexiletin,Zidovudin,Cisplatin,ChininundProcainamid,diemitPramipexolinteragieren,–zueinerreduziertenClearancevon Pramipexolführen.EineReduzierungderPramipexol-DosissollteinBetrachtgezogenwerden, wenndieseArzneimittelzusammenmitPramipexolWinthropverabreichtwerden.

KombinationmitLevodopa

BeikombinierterGabevonPramipexolWinthropundLevodopawirdempfohlen,während einerDosiserhöhungvonPramipexolWinthropdieLevodopa-Dosiszuverringernunddie DosierungandererAntiparkinson-Therapeutikakonstantzuhalten.

SedierendeArzneimittelundAlkohol

WegenmöglicheradditiverEffektewirdzuerhöhterVorsichtgeraten,wennPatienten anderesedierendeArzneimitteloderAlkoholinKombinationmitPramipexol einnehmen(sieheAbschnitte4.4,4.7und4.8).

AntipsychotischeArzneimittel

DiegleichzeitigeGabevonantipsychotischenArzneimittelnundPramipexolsolltevermieden werden(sieheAbschnitt4.4),z.B.wennantagonistischeEffekteerwartetwerdenkönnen.

4.6Fertilität,SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

DieAuswirkungaufSchwangerschaftundStillzeitwurdebeimMenschennichtuntersucht.Bei RattenundKaninchenerwiessichPramipexolalsnichtteratogen,waraberinmaternal toxischenDosenbeiderRattefürdenEmbryotoxisch(sieheAbschnitt5.3).

PramipexolWinthropsolltewährendderSchwangerschaftnichtverwendetwerden,esseidenn, dieTherapieistunbedingterforderlich,d.h.,dermöglicheNutzenrechtfertigtdaspotenzielle RisikofürdenFetus.

Stillzeit

DaPramipexolbeimMenschendieProlaktinsekretioninhibiert,isteineHemmungder Laktationzuerwarten.DerÜbertrittvonPramipexolindieMuttermilchwurdeanFrauennicht untersucht.BeiRattenwardieKonzentrationdesradioaktivmarkiertenWirkstoffesinder MilchhöheralsimPlasma.

DakeineDatenvonklinischenStudienamMenschenvorliegen,solltePramipexolWinthrop währendderStillzeitnichteingenommenwerden.IsteineAnwendungunvermeidbar,sollte abgestilltwerden.

Fertilität

EswurdenkeineUntersuchungenhinsichtlichderWirkungaufdiemenschlicheFertilität durchgeführt.IntierexperimentellenStudienbeeinflusstePramipexoldenweiblichenZyklus undverringertedieweiblicheFertilität–wievoneinemDopaminagonistenzuerwartenist. AllerdingszeigtendieseUntersuchungenkeinenHinweisaufeinedirekteoderindirekte schädlicheWirkunghinsichtlichmännlicherFertilität.

4.7AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

PramipexolWinthropkanneinengroßenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitunddie

FähigkeitzumBedienenvonMaschinenhaben. HalluzinationenoderMüdigkeitkönnenauftreten.

Patienten,diemitPramipexolWinthropbehandeltwerdenundüberSomnolenzund/oder plötzlichesEinschlafenberichten,müssenangewiesenwerden,keinKraftfahrzeugzuführen oderandereTätigkeitenauszuüben,beideneneineBeeinträchtigungderAufmerksamkeitsie selbstoderanderedemRisikoschwerwiegenderVerletzungenoderdesTodesaussetzt(z.B. BedienenvonMaschinen),bisdiesewiederkehrendenEinschlafereignisseundSchläfrigkeit nichtmehrauftreten(sieheauchAbschnitte4.4,4.5und4.8).

4.8Nebenwirkungen

BekannteNebenwirkungen

DiefolgendenNebenwirkungenkönnenunterAnwendungvonPramipexolWinthropauftreten: abnormeTräume,Amnesie,VerhaltensauffälligkeitenimSinnevonImpulskontrollstörungen und zwanghaftemVerhaltenwiez.B.Essattacken,zwanghaftesEinkaufen,Hypersexualitätund pathologischesSpielen(Spielsucht);Herzinsuffizienz,Verwirrtheit,Obstipation, Wahnvorstellungen,Schwindel,Dyskinesien,Dyspnoe,Müdigkeit,Halluzinationen, Kopfschmerzen,Schluckauf,Hyperkinesie,Hyperphagie,Hypotonie,Schlaflosigkeit,

StörungenderLibido,Übelkeit,Wahn,periphereÖdeme,Lungenentzündung,Pruritusund

HautausschlagsowiesonstigeÜberempfindlichkeitsreaktionen,Ruhelosigkeit,Somnolenz, plötzlichesEinschlafen,Synkope,SehstörungeneinschließlichDoppeltsehen,verschwommenen SehensundverminderterSehschärfe,Erbrechen,Gewichtsabnahmeeinschließlichverminderten Appetits,Gewichtszunahme.

BasierendaufderAnalysevongepoolten,Placebo-kontrolliertenStudienmitinsgesamt1.923

PatientenunterPramipexolund1.354PatientenunterPlacebo,wurdenNebenwirkungenin beidenGruppenhäufigberichtet.63%derPatientenunterPramipexolund52%derPatienten unterPlaceboberichtetenwenigstenseineNebenwirkung.

DiefolgendeTabellezeigtdieHäufigkeitvonNebenwirkungeninPlacebo-kontrollierten klinischenStudienbeiMorbusParkinson.DieindieserTabelleberichtetenNebenwirkungen sinddieEreignisse,diebei0,1%odermehrderPatientenunterPramipexol-Behandlung auftratenunddiesignifikanthäufigervonPatientenunterPramipexolberichtetwurdenals unterPlacebooderindenendieEreignissealsklinischrelevanterachtetwurden.Diemeisten Nebenwirkungenwarenleichtbismittelgradig,tratenüblicherweisezuTherapiebeginnauf undhattenüberwiegenddieTendenz,imVerlaufderTherapieabzunehmen.

InnerhalbderSystemorganklassenwurdendieNebenwirkungenentsprechendihrer Häufigkeit(erwarteteZahlderPatienten,beidenendieReaktioneintritt)infolgenden Kategorienaufgelistet:

Sehrhäufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100bis<1/10) Gelegentlich(≥1/1.000bis< 1/100) Selten(≥1/10.000bis< 1/1.000) Sehrselten(<1/10.000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

DiehäufigstenNebenwirkungenbeiPatientenmitMorbusParkinson

Dieamhäufigsten(≥5%)berichtetenNebenwirkungenbeiPatientenmitMorbusParkinsonunterPramipexolverglichenmitPlacebowarenÜbelkeit,Dyskinesien,Hypotonie,Schwindel, Somnolenz,Schlaflosigkeit,Obstipation,Halluzinationen,KopfschmerzenundMüdigkeit.Die InzidenzfürSomnolenzistbeiTagesdosenüber1,5mgPramipexolalsSalzerhöht(siehe Abschnitt4.2).HäufigeNebenwirkungenbeiKombinationmitLevodopawarenDyskinesien. HypotoniekannzuBehandlungsbeginnauftreten,besondersdann,wenndieDosistitrationvon Pramipexolzuschnellerfolgt.

MorbusParkinson

Systemorganklasse Nebenwirkung

InfektionenundparasitäreErkrankungen Gelegentlich Lungenentzündung PsychiatrischeErkrankungen

Häufig abnormeTräume,VerhaltensauffälligkeitenimSinnevon ImpulskontrollstörungenundzwanghaftemVerhalten, Verwirrtheitszustand,Halluzinationen,Schlaflosigkeit

Gelegentlich Essattacken¹,zwanghaftesEinkaufen,Wahnvorstellungen, Hyperphagie¹,Hypersexualität,StörungenderLibido, Wahn,pathologischesSpielen(Spielsucht),Ruhelosigkeit

ErkrankungendesNervensystems

Sehrhäufig Schwindel,Dyskinesien,Somnolenz

Häufig Kopfschmerzen

Gelegentlich Amnesie,Hyperkinesie,plötzlichesEinschlafen,Synkope

Augenerkrankungen

Häufig SehstörungeneinschließlichDoppeltsehen, verschwommenenSehensundverminderterSehschärfe

Herzerkrankungen

Gelegentlich Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Häufig Hypotonie

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums Gelegentlich Dyspnoe,Schluckauf ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig Übelkeit

Häufig Obstipation,Erbrechen

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen,Pruritus,Hautausschlag

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort Häufig Müdigkeit,periphereÖdeme Untersuchungen

Häufig GewichtsabnahmeeinschließlichvermindertenAppetits

Gelegentlich Gewichtszunahme

¹DieseNebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorienichthöher als gelegentlich, sondern kann niedrigersein. Einepräzise Häufigkeitsschätzungistnichtmöglich,dadieseNebenwirkung nicht ineiner Datenbank für klinische Studien bei 2.762 Patienten mit MorbusParkinson,diemitPramipexolbehandelt wurden,auftrat.

Somnolenz

PramipexolwurdehäufigmitSomnolenzundgelegentlichmitexzessiverTagesmüdigkeitund plötzlichemEinschlafeninVerbindunggebracht(sieheauchAbschnitt4.4).

StörungenderLibido

DieAnwendungvonPramipexolkanngelegentlichmitStörungenderLibido(Zunahmeoder

Abnahme)verbundensein.

ImpulskontrollstörungenundzwanghafteVerhaltensweisen

VonPatienten,diemitDopaminagonistenzurBehandlungvonMorbusParkinson, einschließlichPramipexol,behandeltwurden,wurde–insbesonderebeihohenDosierungen– überAnzeichenvonpathologischemSpielen(Spielsucht),gesteigerterLibidound Hypersexualitätberichtet.DieseAnzeichenwarenimAllgemeinennachDosisreduktionoder Absetzenreversibel(sieheauchAbschnitt4.4).

IneinerretrospektivenQuerschnitts-undFallkontrollstudiemit3.090PatientenmitMorbus Parkinsonwurdenwährendderletzten6Monatebei13,6%allerPatientenunterBehandlung mitdopaminergenundnichtdopaminergenSubstanzenAnzeicheneinerImpulskontrollstörung festgestellt.BeobachtetwurdenkrankhaftesSpielen(Spielsucht),zwanghaftesEinkaufen, EssattackenundzwanghaftessexuellesVerhalten(Hypersexualität).Möglicheunabhängige RisikofaktorenfürImpulskontrollstörungenumfasstendieBehandlungmitdopaminergen Substanzen–insbesondereinhöherenDosierungen,niedrigeresLebensalter(≤65Jahre), unverheiratetseinundeineselbstberichteteFamilienanamnesebezüglichpathologischen Glücksspielverhaltens.

Herzinsuffizienz

In klinischen Studien undErfahrungen nach der Markteinführung wurde Herzinsuffizienzbei Patienten mit Pramipexol berichtet. Ineiner pharmakoepidemiologischen Studiewar dieAnwendung von Pramipexol im Vergleich zurNichteinnahme von Pramipexol mit einemerhöhten Risikofür Herzinsuffizienz assoziiert (beobachtetes Risikoverhältnis1,86;95% -Konfidenzintervall: 1,21 bis2,85).

4.9Überdosierung

KlinischeErfahrungenmitmassiverÜberdosierungliegennichtvor.Zuerwartensind Nebenwirkungen,diemitdempharmakodynamischenProfilvonDopaminagonisten zusammenhängen,wieÜbelkeit,Erbrechen,Hyperkinesie,Halluzinationen,Agitationund Hypotonie.EinAntidotzurBehandlungeinerÜberdosierungvonDopaminagonistenistnicht bekannt.TretenSymptomeeinerzentralnervösenStimulationauf,sokanndieVerabreichung einesNeuroleptikumsangezeigtsein.ZurBehandlungderÜberdosierungkönnen unterstützendeMaßnahmen,zusammenmitMagenspülung,intravenöserFlüssigkeitsgabe,der VerabreichungvonAktivkohleundEKG-Überwachung,erforderlichsein.

5.PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Antiparkinsonmittel,Dopaminagonist,ATC-Code:N04BC05. PramipexolisteinDopaminagonist,dermithoherSelektivitätundSpezifitätan

^Dopa^m^inrezeptoren^der^D₂^-Subfa^m^ilie,^hier^bevorzu^g^t^an^die^D₃^-Rezeptoren,^bindet.

PramipexolbesitzteinevolleintrinsischeWirksamkeit.

PramipexolverringertdiemotorischenStörungendesParkinsonismusdurchStimulierungder DopaminrezeptorenimCorpusstriatum.Tierversuchezeigten,dassPramipexoldieSynthese, FreigabeunddenTurn-overdesDopaminshemmt.

UntersuchungenanProbandenzeigteneinedosisabhängigeVerringerungder Prolaktinkonzentration.IneinerklinischenStudieanProbanden,inderPramipexol- Retardtablettenschnelleralsempfohlen(alle3Tage)bisauf3,15mgPramipexol-Base(4,5mg derSalzform)proTagauftitriertwurden,wurdeeinAnstiegdesBlutdrucksundder Herzfrequenzbeobachtet.DieserEffektwurdeinStudienanPatientennichtbeobachtet.

KlinischeStudienbeiMorbusParkinson

PramipexollindertdieAnzeichenundSymptomedesidiopathischenMorbusParkinson. Placebo-kontrollierteklinischeStudienumfasstenca.1.800Patienten(StadiumI–IVnach HoehnundYahr),diemitPramipexolbehandeltwurden.Vondiesenwarenca.1.000im fortgeschrittenenErkrankungsstadium,erhielteneinebegleitendeLevodopa-Therapieund littenanmotorischenStörungen.

IndenkontrolliertenklinischenStudienbliebdieWirksamkeitvonPramipexolim FrühstadiumundimfortgeschrittenenStadiumdesMorbusParkinsonca.6Monate erhalten.InoffenenLangzeitstudien,diemehrals3Jahreandauerten,gabeskeine AnzeicheneinerabnehmendenWirksamkeit.

Ineinerkontrollierten,doppelblindenklinischenStudieüber2Jahrezeigteeine ErstbehandlungmitPramipexol,verglichenmiteinerErstbehandlungmitLevodopa,eine signifikanteVerzögerungdesEinsetzenssowieeineReduzierungderHäufigkeitvon motorischenKomplikationen.DieseVerzögerungdermotorischenKomplikationenunter PramipexolistabzuwägengegeneinestärkereVerbesserungdermotorischenFunktion unterLevodopa(bezogenaufdiemittlereÄnderungaufderUPDRS-Skala).Die GesamthäufigkeitvonHalluzinationenundSomnolenzwarwährendderEinstellungsphasemitPramipexolallgemeinhöher,währendderDauerbehandlunggabesjedochkeinen signifikantenUnterschied.DiesePunktesolltenzuBeginneiner

Pramipexol-Behandlung beiPatientenmitMorbusParkinsoninBetrachtgezogen werden.

DieEuropäischeArzneimittel-AgenturhatPramipexolvonderVerpflichtungzurVorlagevon ErgebnissenzuStudieninallenpädiatrischenGruppierungenbeiMorbusParkinsonfreigestellt (sieheAbschnitt4.2bezüglichInformationenzurAnwendungbeiKindernundJugendlichen).

_Klinische_Studien_bei_Tou_r_ette-S_y_nd_r_om

DieWirksamkeitvonPramipexol(0,0625–0,5mg/Tag)beimTourette-Syndromwurde beiKindernundJugendlichenimAltervon6bis17Jahrenineiner6-wöchigen doppelblinden,randomisierten,Placebo-kontrolliertenStudiemitflexiblerDosierung untersucht.Insgesamt63Patientenwurdenrandomisiert(43Pramipexol,20Placebo).Der primäreEndpunktwareineÄnderungdesAusgangswertesaufderTTS-Skala(Gesamt Tick-Skala=TotalTicScore)desYGTSS(Yale-Global-Tic-Schweregrad- Skala).ImVergleichzuPlacebowurdefürPramipexolkeinUnterschiedbeobachtet,weder bezüglichdesprimärenEndpunktesnochfüreinendersekundärenWirksamkeits- EndpunkteeinschließlichYGTSS-Gesamtwertes,PGI-I(PatientGlobalImpressionof Improvement),CGI-I(ClinicalGlobalImpressionofImprovement)oderCGI-S(Clinical GlobalImpressionofSeverityofIllness).Nebenwirkungen,welchemindestensin5%der PatienteninderPramipexol-GruppeauftratenundhäufigerbeidenmitPramipexol behandeltenPatientenals inderPlacebo-Gruppewaren:Kopfschmerzen(27,9%,

Placebo25,0%),Somnolenz(7,0%,Placebo5,0%),Übelkeit(18,6%,Placebo10,0%), Erbrechen(11,6%,Placebo0,0%),Oberbauchbeschwerden(7,0%,Placebo5,0%),

orthostatischeHypotonie(9,3%,Placebo5,0%),Muskelschmerzen(9,3%,Placebo

5,0%),Schlafstörungen(7,0%,Placebo0,0%),Dyspnoe(7,0%,Placebo0,0%)und EntzündungenderoberenAtemwege(7,0%,Placebo5,0%).Anderesignifikante unerwünschteEreignisse,welchebeiPatienten,diePramipexolerhielten,zumAbbruch derEinnahmederStudienmedikationführten,warenVerwirrtheitszustand, SprechstörungenundeineVerschlechterungderBeschwerden(sieheAbschnitt4.2).

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

NachoralerApplikationwirdPramipexolraschundvollständigresorbiert.Dieabsolute Bioverfügbarkeitist>90%.MaximalePlasmakonzentrationentretennach1–3Stunden auf.BeigleichzeitigerNahrungsaufnahmeverringertsichzwardieResorptionsrate,die Gesamtresorptionbleibtjedochgleich.PramipexolverfügtübereinelineareKinetik.Die PlasmaspiegelweisennurgeringeinterindividuelleSchwankungenauf.

BeimMenschenistdieProteinbindungvonPramipexolsehrgering(<20%).Das Verteilungsvolumenistgroß(400l).BeiRattenwurdeeinehoheWirkstoffkonzentrationim Gehirnfestgestellt(ca.das8-FachederPlasmakonzentration).

PramipexolwirdbeimMenschennuringeringemMaßemetabolisiert.

DierenaleExkretionvonunverändertemPramipexolstelltdenwesentlichsten Eliminationswegdar.Etwa90%des¹⁴C-markiertenArzneimittelswerdenüberdieNieren ausgeschieden,wenigerals2%findensichindenFäzes.DieGesamt-Clearancevon Pramipexolliegtbeietwa500ml/minunddierenaleClearancebeträgtca.400ml/min.Die Eliminationshalbwertszeit(t_½)variiertzwischen8StundenbeijüngerenPatientenund

12StundenbeiälterenMenschen.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

StudienzurToxizitätbeiwiederholterVerabreichungzeigten,dassPramipexolhauptsächlich aufdasZNSunddieweiblichenFortpflanzungsorganeeinefunktionaleWirkungausübte,die wahrscheinlichauseinemüberschießendenpharmakodynamischenEffektdesArzneimittels resultierte.

EineAbnahmedesdiastolischenundsystolischenBlutdrucksundderHerzfrequenz wurdenbeimMinischweinbeobachtet.EineTendenzzurblutdrucksenkendenWirkung wurdebeimAffenfestgestellt.

DiepotenziellenWirkungenvonPramipexolaufdieFortpflanzungsfähigkeitwurdenan RattenundKaninchenuntersucht.BeiRattenundKaninchenerwiessichPramipexolals nichtteratogen,waraberinmaternaltoxischenDosenbeiderRattefürdenEmbryo toxisch.WegenderAuswahlderTierartunddenlimitiertenuntersuchtenParametern konntenNebenwirkungenvonPramipexolaufSchwangerschaftundmännliche Fruchtbarkeitnichtausreichendgeklärtwerden.

EineVerzögerungdersexuellenEntwicklung(z.B.Vorhautablösung,vaginale Durchgängigkeit)wurdebeiRattenbeobachtet.DieBedeutungdieserBefundefürden Menschenistnichtbekannt.

PramipexolzeigtekeineGenotoxizität.IneinerKarzinogenitätsstudieentwickelten männlicheRattenHyperplasienundAdenomederLeydig-Zellen,wasmitdem prolaktinhemmendenEffektvonPramipexolerklärtwerdenkann.DerBefundistfürden Menschennichtklinischrelevant.DieselbeStudiezeigteauch,dassPramipexolbeieiner Dosierungvon2 mg/kg(derSalzform)undhöhermiteinerRetinadegenerationbei Albinorattenassoziiertwar.LetztereswurdebeipigmentiertenRattennichtbeobachtet,

auchnichtineiner2JahredauerndenKarzinogenitätsstudiebeiAlbinomäusenoder anderenuntersuchtenSpezies.

6.PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1ListedersonstigenBestandteile

Mannitol(E421) Maisstärke Hydroxypropylcellulose

hochdispersesSiliciumdioxid,wasserfrei

Magnesiumstearat

6.2Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3DauerderHaltbarkeit

36Monate.

6.4BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

InderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen. FürdiesesArzneimittelsindbezüglichderTemperaturkeinebesonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

6.5ArtundInhaltdesBehältnisses

10TabletteninjedemOPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterstreifen.

Kartonsmit1,3,6,10oder20Blisterstreifen(10,30,60,100oder200Tabletten).

6.6BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

KeinebesonderenAnforderungen.

7.INHABERDERZULASSUNG WinthropArzneimittelGmbH

65927 FrankfurtamMain

Telefon:(0180)2020010

_Telefax:₍₀₁₈₀₎₂₀₂₀₀₁₁

8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Pramipexol Winthrop 0,088 mg Tabletten:	73375.00.00
Pramipexol Winthrop 0,18 mg Tabletten:	73376.00.00
Pramipexol Winthrop 0,35 mg Tabletten:	73377.00.00
Pramipexol Winthrop 0,7 mg Tabletten:	73378.00.00
Pramipexol Winthrop 1,1 mg Tabletten:	73379.00.00

9.DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER ZULASSUNG

13.08.2009

10.STANDDERINFORMATION

November2011

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

ZusätzlicheAngabenderWinthropArzneimittelGmbH

zur Bioverfügbarkeitvon

Pramipexol Winthrop0,35 mgTabletten

Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie

Ineinermonozentrischen,randomisierten,verblindeten,2-period-crossover-Studie(in2007) wurdenachGabeeinerEinzeldosis,nüchtern,an20männlicheProbanden(Alter21–45Jahre), dieBioäquivalenzdurchdenVergleichder0,35-mg-WirkstärkegegenüberSIFROL^®0,35mg Tabletten,BoehringerIngelheim,nachgewiesen.

	Testpräparat	Referenzpräparat
C_m_a_x (pg/ml) [CV, %]	1.105,0 ± 228,8 [20,7]	1 126,1 ± 282,6 [25,1]
t_m_a_x (h) [CV, %]	1,38 ± 1,64 [75,9]	1,67 ± 1,05 [58,3]
t_½ (h) [CV, %]	8,93 ± 1,92 [21,5]	8,83 ± 1,83 [20,8]
AUC₀_-_∞ (pg/ml ^x h) [CV, %]	14.913,5 ± 3.358,9 [22,5]	14.567,7 ± 2.421,4 [16,6]

AngabederarithmetischenMittelwerteundStandardabweichung

Abb.: MittlerearithmetischePlasmaspiegelverläufeüber 48Stunden nach Gabeeiner Pramipexol Winthrop^®0,35mgTablette, nüchtern, imVergleich zumReferenzpräparat,SIFROL^®0,35 mgTabletten, ineinemKonzentrations-Zeit-Diagramm

DieErgebnisseder0,35-mg-Bioverfügbarkeitsstudiesindebenfallsgültigfürdieanderen

Wirkstärken:

1)IndiversenStudienwargezeigtworden,dassPramipexolfürschnellfreisetzende DarreichungsformenbeidosisproportionalerZusammensetzungimWirkstärkenbereich von0,088bis1,1mgeinelinearePharmakokinetikaufweist.

2)DieTablettenaller5Wirkstärkensindqualitativeidentischzusammengesetzt.

3)DieIn-vitro-Freisetzungsprofilesindfüralle5Wirkstärkenidentisch.