Pravastatin-1 A Pharma 20 Mg Tabletten
Fachinformation
Pravastatin - 1 A Pharma® 10 mg Tabletten
Pravastatin - 1 A Pharma® 20 mg Tabletten
Pravastatin - 1 A Pharma® 30 mg Tabletten
Pravastatin - 1 A Pharma® 40 mg Tabletten
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Pravastatin - 1 A Pharma 10 mg Tabletten
Pravastatin - 1 A Pharma 20 mg Tabletten
Pravastatin - 1 A Pharma 30 mg Tabletten
Pravastatin - 1 A Pharma 40 mg Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Pravastatin - 1 A Pharma 10 mg Tabletten
1 Tablette enthält 10 mg Pravastatin-Natrium.
Pravastatin - 1 A Pharma 20 mg Tabletten
1 Tablette enthält 20 mg Pravastatin-Natrium.
Pravastatin - 1 A Pharma 30 mg Tabletten
1 Tablette enthält 30 mg Pravastatin-Natrium.
Pravastatin - 1 A Pharma 40 mg Tabletten
1 Tablette enthält 40 mg Pravastatin-Natrium.
Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tabletten
Pravastatin - 1 A Pharma 10 mg Tabletten
Gelbe, oblonge, bikonvexe Tablette mit seitlicher Bruchkerbe, Prägung P 10.
Pravastatin - 1 A Pharma 20 mg Tabletten
Gelbe, oblonge, bikonvexe Tablette mit seitlicher Bruchkerbe, Prägung P 20.
Pravastatin - 1 A Pharma 30 mg Tabletten
Gelbe, oblonge, bikonvexe Tablette mit seitlicher Bruchkerbe, Prägung P 30
Pravastatin - 1 A Pharma 40 mg Tabletten
Gelbe, oblonge, bikonvexe Tablette mit seitlicher Bruchkerbe, Prägung P 40.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinämie
Behandlung von primärer Hypercholes-terinämie oder gemischter Dyslipidämie, zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen
(z. B. körperliche Betätigung, Gewichtsabnahme) nicht ausreichend ist.
Primäre Prävention
Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität zusätzlich zu einer Diät bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Hypercholesterinämie und mit einem hohen Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereignisses (siehe Abschnitt 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften").
Sekundäre Prävention
Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit
einem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der Anamnese und entweder normalen oder erhöhten Cholesterinwerten zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften").
Post-Transplantation
Verringerung einer Post-Transplantations-Hyperlipidämie bei Patienten, die nach Organtransplantation eine immunsuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung", 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen" und 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften").
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Vor der erstmaligen Anwendung von Pravastatin müssen sekundäre Ursachen für eine Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden und die Patienten auf eine lipidsenkende Standard-Diät gesetzt werden, die während des Behandlungszeitraumes fortgesetzt werden sollte.
Pravastatin wird peroral einmal täglich, vorzugsweise abends, unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.
Hypercholesterinämie
Die empfohlene Dosis beträgt 10-40 mg Pravastatin-Natrium einmal täglich. Die therapeutische Wirkung setzt innerhalb einer Woche ein und die volle Wirkung entfaltet sich innerhalb von vier Wochen. Deshalb sollten die Lipidwerte periodisch bestimmt und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 40 mg Pravastatin-Natrium.
Kardiovaskuläre Prävention
In allen präventiven Morbiditäts- und Mortalitätsstudien betrug die einzig untersuchte Anfangs- und Erhaltungsdosis 40 mg pro Tag.
Dosierung nach einer Transplantation Nach einer Organtransplantation wird für Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, eine Anfangsdosis von 20 mg Pravastatin-Natrium täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen"). In Abhängigkeit vom Ansprechen der Lipid-Werte kann die Dosierung unter engmaschiger medizinischer Kontrolle bis auf 40 mg Pravastatin-Natrium erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
Die Dokumentation der Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren ist begrenzt, deshalb wird die Anwendung von Pravastatin für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Bei dieser Patientengruppe ist keine Dosisanpassung notwendig, es sei denn, es liegen prädisponierende Risikofaktoren vor (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").
Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
Eine Anfangsdosis von 10 mg Pravastatin-Natrium pro Tag wird für Patienten mit einer mäßigen oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder einer signifikanten Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Die Dosierung sollte entsprechend dem Ansprechen der Lipidparameter und unter medizinischer Kontrolle angepasst werden.
Begleitmedikation
Die lipidsenkende Wirkung von Pravastatin-Natrium auf das Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin wird verstärkt durch Kombination mit Gallensäure-bindenden Harzen (z. B. Colestyramin, Colestipol). Pravastatin sollte entweder eine Stunde vor oder mindestens vier Stunden nach dem Harz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen"). Patienten, die Ciclosporin allein oder in Kombination mit weiteren immunsuppressiven Arzneimitteln einnehmen, sollten die Behandlung mit einmal täglich 20 mg Pravastatin-Natrium beginnen und eine Dosissteigerung bis auf 40 mg Pravastatin-Natrium sollte unter Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Pravastatin-Natrium oder einen der sonstigen Bestandteile
- Akute Lebererkrankung einschließlich nicht abgeklärter, persistierender Erhöhungen der Transaminasespiegel über das 3fache des oberen Normwertes (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung")
- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit").
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Pravastatin wurde bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht.
Eine Therapie ist nicht indiziert, wenn die Hypercholesterinämie aufgrund erhöhter HDL-Cholesterinwerte besteht.
Die Kombination von Pravastatin mit
Fibraten wird, wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörungen
Wie bei anderen lipidsenkenden Stoffen wurde ein moderater Anstieg der Lebertransaminasespiegel beobachtet. In den meisten Fällen gingen die Transaminase-Werte wieder auf ihren Ausgangswert zurück, ohne dass die Behandlung unterbrochen werden musste. Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, sollten besonders beobachtet werden. Die Therapie sollte unterbrochen werden, wenn die Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte dauerhaft das 3fache des oberen Normwertes übersteigen.
Vorsicht bei der Anwendung von Pravastatin ist geboten bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum.
Störungen der Muskulatur
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) wurde die Anwendung von Pravastatin mit dem Auftreten von Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Eine Myopathie muss bei jedem mit Statinen behandelten Patienten mit ungeklärten muskulären Symptomen, wie Schmerzen oder Empfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen, in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen sollten die Creatinkinase (CK)-spiegel gemessen werden (siehe unten). Die Statin-Therapie sollte zeitweilig unterbrochen werden, wenn die CK-Spiegel über dem Fünffachen des oberen Normwertes liegen oder wenn ernste klinische Symptome auftreten. Sehr selten (in etwa einem Fall pro 100.000 Patientenjahren) tritt eine Rhabdomyolyse - mit oder ohne sekundärer Niereninsuffizienz - auf.
Rhabdomyolyse ist eine akute, potenziell tödliche Skelettmuskelschädigung, die zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten kann, durch massive Muskelzerstörung in Verbindung mit einem deutlichen Anstieg des CK-Spiegels (meist über dem 30- oder 40fachen des oberen Normwertes) charakterisiert ist und zu einer Myoglobinurie führt.
Das Risiko für das Auftreten einer Myopathie unter Statinen scheint von der Exposition abhängig zu sein. Es kann daher zwischen den verschiedenen Wirkstoffen (aufgrund von Unterschieden in Lipophilie und den pharmakokinetischen Eigenschaften) variieren, einschließlich ihrer Dosierung und ihres Potentials für Arzneimittelwechselwirkungen. Obwohl es für die Verschreibung eines Statins keine muskuläre Kontraindikation gibt, können bestimmte prädisponierende Faktoren das Risiko muskulärer Toxizität erhöhen und rechtfertigen deshalb eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung und besondere klinische Überwachung. Bei diesen Patienten ist die Messung der CK-Werte vor dem Therapiebeginn mit Statinen angezeigt (siehe unten).
Das Risiko und der Schweregrad muskulärer Störungen unter Statin-Therapie steigt bei gemeinsamer Verabreichung mit wechselwirkenden Arzneimitteln. Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Die gleichzeitige Anwendung eines Statins mit Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden. Die gemeinsame Verabreichung von Statinen und Nicotinsäure sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Verstärktes Auftreten von Myopathien wurde auch bei Patienten beschrieben, die andere Statine in Kombination mit Inhibitoren des Cytochrom P450-Stoffwechsels einnahmen. Dies kann aus pharmakokinetischen Wechselwirkungen resultieren, die für Pravastatin nicht dokumentiert sind (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen"). Muskuläre Symptome im Zusammenhang mit einer Statin-Therapie gehen normalerweise zurück, wenn die Statin-Therapie unterbrochen wird.
Messung und Interpretation der Creatinkinase-Werte
Eine routinemäßige Überwachung der Creatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten, die muskuläre Symptome unter Statin-Therapie entwickeln, wie unten beschrieben, empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (mehr als das 5fache des oberen Normwertes [= upper limit of normal = ULN]), sollten die CK-Werte ungefähr 5-7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potenzieller Faktoren, die vorübergehende Muskelschädigungen verursachen können, wie anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma, erfolgen.
Vor Behandlungsbeginn
Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren, wie Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannter muskulärer Toxizität eines Statins oder Fibrats, erblicher Muskelerkrankung (beim Patienten oder in der Familienanamnese) oder Alkoholmissbrauch, ist Vorsicht geboten. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren, besonders in Gegenwart anderer prädisponierender Faktoren in dieser Patientengruppe, in Betracht gezogen werden. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Behandlung nicht begonnen werden und die Ergebnisse sollten nach 5-7 Tagen erneut überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.
Während der Behandlung
Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend alle ungeklärten Muskelschmerzen, -empfindlichkeiten, -schwächen oder -krämpfe zu berichten. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel ge-
messen werden. Wenn ein signifikant erhöhter (> 5 x ULN) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie unterbrochen werden. Eine Therapieunterbrechung sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst wenn der Anstieg des CK-Wertes < 5 x ULN bleibt. Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Spiegel zum Normalwert zurückkehren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, wird die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht empfohlen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Fibrate
Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko für Muskel-bezogene unerwünschte Ereignisse einschließlich Rhabdomyolyse wurde berichtet, wenn Fibrate zusammen mit anderen Statinen verabreicht wurden. Da solche unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin nicht aus-
geschlossen werden können, sollte die kombinierte Anwendung von Pravastatin und Fibraten (z. B. Gemfibrozil, Fenofibrat) im Allgemeinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, muss bei Patienten mit diesem Therapieregime eine sorgfältige klinische Überwachung und Kontrolle der CK-Spiegel erfolgen.
Colestyramin/Colestipol
Bei gleichzeitiger Gabe war die Bioverfügbarkeit von Pravastatin um ungefähr 40 bis 50 % verringert. Es gab keine
klinisch signifikante Verringerung der Bioverfügbarkeit oder der therapeutischen Wirksamkeit, wenn Pravastatin
eine Stunde vor oder vier Stunden nach Colestyramin oder eine Stunde vor Colestipol verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").
Ciclosporin
Die gleichzeitige Gabe von Pravastatin und Ciclosporin führt zu einem ungefähr 4fachen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Pravastatin. Bei einigen Patienten kann der Anstieg der Verfügbarkeit von Pravastatin jedoch höher sein. Die klinische und biochemische Überwachung von Patienten, die diese Kombination erhalten, wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").
Warfarin und andere orale Antikoagulantien
Die Parameter für die Bioverfügbarkeit von Pravastatin im Steady-state waren nach der Gabe mit Warfarin nicht verändert. Die Langzeitanwendung beider Arzneimittel zeigte keine Veränderung in der antikoagulierenden Wirkung von Warfarin.
Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Arzneimittel
Pravastatin wird nicht in klinisch signifikantem Ausmaß durch das Cytochrom P450 System verstoffwechselt. Daher können Arzneistoffe, die durch das Cytochrom P450 System verstoffwechselt werden oder die Inhibitoren von Cytochrom P450 sind - im Gegensatz zu anderen Statinen - zu einer Pravastatin-Therapie angewendet werden, ohne signifikante Veränderungen der Plasma-
spiegel von Pravastatin zu verursachen.
Das Fehlen einer signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Pravastatin wurde speziell für einige Arzneimittel nachgewiesen, besonders für Substrate/Hemmer von CYP3A4, z. B. Diltiazem, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Proteaseinhibitoren, Grapefruitsaft und CYP2C9-Hemmer (z. B. Fluconazol).
In einer von zwei Interaktionsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (70 %) und der cmax (121 %) von Pravastatin beobachtet. In einer ähnlichen Studie mit Clarithromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC
(110 %) und der cmax (127 %) beobachtet. Obwohl diese Veränderungen geringfügig waren, ist bei der Kombination von Pravastatin mit Erythromycin oder Clarithromycin Vorsicht geboten.
Andere Arzneimittel
In Interaktionsstudien wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit beobachtet, wenn Pravastatin zusammen mit Acetylsalicylsäure, Antacida (Gabe eine Stunde vor Pravastatin), Nicotinsäure oder Probucol verabreicht wurde.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn der Eintritt einer Schwangerschaft sehr unwahrscheinlich ist, und wenn die Frauen über die möglichen Risiken für eine Schwangerschaft informiert wurden. Wenn eine Patientin plant, schwanger zu werden oder schwanger ist, muss umgehend der Arzt informiert werden und Pravastatin muss wegen des potenziellen Risikos für den Fötus abgesetzt werden.
Stillzeit
Pravastatin wird in geringer Konzentration in die Muttermilch ausgeschieden, deshalb ist Pravastatin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen").
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Pravastatin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Beim Fahren eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten kann.
4.8 Nebenwirkungen
Klinische Studien
Pravastatin wurde in einer Dosierung von 40 mg in sieben randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit über 21.000 Patienten untersucht, die mit Pravastatin (N = 10.764) oder Placebo (N = 10.719) behandelt wurden, dies entspricht über 47.000 Patientenjahren Exposition gegenüber Pravastatin. Über 19.000 Patienten wurden im Mittel 4,8-5,9 Jahre untersucht.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden berichtet. Keine davon trat in der Pravastatin-Gruppe um mehr als 0,3 % häufiger auf als in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 1).
Ereignisse von besonderem klinischen Interesse
Skelettmuskulatur
In klinischen Studien wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur berichtet, wie z. B. Schmerzen in der Skelettmuskulatur einschließlich Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfen, Myalgie, Muskelschwäche und erhöhter CK-Spiegel.
Die Häufigkeit von Muskelschmerzen (1,4 % Pravastatin vs. 1,4 % Placebo) und von CK-Spiegelerhöhungen über das 10fache der oberen Grenze der Normwerte (1,6 % Pravastatin vs. 1,6 % Placebo bzw. 1,0 % Placebo), waren in CARE, WOSCOPS und LIPID vergleichbar zu Placebo (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").
Auswirkungen auf die Leber
Erhöhungen der Serumtransaminasespiegel wurden berichtet. In den drei Placebo-kontrollierten klinischen Langzeit-Studien CARE, WOSCOPS und LIPID traten deutliche Abweichungen der ALT- und AST-Werte (mehr als das 3fache der oberen Normwertes) in einer ähnlichen Häufigkeit (< 1,2 %) in beiden Behandlungsarmen auf.
Nach Markteinführung
Zusätzlich zu den oben genannten wurden folgende Nebenwirkungen seit der Markteinführung von Pravastatin berichtet: siehe Tabelle 2.
4.9 Überdosierung
Bislang sind die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Pravastatin begrenzt. Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch behandelt werden und unterstützende Maßnahmen nach Bedarf eingeleitet werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
HMG-CoA-Reduktasehemmer
ATC-Code: C10AA03
Wirkungsmechanismus
Pravastatin ist ein kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A -(HMG-CoA)-Reduktase, des Enzyms, das den frühen, geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert, und entfaltet seine lipidsenkende Wirkung in zweifacher Hinsicht. Zum Einen bewirkt es aufgrund der reversiblen und spezifischen kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase eine mäßige Verringerung der Synthese intrazellulären Cholesterins. Daraus resultiert ein Anstieg der Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und ein verstärkter rezeptor-vermittelter Abbau und eine erhöhte Clearance von zirkulierendem LDL-Cholesterin. Zum Anderen hemmt Pravastatin die LDL-Bildung, indem es die Synthese von VLDL-Cholesterin, der Vorstufe des LDL-Cholesterins, in der Leber hemmt.
Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Hypercholesterinämie verringert Pravastatin-Natrium folgende Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterin und Triglyceride, während HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A erhöht werden.
Klinische Wirksamkeit
Primäre Prävention
Die "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 6595 männlichen Patienten im Alter von 45 bis 64 Jahren mit mäßiger bis schwerer Hypercholesterinämie (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-
6,0 mmol/l]) und ohne anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt. Diese wurden über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 4,8 Jahren mit entweder 40 mg Pravastatin täglich oder Placebo zusätzlich zu einer Diät behandelt. Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse Folgendes:
- eine Verringerung des Risikos der koronaren Mortalität und des nicht-tödlichen Myokardinfarktes (die Relative Risiko-Reduktion [RRR] betrug 31 %; p = 0,0001, mit einem absoluten Risiko von 7,9 % in der Placebo-Gruppe und 5,5 % bei den mit Pravastatin behandelten Patienten); der Einfluss auf diese kumulativen kardiovaskulären Ereignisraten war bereits nach 6monatiger Behandlung offensichtlich
- eine Verringerung der Gesamtanzahl der Todesfälle durch kardiovaskuläre Ereignisse (RRR 32 %; p = 0,03)
- wenn Risikofaktoren mit einbezogen wurden, wurde auch eine 24 %ige RRR der Gesamtsterblichkeit (p = 0,039) bei den mit Pravastatin behandelten Patienten beobachtet
- eine Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit kardialer Revaskularisierungsmaßnahmen (Koronararterien-Bypass-Operation oder koronare Angioplastie) um 37 % (p = 0,009) und des Risikos der Notwendigkeit von koronaren Angiographien um 31 %
(p = 0,007).
Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben aufgeführten Parameter ist bei Patienten über 65 Jahre nicht bekannt, da diese nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten. Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie und einem Triglyceridspiegel von mehr als
6 mmol/l (5,3 g/l) nach einer 8wöchigen Diät in dieser Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.
Sekundäre Prävention
In der "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)"-
Studie, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, wurde die Wirkung von
Pravastatin (40 mg einmal täglich) im
Vergleich zu Placebo bei 9014 Patienten im Alter von 31 bis 75 Jahren mit normalen bis erhöhten Serumcholesterinspiegeln (Ausgangs-Gesamtcholesterin = 155 bis 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], mittleres Gesamtcholesterin = 219 mg/dl [5,66 mmol /l]) und variablen Triglyceridwerten (bis zu
443 mg/dl [5,0 mmol/l]) sowie mit einem Myokardinfarkt in der Anamnese oder einer instabilen Angina pectoris innerhalb der vorausgegangenen 3-36 Monate für eine durchschnittliche Behandlungszeit von 5,6 Jahren untersucht. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant das relative Risiko für Tod durch KHK um 24 % (p = 0,0004; das absolute Risiko war 6,4 % in der Placebo-Gruppe und 5,3 % bei mit Pravastatin behandelten Patienten), das relative Risiko für koronare Ereignisse (sowohl Tod durch KHK als auch nicht tödlicher MI) um 24 % (p < 0,0001) und das relative Risiko für tödlichen oder nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI) um 29% (p < 0,0001).
Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse Folgendes:
- Verringerung des relativen Risikos der Gesamtmortalität um 23 % (p < 0,0001) und der kardiovaskulären Mortalität um 25 % (p < 0,0001)
- Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit von myokardialen Revaskularisierungsmaßnahmen (Koronararterien-Bypass oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 20 % (p < 0,0001)
- Verringerung des relativen Risikos für Schlaganfall um 19 % (p = 0,048).
Die "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)"-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die den Einfluss von Pravastatin (40 mg einmal täglich) auf Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht-tödlichen Myokardinfarkt untersuchte, in einem durchschnittlichen Zeitraum von 4,9 Jahren bei 4159 Patienten im Alter von 21 bis 75 Jahren mit normalen Gesamtcholesterinspiegeln (mittlerer Gesamtcholesterinausgangswert < 240 mg/dl), bei denen in den vorausgegangenen 3 bis 20 Monaten ein Myokardinfarkt aufgetreten war.
Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant:
- die Inzidenz eines erneuten koronaren Ereignisses (sowohl Tod durch koronare Herzkrankheit als auch nicht-tödlicher MI) um 24 % (p = 0,003; Placebo 13,3 %, Pravastatin 10,4 %)
- das relative Risiko der Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen (Koronararterien-Bypass oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 27 % (p < 0,001).
Das relative Risiko von Schlaganfällen war um 32 % (p = 0,032) und das kombinierte relative Risiko von Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) war um 27 % verringert
(p = 0,02).
Der Nutzen der Behandlung in den oben genannten Parametern ist bei Patienten über 75 Jahre nicht bekannt, da diese nicht in die CARE- und LIPID-Studien eingeschlossen werden konnten.
Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie assoziiert mit einem Triglyceridspiegel von mehr als 4 mmol/l (3,5 g/l) bzw. mehr als 5 mmol/l (4,45 g/l) nach einer Diät über 4 (CARE) bzw. 8 (LIPID) Wochen, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.
In den beiden Studien CARE und LIPID erhielten ungefähr 80 % der Patienten Acetylsalicylsäure (ASS) als Teil ihres Behandlungsschemas.
Herz- und Nierentransplantation
Die Wirksamkeit von Pravastatin bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung:
- nach einer Herztransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie (n = 97) untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin (20-40 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standardkombination aus Ciclosporin, Prednison und Azathioprin behandelt. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant die Häufigkeit einer Herzabstoßung mit hämodynamischer Einschränkung innerhalb eines Jahres, verbesserte die Überle-
bensrate nach einem Jahr (p = 0,025) und senkte das Risiko koronarer Vaskulopathie im verpflanzten Organ, was durch Angiographie und Autopsie nachgewiesen wurde (p = 0,049).
- nach einer Nierentransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, nicht-kontrollierten, nicht-randomisierten Studie (n = 48) von 4 Monaten Dauer untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin (20 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standardkombination aus Ciclosporin und Prednison behandelt. Bei Patienten nach einer Nierentransplantation verringerte Pravastatin signifikant sowohl das Auftreten multipler Abstoßungsreaktionen als auch das Auftreten von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktionen, und die Verwendung von Bolusinjektionen von Prednisolon und Muromonab-CD3.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Pravastatin wird in der aktiven Form oral gegeben. Es wird rasch resorbiert, maximale Serumspiegel werden zwischen
1 und 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach oraler Anwendung werden durchschnittlich 34 % resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17 %.
Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit, aber die cholesterinsenkende Wirkung von Pravastatin ist unabhängig davon, ob es mit oder ohne Nahrung eingenommen wird.
Nach der Resorption werden 66 % des Pravastatins bei der ersten Passage von der Leber extrahiert, dem primären Wirk-ort von Pravastatin und der primären Lokalisation der Cholesterinsynthese und LDL-Cholesterin-Clearance. In vitro-Studien belegten, dass Pravastatin in Hepatozyten aufgenommen wird und in wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen. Angesichts dieses erheblichen First-pass-Effektes durch die Leber sind die Plasmaspiegel von Pravastatin nur von untergeordneter Bedeutung für die Vorhersage der lipidsenkenden Wirkung.
Die Plasmakonzentrationen sind proportional zu der verabreichten Dosis.
Verteilung
Ungefähr 50 % des im Kreislauf befindlichen Pravastatins sind an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,5 l/kg. Beim Menschen gehen geringe Mengen von Pravastatin in die Muttermilch über.
Stoffwechsel und Elimination
Pravastatin wird weder signifikant über Cytochrom P450 verstoffwechselt noch scheint es ein Substrat oder ein Inhibitor des P-Glycoproteins zu sein, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteine.
Nach oraler Gabe werden 20 % der Anfangsdosis über den Urin und 70 % über die Fäzes ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von oral angewendetem Pravastatin beträgt 1,5 bis
2 Stunden.
Nach intravenöser Gabe werden 47 % der Dosis über die Nieren und 53 % über die Galle und metabolisiert ausgeschieden. Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-Hydroxyisomer. Dieser Metabolit hat 1/10-1/40 der HMG-Coenzym-A-Reduktase-Hemmwirkung des Pravastatins.
Die systemische Clearance von Pravastatin beträgt 0,81 l/h/kg und die renale Clearance 0,38 l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion hindeutet.
Risikogruppen
Leberinsuffizienz
Die systemische Exposition gegenüber Pravastatin und seiner Metaboliten ist bei Patienten mit Alkoholzirrhose um ungefähr 50 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit geringer Niereninsuffizienz wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Schwere und mäßige Niereninsuffizienz kann jedoch zu zweifachem Anstieg der systemischen Exposition von Pravastatin sowie seiner Metaboliten führen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung und Reproduktionstoxizität zeigten keine anderen Risiken für die Patienten, als jene, die auf den pharmakologischen Wirkprinzipien beruhen.
Studien nach wiederholter Verabreichung zeigten, dass Pravastatin Leber- und Muskeltoxizität unterschiedlicher Schweregrade hervorrufen kann. Schwerwiegende Effekte zeigten sich aber erst bei Dosierungen, die über dem 50fachen der maximalen therapeutischen Dosierung lagen (bezogen auf mg/kg).
In Studien zur genetischen Toxikologie in vitro und in vivo ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.
Bei Mäusen, denen in einer zweijährigen Studie zur Karzinogenität Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag (bezogen auf mg/kg entspricht dies dem mehr als 310fachen der therapeutischen Dosis) verabreicht wurde, wurden statistisch signifikante Anstiege der Inzidenzen von Leberzell-Karzinomen bei männlichen und weiblichen Tieren beobachtet sowie von Lungenadenomen nur bei weiblichen Tieren. In Ratten zeigte eine zweijährige Studie zur Karzinogenität bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag (die 125fache therapeutische Dosierung bezogen auf mg/kg) einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzell-Karzinomen ausschließlich bei männlichen Tieren.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Sonstige Bestandteile
Calciumhydrogenphosphat
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Mikrokristalline Cellulose
Trometamol
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)
Povidon K 30
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen (Al/OPA/Al/PVC)
Packungsgrößen: 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.
6.6 Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise
7. Pharmazeutischer Unternehmer
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1+3
82041 Oberhaching
Telefon: 089/6138825 - 0
Telefax: 089/6138825 - 65
E-Mail: medwiss@1apharma.de
8. Zulassungsnummern
Pravastatin - 1 A Pharma 10 mg Tabletten
59144.00.00
Pravastatin - 1 A Pharma 20 mg Tabletten
59144.01.00
Pravastatin - 1 A Pharma 30 mg Tabletten
59144.02.00
Pravastatin - 1 A Pharma 40 mg Tabletten
59144.03.00
9. Datum der Zulassung
22.04.2004
10. Stand der Information
Februar 2008
11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig