Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Pravastatin AL 10 mg Filmtabletten Pravastatin-Natrium 10 mg pro Filmtablette

Pravastatin AL 20 mg Filmtabletten Pravastatin-Natrium 20 mg pro Filmtablette

Pravastatin AL 40 mg Filmtabletten Pravastatin-Natrium 40 mg pro Filmtablette

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Pravastatin AL 10 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält 10 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstiger Bestandteil: 1 Filmtablette enthält 52,15 mg Lactose-Monohydrat.

Pravastatin AL 20 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält 20 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstiger Bestandteil: 1 Filmtablette enthält 104,60 mg Lactose-Monohydrat.

Pravastatin AL 40 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält 40 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstiger Bestandteil: 1 Filmtablette enthält 207,36 mg Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Filmtablette

Pravastatin AL 10 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, kapselförmige Filmtablette mit Einkerbung und der Markierung „10" auf einer Seite.

Pravastatin AL 20 mg Filmtabletten

Gelbe, kapselförmige Filmtablette mit Einkerbung und der Markierung „20" auf einer Seite.

Pravastatin AL 40 mg Filmtabletten

Gelbe, kapselförmige Filmtablette mit Einkerbung und der Markierung „40" auf einer Seite.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nichtpharmakologische Maßnahmen (z.B. körperliche Betätigung, Gewichtsabnahme) nicht ausreichend ist.

Primäre Prävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität zusätzlich zu einer Diät bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Hypercholesterinämie und einem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis (siehe Abschnitt 5.1).

Sekundäre Prävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit einem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der Anamnese und entweder normalen oder erhöhten Cholesterinwerten zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).

Post-Transplantation

Verringerung einer Post-Transplantations-Hyperlipidämie bei Patienten, die nach Organtransplantation eine immunsuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte 4.2,4.5 und 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor der erstmaligen Gabe von Pravastatin müssen sekundäre Ursachen für eine Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden und die Patienten auf eine lipidsenkende Standard-Diät gesetzt werden, die während des gesamten Behandlungszeitraumes fortgesetzt werden sollte.

Pravastatin AL Filmtabletten werden 1-mal täglich, vorzugsweise abends, mit oder ohne Essen eingenommen.

Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosis beträgt 1-mal täglich 10-40 mg. Ein therapeutischer Effekt zeigt sich innerhalb 1 Woche und die volle Wirkung entfaltet sich innerhalb von 4 Wochen. Deshalb sollten die Lipidwerte periodisch bestimmt und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 40 mg.

Kardiovaskuläre Prävention

In allen präventiven Morbiditäts- und Mortalitätsstudien betrug die einzige untersuchte Anfangs- und Erhaltungsdosis 40 mg täglich.

Dosierung nach einer Transplantation

Nach einer Organtransplantation wird für Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, eine Anfangsdosis von 20 mg täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). In Abhängigkeit von den Lipidwerten kann die Dosierung unter engmaschiger medizinischer Kontrolle bis auf 40 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche (8-18 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinäm ie

Für Kinder (8-13 Jahre) werden 1-mal täglich 10-20 mg empfohlen, da höhere Dosierungen als 20 mg bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden.

Für Jugendliche (14-18 Jahre) beträgt die empfohlene Dosierung 10-40 mg pro Tag (zur Anwendung bei Mädchen im gebärfähigen Alter siehe Abschnitt 4.6, Ergebnisse der Studie siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Bei dieser Patientengruppe ist keine Dosisanpassung notwendig, es sei denn, es liegen prädisponierende Risikofaktoren vor (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag wird für Patienten mit einer mäßigen oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder einer signifikanten Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Die Dosierung sollte entsprechend dem Ansprechen der Lipidparameter und unter medizinischer Kontrolle angepasst werden.

Begleitmedikation

Die lipidsenkende Wirkung von Pravastatin auf das Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin wird verstärkt durch Kombination mit Gallensäure-bindenden Anionenaustauscherharzen (z.B. Colestyramin, Colestipol). Pravastatin AL Filmtabletten sollten entweder 1 Stunde vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Anionenaustauscherharz gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Ciclosporin allein oder in Kombination mit weiteren immunsuppressiven Arzneimitteln einnehmen, sollten die Behandlung mit 20 mg Pravastatin-Natrium beginnen und eine Dosissteigerung bis auf 40 mg sollte unter Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

•    Akute Lebererkrankung einschließlich nicht abgeklärter, persistierender

Erhöhungen der Transaminasespiegel über das 3-fache des oberen Normwertes (siehe Abschnitt 4.4).

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pravastatin wurde bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. Eine Therapie ist nicht indiziert, wenn die Hypercholesterinämie aufgrund erhöhter HDL-Cholesterinwerte besteht.

Die Kombination von Pravastatin mit Fibraten wird, wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, nicht empfohlen.

Bei Kindern vor Beginn der Pubertät sollten Nutzen und Risiko der Behandlung sorgfältig durch einen Arzt vor Aufnahme der Behandlung abgewogen werden.

Leberfunktionsstörungen

Wie auch bei anderen lipidsenkenden Stoffen wurde ein moderater Anstieg der Transaminasespiegel beobachtet. In den meisten Fällen gingen die Transaminasewerte wieder auf ihren Ausgangswert zurück, ohne dass die Behandlung unterbrochen werden musste.

Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, müssen besonders überwacht werden. Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte dauerhaft das 3-fache des oberen Normwertes übersteigen.

Pravastatin sollte bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht angewendet werden.

Störungen der Muskulatur

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) wurde die Anwendung von Pravastatin mit dem Auftreten von Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Eine Myopathie muss bei jedem mit Statinen behandelten Patienten mit ungeklärten muskulären Symptomen wie Schmerzen oder Verspannungen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen sollten die Creatinkinasespiegel (CK) gemessen werden (siehe unten).

Die Statin-Therapie sollte zeitweilig unterbrochen werden, wenn die CK-Spiegel >das 5-fache des oberen Normwertes überschreiten oder wenn ernste klinische Symptome auftreten. Sehr selten (in etwa einem Fall pro 100.000 Patientenjahren) tritt eine Rhabdomyolyse, mit oder ohne sekundäre Niereninsuffizienz, auf. Rhabdomyolyse ist eine akute, potentiell tödliche Skelettmuskelschädigung, die zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten kann, durch massive Muskelzerstörung in Verbin-dung mit einem deutlichen Anstieg des CK-Spiegels (meist >das 30- oder 40-fache des oberen

Normwertes) charakterisiert ist und zu einer Myoglobinurie führt.

Das Risiko für das Auftreten einer Myopathie unter Statinen scheint von der Exposition abhängig zu sein und kann daher zwischen den verschiedenen Wirkstoffen (aufgrund von Unterschieden in Lipophilie und den pharmakokinetischen Eigenschaften) variieren, einschließlich ihrer Dosierung und ihres Potentials für Arzneimittelwechselwirkungen. Obwohl es für die Verschreibung eines Statins keine muskuläre Kontraindikation gibt, können bestimmte prädisponierende Faktoren das Risiko muskulärer Toxizität erhöhen und erfordern deshalb eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung und besondere klinische Überwachung. Bei diesen Patienten ist die Messung der CK-Werte vor dem Therapiebeginn mit Statinen angezeigt (siehe unten).

Das Risiko und der Schweregrad muskulärer Störungen unter Statin-Therapie steigen bei gemeinsamer Gabe mit wechselwirkenden Arzneimitteln. Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Die gleichzeitige Anwendung eines Statins mit Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden. Die gemeinsame Anwendung von Statinen und Nikotinsäure sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Verstärktes Auftreten von Myopathien wurde auch bei Patienten beschrieben, die andere Statine in Kombination mit Inhibitoren des Cytochrom P450-Stoffwechsels einnahmen. Dies kann aus pharmakokinetischen Wechselwirkungen resultieren, die für Pravastatin nicht dokumentiert sind (siehe Abschnitt 4.5 ). Muskuläre Symptome im Zusammenhang mit einer Statin-Therapie gehen normalerweise zurück, wenn die Statin-Therapie unterbrochen wird.

Messung und Interpretation der Creatinkinase-Werte Eine routinemäßige Überwachung der Creatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter StatinTherapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer StatinTherapie und bei Patienten, die muskuläre Symptome unter Statin-Therapie entwickeln, wie unten beschrieben, empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>das 5-fache des oberen Normwertes), sollten die CK-Werte ungefähr 5-7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller Faktoren, die vorübergehende Muskelschädigungen verursachen können, wie anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma, erfolgen.

Vor Behandlungsbeginn

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannter muskulärer Toxizität nach Anwendung eines Statins oder Fibrats, hereditärer Muskelerkrankung beim Patienten oder in der Familienanamnese oder Alkoholmissbrauch sollte man Vorsicht walten lassen. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor

Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren, besonders in Gegenwart anderer prädisponierender Faktoren in dieser Patientengruppe, in Betracht gezogen werden. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung nicht begonnen werden, und die Ergebnisse sollten nach 5-7 Tagen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Falle eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.

Während der Behandlung

Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend alle Muskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu berichten. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Wenn ein signifikant erhöhter (>das 5-fache des oberen Normwertes) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie unterbrochen werden. Eine Therapieunterbrechung sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst wenn der Anstieg des CK-Wertes <dem 5-fachen des oberen Normwertes bleibt. Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Spiegel zum Normalwert zurückkehren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine hereditäre Muskelkrankheit vermutet wird, wird die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht empfohlen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Während der Behandlung mit einigen Statinen, insbesondere nach Langzeittherapie, ist in Ausnahmefällen über interstitielle Lungenerkrankungen berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen dieser Erkrankung können Atemnot, unproduktiver Husten und Verschlechterung der allgemeinen Gesundheit (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Falls bei einem Patient eine interstitielle Lungenerkrankung vermutet wird, muss die Statin-Behandlung abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es deutet einiges darauf hin, dass die Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel anhebt. Darüber hinaus kann sich bei einigen Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko besteht, in Zukunft an Diabetes zu erkranken, das Risiko für das Auftreten einer behandlungsbedürftigen Hyperglykämie erhöhen. Da das Risiko für die Entwicklung einer Gefäßerkrankung durch die Behandlung mit Statinen jedoch sinkt, sollte dies keinen Grund darstellen, die Behandlung mit einem Statin deswegen abzubrechen. Gefährdete Patienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30kg/m², erhöhte Triglyceride, Bluthochdruck) sollten sowohl klinisch als auch mittels Laborwerten entsprechend der nationalen Richtlinien überwacht werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Pravastatin AL Filmtabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fibrate

Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko für Muskel-bezogene unerwünschte Ereignisse, einschließlich einer Rhabdomyolyse wurde berichtet, wenn Fibrate zusammen mit anderen Statinen angewendet wurden. Da solche unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin nicht ausgeschlossen werden können, sollte die kombinierte Anwendung von Pravastatin und Fibraten (z.B. Gemfibrozil, Fenofibrat) im Allgemeinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, muss bei diesen Patienten eine sorgfältige klinische Überwachung und Kontrolle der CK-Spiegel erfolgen.

Colestyramin/Colestipol

Bei gleichzeitiger Anwendung war die Bioverfügbarkeit von Pravastatin um ungefähr 40-50% verringert. Es gab keine klinisch signifikante Verringerung der Bioverfügbarkeit oder der therapeutischen Wirksamkeit, wenn Pravastatin 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach Colestyramin oder 1 Stunde vor Colestipol gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin

Die gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und Ciclosporin führt zu einem ungefähr 4-fachen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Pravastatin. Bei einigen Patienten kann der Anstieg der Verfügbarkeit jedoch höher sein. Die klinische und biochemische Überwachung von Patienten, die diese Kombination erhalten, wird daher empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Warfarin und andere orale Antikoagulantien

Die Parameter für die Bioverfügbarkeit von Pravastatin im Steady-State waren nach der gemeinsamen Anwendung mit Warfarin nicht verändert. Die Langzeitanwendung beider Arzneimittel zeigte keine Veränderung in der antikoagulierenden Wirkung von Warfarin.

Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Produkte Pravastatin wird nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch das Cytochrom P450-System verstoffwechselt. Daher können Stoffe, die durch das Cytochrom P450-System verstoffwechselt werden oder die Inhibitoren von Cytochrom P450 sind, zusätzlich zu einer stabil eingestellten Pravastatin-Therapie verabreicht werden, ohne dass die Pravastatin-Plasmaspiegel signifikant beeinflusst werden, wie dies bei anderen Statinen der Fall ist. Das Fehlen einer signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Pravastatin wurde speziell für einige Produkte nachgewiesen, besonders für Substrate/ Hemmer von CYP3A4, z.B. Diltiazem, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Proteaseinhibitoren, Grapefruitsaft und CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Fluconazol).

In einer von zwei Interaktionsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (70%) und der C_max (121%) von Pravastatin beobachtet. In einer ähnlichen Studie mit Clarithromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (110%) und der C_max (127%) beobachtet. Obwohl diese Veränderungen geringfügig waren, sollte Pravastatin zusammen mit Erythromycin oder Clarithromycin mit Vorsicht gegeben werden.

Andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit beobachtet, wenn Pravastatin zusammen mit Acetylsalicylsäure, Antazida (wenn die Gabe 1 Stunde vor Pravastatin erfolgte), Nikotinsäure oder Probucol gegeben wurde.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur gegeben werden, wenn der Eintritt einer Schwangerschaft sehr unwahrscheinlich ist und wenn die Frauen über die möglichen Risiken einer Schwangerschaft informiert wurden.

Besondere Vorsicht ist bei heranwachsenden Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich, damit sichergestellt wird, dass sie die potentiellen Gefahren verstehen, die mit einer Pravastatin-Therapie während einer Schwangerschaft verbunden sind.

Wenn eine Patientin plant schwanger zu werden oder schwanger ist, muss der Arzt unverzüglich informiert werden und Pravastatin muss wegen des potentiellen Risikos für den Fetus abgesetzt werden.

Stillzeit

Pravastatin wurde in geringer Konzentration in der Muttermilch nachgewiesen, deshalb ist Pravastatin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pravastatin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten kann.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Klinische Studien

Pravastatin-Tabletten wurden in einer Dosierung von 40 mg in 7 randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien mit über 21.000 Patienten untersucht, die mit Pravastatin (N=10.764) oder Plazebo (N=10.719) behandelt wurden. Dies entspricht über 47.000 Patientenjahre Exposition gegenüber Pravastatin. Über 19.000 Patienten wurden im Mittel 4,8-5,9 Jahre untersucht.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden berichtet; keine davon trat in der Pravastatin-Gruppe um mehr als 0,3% häufiger auf als in der PlazeboGruppe.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit.

A ugenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen und Doppeltsehen).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Dyspepsie/Sodbrennen, abdominale Schmerzen,

Übelkeit/Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Juckreiz, Ausschlag, Urtikaria, Abnormitäten der Kopfhaut/der

Haare (einschließlich Alopezie).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Miktionsstörungen (einschließlich Dysurie, Pollakisurie, Nykturie).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Müdigkeit (Fatigue).

Ereignisse von besonderem klinischen Interesse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen In klinischen Studien wurden Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur berichtet, wie z.B. Schmerzen in der Skelettmuskulatur einschließlich Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie, Muskelschwäche und erhöhte CK-Spiegel. Die Häufigkeit von Myalgie (1,4% Pravastatin vs. 1,4% Plazebo) und Muskelschwäche (0,1% Pravastatin vs. < 0,1% Placebo) und die Inzidenz von CK-Spiegeln über dem 3-fachen des oberen Normwertes bzw. über dem 10fachen des oberen Normwertes in CARE, WOSCOPS und LIPID waren vergleichbar zu Plazebo (1,6% Pravastatin vs. 1,6% Plazebo bzw. 1,0%

Pravastatin vs. 1,0% Plazebo) (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Leber

Erhöhungen der Transaminasespiegel wurden berichtet. In den 3 Plazebokontrollierten klinischen Langzeit-Studien CARE, WOSCOPS und LIPID traten deutliche Abweichungen von den Normalwerten der ALT und AST (> das 3fache des oberen Normwertes) in einer ähnlichen Häufigkeit (< 1,2%) in beiden Behandlungsarmen auf.

Unerwünschte Ereignisse seit Markteinführung

Zusätzlich zu den oben genannten Nebenwirkungen wurden folgende unerwünschte Ereignisse seit der Markteinführung von Pravastatin berichtet:

Psychiatrische Erkrankungen Häufigkeit nicht bekannt: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Periphere Polyneuropathie, insbesondere bei Einnahme über einen langen Zeitraum, Parästhesie.

Häufigkeit nicht bekannt: Alpträume, Gedächtnisverlust.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung in Ausnahmefällen, insbesondere nach Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr selten: Pankreatitis.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse, die mit akutem Nierenversagen infolge von

Myoglobinurie assoziiert sein kann, Myopathie (siehe Abschnitt 4.4).

Vereinzelte Fälle von Sehnenstörungen, manchmal durch Ruptur kompliziert.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis, fulminante Leberzellnekrose.

Folgendes unerwünschtes Ereignis wurde von einigen Statinen berichtet: Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt von vorhandenen oder nicht vorhandenen Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker >5,6 mmol/l, BMI >30kg/m², erhöhte Triglyceride, Bluthochdruck).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bislang sind die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Pravastatin begrenzt. Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch behandelt werden und unterstützende Maßnahmen nach Bedarf eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidsenkende Mittel / Cholesterin- und Triglycerid-senkende Mittel / HMG-CoA-Reduktasehemmer ATC-Code: C10AA03

Wirkungsmechanismus

Pravastatin ist ein kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase, des Enzyms, das den frühen, geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert und seine lipidsenkende Wirkung in 2-facher Hinsicht entfaltet.

Erstens bewirkt es aufgrund der reversiblen und spezifischen kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase eine mäßige Verringerung der Synthese intrazellulären Cholesterins. Daraus resultiert ein Anstieg der Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und ein verstärkter Abbau von LDL-Cholesterin bzw. eine erhöhte LDL-Clearance aus dem Blut.

Zweitens hemmt Pravastatin die LDL-Bildung, indem es die Synthese von VLDL-Cholesterin, der Vorstufe des LDL-Cholesterins, in der Leber hemmt. Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Hypercholesterinämie verringert Pravastatin-Natrium folgende Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterin und Triglyceride, während HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A erhöht werden.

Klinische Wirksamkeit Primäre Prävention

Die „West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" war eine randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Studie mit 6595 männlichen Patienten im Alter von 45-64 Jahren mit mäßiger bis schwerer Hypercholesterinämie (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) und ohne anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt. Diese wurden über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 4,8 Jahren mit entweder 40 mg Pravastatin täglich oder Plazebo zusätzlich zu einer Diät behandelt. Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse folgendes:

•    Eine Verringerung des Risikos der koronaren Mortalität und des nichttödlichen Myokardinfarktes (die relative Risiko Reduktion [RRR] betrug 31%; p = 0,0001, das absolute Risiko betrug 7,9% in der Plazebo-Gruppe und 5,5% bei den mit Pravastatin behandelten Patienten); der Einfluss auf diese kumulativen kardiovaskulären Ereignisraten war bereits nach 6-monatiger Behandlung offensichtlich.

•    Eine Verringerung der Gesamtanzahl der Todesfälle durch kardiovaskuläre Ereignisse (RRR 32%; p = 0,03).

•    Wenn Risikofaktoren mit einbezogen wurden, wurde auch eine 24%-ige RRR der Gesamtsterblichkeit (p = 0,039) unter den mit Pravastatin behandelten Patienten beobachtet.

•    Eine Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit kardialer Revaskularisierungsmaßnahmen (koronarer Bypass oder koronare Angioplastie) um 37% (p = 0,009) und des Risikos der Notwendigkeit von koronaren Angiographien um 31% (p = 0,007).

Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben aufgeführten Parameter ist bei Patienten über 65 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten.

Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie und einem Triglyceridspiegel von mehr als 6 mmol/l (5,3 g/l) nach einer 8-wöchigen Diät in dieser Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.

Sekundäre Prävention

In der „Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)"-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Plazebokontrollierten Studie, wurde die Wirkung von Pravastatin (40 mg 1-mal täglich) im Vergleich zu Plazebo bei 9014 Patienten im Alter von 31-75 Jahren über eine durchschnittliche Behandlungszeit von 5,6 Jahren untersucht. Die Patienten hatten normale bis erhöhte Serum-Cholesterin-Werte (Ausgangs-Gesamtcholesterin=155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], mittleres Gesamtcholesterin=219 mg/dl [5,66 mmol/l]) und variable Triglyceridwerte (bis zu 443 mg/dl [5,0 mmol/l]) und hatten innerhalb der vorausgegangenen 3-36 Monate einen Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant das relative Risiko für Tod durch koronare Herzkrankheit (KHK) um 24% (p = 0,0004; das absolute Risiko betrug 6,4% in der Plazebo-Gruppe und 5,3% bei mit Pravastatin behandelten Patienten), das relative Risiko für koronare Ereignisse (Tod durch KHK oder nicht tödlichen Myokardinfarkt [MI]) um 24% (p< 0,0001) und das relative Risiko für tödlichen oder nicht tödlichen Myokardinfarkt um 29% (p < 0,0001). Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse folgendes:

•    Verringerung des relativen Risikos der Gesamtmortalität um 23% (p <0,0001) und der kardiovaskulären Mortalität um 25% (p <0,0001).

•    Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit von kardialen Revaskularisierungsmaßnahmen (koronarer Bypass oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 20% (p <0,0001).

•    Verringerung des relativen Risikos für Schlaganfall um 19% (p=0,048).

Die „Cholesterol and Recurrent Events (CARE)"-Studie war eine randomisierte, doppel-blinde, Plazebo-kontrollierte Studie, die den Einfluss von Pravastatin (1-mal täglich 40 mg) auf Tod durch KHK und nicht-tödlichen Myokardinfarkt untersuchte, in einem durchschnittlichen Zeitraum von 4,9 Jahren bei 4159 Patienten im Alter von 21-75 Jahren mit normalen Gesamtcholesterinspiegeln (mittlerer Gesamtcholesterinausgangswert <240 mg/dl), bei denen in den vorausgegangenen 3-20 Monaten ein Myokardinfarkt aufgetreten war. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant:

•    die Inzidenz eines erneuten koronaren Ereignisses (Tod durch koronare Herzkrankheit oder nicht-tödlicher MI) um 24% (p = 0,003; Plazebo 13,3%, Pravastatin 10,4%).

•    das relative Risiko der Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen (koronarer Bypass oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 27% (p < 0,001).

Das relative Risiko von Schlaganfällen war um 32% (p = 0,032) und das relative Risiko von Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) war um 27% verringert (p = 0,02).

Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben genannten Parameter ist bei Patienten über 75 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die CARE und LIPID Studien eingeschlossen werden konnten.

Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie und einem Triglyceridspiegel von mehr als 4 mmol/l (3,5 g/l) bzw. mehr als 5 mmol/l (4,45 g/l) nach einer Diät über 4 oder 8 Wochen in der CARE bzw. der LIPID-Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.

In den beiden Studien CARE und LIPID erhielten ungefähr 80% der Patienten Acetylsalicylsäure als Teil ihres Behandlungsschemas.

Herz- und Nierentransplantation

Die Wirksamkeit von Pravastatin bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung

•    nach einer Herztransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie (n=97) untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin-Natrium (20-40 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standardkombination aus Ciclosporin, Prednison und Azathioprin behandelt.

•    Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant die Häufigkeit einer Herzabstoßung mit hämodynamischer Einschränkung innerhalb eines Jahres, verbesserte die Überlebensrate nach einem Jahr (p = 0,025) und senkte das Risiko koronarer Vaskulopathie im verpflanzten Organ, was durch Angiographie und Autopsie nachgewiesen wurde (p=0,049).

•    nach einer Nierentransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, nicht-kontrollierten, nicht-randomisierten Studie (n = 48) von 4 Monaten Dauer untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin-Natrium (20 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standardkombination aus Ciclosporin und Prednison behandelt.

Bei Patienten nach einer Nierentransplantation verringerte Pravastatin signifikant sowohl das Auftreten multipler Abstoßungsreaktionen als auch das Auftreten von durch Biopsie bestätigten akuten Abstoßungsreaktionen, und die Verwendung von Bolusinjektionen mit Prednisolon und Muromonab-CD3.

Kinder und Jugendliche (8-18 Jahre)

Eine doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Studie mit 214 Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde über 2 Jahre durchgeführt. Die Kinder (8-13 Jahre) erhielten randomisiert entweder Placebo (n=63) oder 20 mg Pravastatin täglich (n=65), die Jugendlichen (14-18 Jahre) erhielten randomisiert entweder Placebo (n=45) oder 40 mg Pravastatin täglich (n=41).

Einschlusskriterium für die Studie war, dass bei einem Elternteil klinisch oder molekular-biologisch eine familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert wurde. Die mittleren LDL-C-Spiegel zu Beginn der Studie betrugen 239 mg/dl [(6,2 mmol/l); 151-405 mg/dl (3,9-10,5 mmol/l)] in der Pravastatin-Gruppe und 237 mg/dl [(6,1 mmol/l); 154-375 mg/dl (4,0-9,7 mmol/l)] in der Plazebo-Gruppe. Gepoolte Daten für Kinder und Jugendliche zeigten eine signifikante Senkung von LDL-C um 22,9% und von Gesamtcholesterin um 17,2%. Dies entspricht der nachgewiesenen Wirksamkeit von 20 mg Pravastatin bei Erwachsenen.

Die Wirksamkeit der Pravastatin-Therapie war in den beiden Altersgruppen vergleichbar. Die mittleren LDL-C-Spiegel am Ende der Studie waren 186 mg/dl [(4,8 mmol/l); 67-363 mg/dl (1,7-9,4 mmol/l)] in der Pravastatin-Gruppe und 236 mg/dl [(6,1 mmol/l); 105-438 mg/dl (2,7-11,3 mmol/l)] in der Plazebo-Gruppe.

Es waren keine Unterschiede zwischen der Pravastatin-Gruppe und der

Plazebo-Gruppe bei den untersuchten endokrinen Parametern [ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, Estradiol (Mädchen) oder Testosteron (Jungen)] feststellbar. Im Vergleich zu Placebo wurden keine Unterschiede in der Entwicklung, keine Änderungen im Hodenvolumen und keine Unterschiede in den Tanner Stadien beobachtet. Die Power der Studie, Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festzustellen, war gering.

Die Langzeit-Wirksamkeit der Pravastatin-Therapie in der Kindheit auf die Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht nachgewiesen. Pharmakokinetische Eigenschaften

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Pravastatin wird in der aktiven Form oral angewendet. Es wird rasch resorbiert; maximale Blutspiegel werden zwischen 1 und 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach oraler Gabe werden durchschnittlich 34% resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17%.

Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit, jedoch die cholesterinsenkende Wirkung von Pravastatin ist unabhängig davon, ob es mit oder ohne Nahrung eingenommen wird.

Nach der Resorption werden 66% des Pravastatins bei der ersten Passage von der Leber extrahiert, dem primären Wirkort von Pravastatin und der primären Lokalisation der Cholesterinsynthese und LDL-Cholesterin-Clearance. In vitro-Studien belegten, dass Pravastatin in Hepatozyten aufgenommen wird und in wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen.

Angesichts dieses erheblichen First-pass-Effektes in der Leber sind die Plasmaspiegel von Pravastatin nur von untergeordneter Bedeutung für die Prognose der lipidsenkenden Wirkung.

Die Plasmakonzentrationen sind proportional zu der eingenommenen Dosis. Verteilung

Ungefähr 50% des im Kreislauf befindlichen Pravastatins ist an Plasmaproteine gebunden.

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,5 l/kg.

Geringe Mengen von Pravastatin wurden in der Muttermilch nachgewiesen. Stoffwechsel und Elimination

Pravastatin wird weder signifikant über Cytochrom P450 verstoffwechselt noch scheint es ein Substrat oder ein Inhibitor des P-Glycoproteins zu sein, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteine.

Nach oraler Anwendung werden 20% der Anfangsdosis über den Urin und 70% über die Faeces ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von oral verabreichtem Pravastatin beträgt 1,5 bis 2 Stunden.

Nach intravenöser Gabe werden 47% der Dosis über die Nieren und 53% über die Galle metabolisiert ausgeschieden. Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-a-Hydroxyisomer. Dieser Metabolit hat 1/10 bis 1/40 der HMG-Coenzym A-Reduktase Hemmwirkung des Pravastatins.

Die systemische Clearance von Pravastatin beträgt 0,81 l/h/kg und die renale Clearance 0,38 l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion hindeutet.

Risikogruppen

Kinder und Jugendliche

Die mittleren C_max- und AUC-Werte von Pravastatin bei Kindern und Jugendlichen (gemittelt über Alter und Geschlecht) waren den Werten bei Erwachsenen nach der Einnahme von 20 mg Pravastatin vergleichbar.

Leberinsuffizienz

Die systemische Exposition gegenüber Pravastatin und seinen Metaboliten ist bei Patienten mit Alkoholzirrhose um ungefähr 50% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit milder Niereninsuffizienz wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Schwere und mäßige Niereninsuffizienz kann jedoch zu einem 2-fachen Anstieg der systemischen Exposition von Pravastatin sowie seiner Metaboliten führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe und Reproduktionstoxizität zeigten keine anderen Risiken für die Patienten, als jene die auf den pharmakologischen Wirkprinzipien beruhen.

Studien nach wiederholter Gabe zeigten, dass Pravastatin Lebertoxizität und Muskelerkrankungen unterschiedlicher Schweregrade hervorrufen kann. Messbare Effekte zeigten sich im Allgemeinen erst bei Dosierungen, die beim 50-fachen der maximalen therapeutischen Dosierung (bezogen auf mg/kg) oder höher lagen.

In Studien zur genetischen Toxikologie in vitro und in vivo ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Bei Mäusen, denen in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag (bezogen auf das Körpergewicht entspricht dies mindestens dem 310-fachen der beim Menschen angewendeten

Maximaldosis) gegeben wurde, wurden statistisch signifikante Anstiege der Inzidenzen von Leberzell-Karzinomen bei männlichen und bei weiblichen Tieren beobachtet. Bei diesen Dosierungen traten bei weiblichen Tieren auch signifikant vermehrt Lungenadenome auf. Bei Ratten zeigte eine 2-jährige Studie zur Karzinogenität bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag (die 125fache maximale therapeutische Dosierung bezogen auf mg/kg) einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzell-Karzinomen ausschließlich bei männlichen Tieren.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Magnesiumcarbonat, schwer E504, mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Macrogol 8000, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], hochdisperses Siliciumdioxid.

Zusätzlich für Pravastatin AL 10 mg Filmtabletten Eisen(III)-oxid (E 172).

Zusätzlich für Pravastatin AL 20 mg/40 mg Filmtabletten Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).

Filmüberzug:

Hyprolose, Hypromellose, Macrogol 400, Macrogol 3350.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Pravastatin AL 10 mg/20 mg Filmtabletten Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 18 Monate.

Pravastatin AL 40 mg Filmtabletten Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern!

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aclar/Aluminium- oder PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

Pravastatin AL 10 mg Filmtabletten OP mit 20 Filmtabletten OP mit 50 Filmtabletten OP mit 100 Filmtabletten

Pravastatin AL 20 mg Filmtabletten OP mit 20 Filmtabletten OP mit 50 Filmtabletten OP mit 100 Filmtabletten

Pravastatin AL 40 mg Filmtabletten OP mit 20 Filmtabletten OP mit 50 Filmtabletten OP mit 100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD® PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333/9651-0 Telefax: 07333/21499 Internet: www.aliud.de E-Mail: info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

Pravastatin AL 10 mg Filmtabletten 60709.00.00

Pravastatin AL 20 mg Filmtabletten

60709.01.00

Pravastatin AL 40 mg Filmtabletten

60709.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

11. Oktober 2004/19. Januar 2009

10. Stand der Information

April 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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