Pravastatin Hexal 10 Mg Tabletten
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Pravastatin HEXAL 10 mg Tabletten Pravastatin HEXAL 20 mg Tabletten Pravastatin HEXAL 30 mg Tabletten Pravastatin HEXAL 40 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Pravastatin HEXAL 10 mg Tabletten 1 Tablette enthält 10 mg Pravastatin-Natrium.
Pravastatin HEXAL 20 mg Tabletten 1 Tablette enthält 20 mg Pravastatin-Natrium.
Pravastatin HEXAL 30 mg Tabletten 1 Tablette enthält 30 mg Pravastatin-Natrium.
Pravastatin HEXAL 40 mg Tabletten 1 Tablette enthält 40 mg Pravastatin-Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Pravastatin HEXAL 10 mg Tabletten
Gelbe, oblonge, bikonvexe Tablette mit seitlicher Bruchkerbe, Prägung P Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
Pravastatin HEXAL 20 mg Tabletten
Gelbe, oblonge, bikonvexe Tablette mit seitlicher Bruchkerbe, Prägung P Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Pravastatin HEXAL 30 mg Tabletten
Gelbe, oblonge, bikonvexe Tablette mit seitlicher Bruchkerbe, Prägung P Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
Pravastatin HEXAL 40 mg Tabletten
Gelbe, oblonge, bikonvexe Tablette mit seitlicher Bruchkerbe, Prägung P Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinäm ie
Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliche Betätigung, Gewichtsabnahme) nicht ausreichend ist.
Primäre Prävention
Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität zusätzlich zu einer Diät bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Hypercholesterinämie und mit einem hohen Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereignisses (siehe Abschnitt 5.1).
Sekundäre Prävention
Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit einem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der Anamnese und entweder normalen oder erhöhten Cholesterinwerten zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).
Post-T ransplantation
Verringerung einer Post-Transplantations-Hyperlipidämie bei Patienten, die nach Organtransplantation eine immunsuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Vor der erstmaligen Anwendung von Pravastatin müssen sekundäre Ursachen für eine Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden und die Patienten auf eine lipidsenkende Standard-Diät gesetzt werden, die während des Behandlungszeitraumes fortgesetzt werden sollte.
Pravastatin wird peroral 1-mal täglich, vorzugsweise abends, unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.
Hypercholesterinämie: Die empfohlene Dosis beträgt 10-40 mg Pravastatin-Natrium 1-mal täglich. Die therapeutische Wirkung setzt innerhalb 1 Woche ein und die volle Wirkung entfaltet sich innerhalb von 4 Wochen. Deshalb sollten die Lipidwerte periodisch bestimmt und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 40 mg Pravastatin-Natrium.
Kardiovaskuläre Prävention: In allen präventiven Morbiditäts- und Mortalitätsstudien betrug die einzig untersuchte Anfangs- und Erhaltungsdosis 40 mg Pravastatin-Natrium pro Tag.
Dosierung nach einer Transplantation:
Nach einer Organtransplantation wird für Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, eine Anfangsdosis von 120 mg Pravastatin-Natrium täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). In Abhängigkeit vom Ansprechen der Lipid-Werte kann die Dosierung unter engmaschiger medizinischer Kontrolle bis auf 40 mg Pravastatin-Natrium erhöht werden.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche (8 - 18 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie:
Für Kinder (8-13 Jahre) werden 10 - 20 mg einmal täglich empfohlen, da höhere Dosierungen als 20 mg bei diesen nicht untersucht wurden. Für Jugendliche (14 - 18 Jahre) beträgt die empfohlene Dosierung 10 - 40 mg pro Tag (für die Anwendung bei Mädchen im gebärfähigen Alter siehe Abschnitt 4.6, für Ergebnisse der Studie siehe Abschnitt 5.1).
Ältere Patienten: Bei dieser Patientengruppe ist keine Dosisanpassung notwendig, es sei denn, es liegen prädisponierende Risikofaktoren vor (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion: Eine Anfangsdosis von 10 mg Pravastatin-Natrium pro Tag wird für Patienten mit einer mäßigen oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder einer signifikanten Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Die Dosierung sollte entsprechend dem Ansprechen der Lipidparameter und unter medizinischer Kontrolle angepasst werden.
Begleitmedikation: Die lipidsenkende Wirkung von Pravastatin-Natrium auf das Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin wird verstärkt durch Kombination mit Gallensäure-bindenden Harzen (z. B. Colestyramin, Colestipol). Pravastatin sollte entweder 1 Stunde vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Harz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die Ciclosporin allein oder in Kombination mit weiteren immunsuppressiven Arzneimitteln einnehmen, sollten die Behandlung mit 1-mal täglich 20 mg Pravastatin-Natrium beginnen und eine Dosissteigerung bis auf 40 mg Pravastatin-Natrium sollte unter Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Akute Lebererkrankung einschließlich nicht abgeklärter, persistierender Erhöhungen der Transaminasespiegel über das 3fache des oberen Normwertes (siehe Abschnitt 4.4).
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Pravastatin wurde bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. Eine Therapie ist nicht indiziert, wenn die Hypercholesterinämie aufgrund erhöhter HDL-Cholesterinwerte besteht.
Die Kombination von Pravastatin mit Fibraten wird, wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern vor Beginn der Pubertät sollten Nutzen und Risiko der Behandlung sorgfältig von Ärzten vor Aufnahme der Behandlung abgewogen werden.
Leberfunktionsstörungen: Wie bei anderen lipidsenkenden Stoffen wurde ein moderater Anstieg der Lebertransaminasespiegel beobachtet (weniger als das 3-fache des oberen Normwertes). In den meisten Fällen gingen die Transaminase-Werte wieder auf ihren Ausgangswert zurück, ohne dass die Behandlung unterbrochen werden musste. Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, sollten besonders beobachtet werden. Die Therapie sollte unterbrochen werden, wenn die Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte dauerhaft das 3-fache des oberen Normwertes übersteigen.
Vorsicht bei der Anwendung von Pravastatin ist geboten bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum.
Interstitielle Lungenkrankheit
Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
Störungen der Muskulatur: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) wurde die Anwendung von Pravastatin mit dem Auftreten von Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Eine Myopathie muss bei jedem mit Statinen behandelten Patienten mit ungeklärten muskulären Symptomen, wie Schmerzen oder Empfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen, in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen sollten die Creatinkinase (CK)-Spiegel gemessen werden (siehe unten). Die Statin-Therapie sollte zeitweilig unterbrochen werden, wenn die CK-Spiegel über dem 5-fachen des oberen Normwertes liegen oder wenn ernste klinische Symptome auftreten. Sehr selten (in etwa einem Fall pro 100 000 Patientenjahre) tritt eine Rhabdomyolyse - mit oder ohne sekundärer Niereninsuffizienz - auf. Rhabdomyolyse ist eine akute, potenziell tödliche Skelettmuskelschädigung, die zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten kann, durch massive Muskelzerstörung in Verbindung mit einem deutlichen Anstieg des CK-Spiegels (meist über dem 30- oder 40-fachen des oberen Normwertes) charakterisiert ist und zu einer Myoglobinurie führt.
Das Risiko für das Auftreten einer Myopathie unter Statinen scheint von der Exposition abhängig zu sein. Es kann daher zwischen den verschiedenen Wirkstoffen (aufgrund von Unterschieden in Lipophilie und den pharmakokinetischen Eigenschaften) variieren, einschließlich ihrer Dosierung und ihres Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen. Obwohl es für die Verschreibung eines Statins keine muskuläre Kontraindikation gibt, können bestimmte prädisponierende Faktoren das Risiko muskulärer Toxizität erhöhen und rechtfertigen deshalb eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung und besondere klinische Überwachung. Bei diesen Patienten ist die Messung der
CK-Werte vor dem Therapiebeginn mit Statinen angezeigt (siehe unten).
Das Risiko und der Schweregrad muskulärer Störungen unter StatinTherapie steigt bei gemeinsamer Verabreichung mit wechselwirkenden Arzneimitteln. Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie
verbunden. Die gleichzeitige Anwendung eines Statins mit Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden. Die gemeinsame Verabreichung von Statinen und Nicotinsäure sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Verstärktes Auftreten von Myopathien wurde auch bei Patienten beschrieben, die andere Statine in Kombination mit Inhibitoren des Cytochrom P450-Stoffwechsels einnahmen. Dies kann aus pharmakokinetischen Wechselwirkungen resultieren, die für Pravastatin nicht dokumentiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Muskuläre Symptome im Zusammenhang mit einer Statin-Therapie gehen normalerweise zurück, wenn die Statin-Therapie unterbrochen wird.
Messung und Interpretation der Creatinkinase-Werte:
Eine routinemäßige Überwachung der Creatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter StatinTherapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten, die muskuläre Symptome unter Statin-
Therapie entwickeln, wie unten beschrieben, empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (mehr als das 5-fache des oberen Normwertes [= upper limit of normal = ULN]), sollten die CK-Werte ungefähr 5-7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potenzieller Faktoren, die vorübergehende Muskelschädigungen verursachen können, wie anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma, erfolgen.
Vor Behandlungsbeginn: Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren, wie Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannter muskulärer Toxizität eines Statins oder Fibrats, erblicher Muskelerkrankung (beim Patienten oder in der Familienanamnese) oder Alkoholmissbrauch, ist Vorsicht geboten. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren, besonders in Gegenwart anderer prädisponierender Faktoren in dieser Patientengruppe, in Betracht gezogen werden. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (> 5-mal ULN), sollte die Behandlung nicht begonnen werden und die Ergebnisse sollten nach 5-7 Tagen erneut überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.
Während der Behandlung: Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend alle ungeklärten Muskelschmerzen, -empfindlichkeiten, -schwächen oder -krämpfe zu berichten. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Wenn ein signifikant erhöhter (> 5-mal ULN) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie unterbrochen werden. Eine Therapieunterbrechung sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwer wiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst wenn der Anstieg des CK-Wertes < 5-mal ULN bleibt. Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Spiegel zum Normalwert zurückkehren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, wird die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht empfohlen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Fibrate: Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko für muskelbezogene unerwünschte Ereignisse einschließlich Rhabdomyolyse wurde berichtet, wenn Fibrate zusammen mit anderen Statinen verabreicht wurden. Da solche unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin nicht ausgeschlossen werden können, sollte die kombinierte Anwendung von Pravastatin und Fibraten (z. B. Gemfibrozil, Fenofibrat) im Allgemeinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination als
notwendig erachtet wird, muss bei Patienten mit diesem Therapieregime eine sorgfältige klinische Überwachung und Kontrolle der CK-Spiegel erfolgen.
Colestyramin/Colestipol: Bei gleichzeitiger Gabe war die Bioverfügbarkeit von Pravastatin um ungefähr 40 bis 50 % verringert. Es gab keine klinisch signifikante Verringerung der Bioverfügbarkeit oder der therapeutischen Wirksamkeit, wenn Pravastatin 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach Colestyramin oder 1 Stunde vor Colestipol verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Ciclosporin: Die gleichzeitige Gabe von Pravastatin und Ciclosporin führt zu einem ungefähr 4-fachen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Pravastatin. Bei einigen Patienten kann der Anstieg der Verfügbarkeit von Pravastatin jedoch höher sein. Die klinische und biochemische Überwachung von Patienten, die diese Kombination erhalten, wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Warfarin und andere orale Antikoagulanzien: Die Parameter für die Bioverfügbarkeit von Pravastatin im Steady state waren nach der Gabe mit Warfarin nicht verändert. Die Langzeitanwendung beider Arzneimittel zeigte keine Veränderung in der antikoagulierenden Wirkung von Warfarin.
Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Arzneimittel: Pravastatin wird nicht in klinisch signifikantem Ausmaß durch das Cytochrom P450 System verstoffwechselt. Daher können Arzneistoffe, die durch das Cytochrom P450 System verstoffwechselt werden oder die Inhibitoren von Cytochrom P450 sind, im Gegensatz zu anderen Statinen zu einer Pravastatin-Therapie angewendet werden, ohne signifikante Veränderungen der Plasmaspiegel von Pravastatin zu verursachen. Das Fehlen einer signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Pravastatin wurde speziell für einige Arzneimittel nachgewiesen, besonders für Substrate/Hemmer von CYP3A4, z. B. Diltiazem,
Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Proteaseinhibitoren, Grapefruitsaft und CYP2C9-Hemmer (z. B. Fluconazol).
In einer von zwei Interaktionsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (70 %) und der Cmax (121 %) von Pravastatin beobachtet. In einer ähnlichen Studie mit Clarithromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (110 %) und der Cmax (127 %) beobachtet. Obwohl diese Veränderungen geringfügig waren, ist bei der Kombination von Pravastatin mit Erythromycin oder Clarithromycin Vorsicht geboten.
Andere Arzneimittel: In Interaktionsstudien wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit beobachtet, wenn Pravastatin zusammen mit Acetylsalicylsäure, Antacida (Gabe 1 Stunde vor Pravastatin), Nicotinsäure oder Probucol verabreicht wurde.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn der Eintritt einer Schwangerschaft sehr unwahrscheinlich ist, und wenn die Frauen über die möglichen Risiken für eine Schwangerschaft informiert wurden. Besondere Vorsicht ist bei Mädchen im gebärfähigen Alter erforderlich, um sicherzustellen, dass sie die potenziellen Gefahren verstehen, die mit einer Pravastatin-Therapie während einer Schwangerschaft verbunden sind. Wenn eine Patientin plant, schwanger zu werden oder schwanger ist, muss umgehend der Arzt informiert werden und Pravastatin muss wegen des potenziellen Risikos für den Fötus abgesetzt werden.
Stillzeit
Pravastatin wird in geringer Konzentration in die Muttermilch ausgeschieden, deshalb ist Pravastatin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es sind keine klinischen Daten verfügbar In tierexperimentellen Untersuchungen wurden bei Expositionen weit im Übermaß zu der maximalen humantherapeutischen Exposition Auswirkungen auf die männliche Fertilität beobachtet. Die Bedeutung für die klinische Anwendung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Pravastatin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Beim Fahren eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel und Sehstörungen auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Die Inzidenz von unerwünschten Nebenwirkungen wird nach folgendem Schema eingeteilt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Klinische Studien
Pravastatin wurde in einer Dosierung von 40 mg in 7 random isierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit über 21000 Patienten untersucht, die mit Pravastatin (N = 10764) oder Placebo (N = 10719) behandelt wurden, dies entspricht über 47000 Patientenjahren Exposition gegenüber Pravastatin. Über 19000 Patienten wurden im Mittel 4,8-5,9 Jahre untersucht.
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden berichtet. Keine davon trat in der Pravastatin-Gruppe um mehr als 0,3 % häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit Störungen des Auges
Gelegentlich: Seh-Störungen (einschließlich verschwommenes Sehen und Doppeltsehen)
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Dyspepsie/Sodbrennen, abdominale Schmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz
Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Juckreiz, Ausschlag, Urtikaria, Abnormalitäten des Haaransatzes/der Haare (einschließlich Alopezie)
Störungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Miktionsstörungen (einschließlich Dysurie, Häufigkeit, Nykturie)
Störungen der Geschlechtsorgane und der Brust Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion
Allgemeine Störungen Gelegentlich: Müdigkeit
Ereignisse von besonderem klinischem Interesse
Skelettmuskulatur:
In klinischen Studien wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur berichtet, wie z. B. Schmerzen in der Skelettmuskulatur einschließlich Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfen, Myalgie, Muskelschwäche und erhöhter CK-Spiegel. Die Häufigkeit von Muskelschmerzen (1,4 %
Pravastatin vs. 1,4 % Placebo) und Muskelschwäche (0,1% Pravastatin vs. <0,1% Placebo) und die Inzidenz von CK Spiegeln >3* ULN. und von CK-Spiegelerhöhungen über das l0-fache der oberen Grenze der Normwerte (1,6 % Pravastatin vs. 1,6 % Placebo bzw. 1,0 % Pravastatin vs Placebo), waren in CARE, WOSCOPS und LIPID vergleichbar zu Placebo (siehe Abschnitt 4.4).
Auswirkungen auf die Leber:
Erhöhungen der Serumtransaminasespiegel wurden berichtet. In den 3 Placebo-kontrollierten klinischen Langzeit-Studien CARE, WOSCOPS und LIPID traten deutliche Abweichungen der ALT- und AST-Werte (mehr als das 3-fache der oberen Normwertes) in einer ähnlichen Häufigkeit (< 1,2 %) in beiden Behandlungsarmen auf.
Nach Markteinführung
Zusätzlich zu den oben genannten wurden folgende Nebenwirkungen seit der Markteinführung von Pravastatin berichtet:
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom
Störungen des Nervensystems
Sehr selten: periphere Polyneuropathie, insbesondere bei Einnahme über einen langen Zeitraum, Parästhesie
Gastrointestinale Störungen Sehr selten: Pankreatitis
Störungen der Leber und Galle
Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis, fulminante Lebernekrose
Störungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes Sehr selten: Rhabdomyolyse, die mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie assoziiert sein kann, Myopathie (siehe Abschnitt 4.4), Myositis, Polymyositis, vereinzelte Fälle von Sehnenstörungen, manchmal durch Ruptur kompliziert.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
- Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Albträume
- Gedächtnisverlust
- Störung der Sexualfunktion
- Depressionen
- in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)
- Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker > 5.6 mmol/L, BMI > 30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bislang sind die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Pravastatin begrenzt. Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch behandelt werden und unterstützende Maßnahmen nach Bedarf eingeleitet werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer ATC-Code: C10AA03
Wirkungsmechanismus:
Pravastatin ist ein kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase, des Enzyms, das den frühen, geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert, und entfaltet seine lipidsenkende Wirkung in 2-facher Hinsicht. Zum Einen bewirkt es aufgrund der reversiblen und spezifischen kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase eine mäßige Verringerung der Synthese intrazellulären Cholesterins. Daraus resultiert ein Anstieg der Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und ein verstärkter Rezeptor-vermittelter Abbau und eine erhöhte Clearance von zirkulierendem LDL-Cholesterin. Zum Anderen hemmt Pravastatin die LDL-Bildung, indem es die Synthese von VLDL-Cholesterin, der Vorstufe des LDL-Cholesterins, in der Leber hemmt.
Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Hypercholesterinämie verringert Pravastatin-Natrium folgende Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterin und Triglyceride, während HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A erhöht werden.
Klinische Wirksamkeit:
Primäre Prävention
Die "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 6595 männlichen Patienten im Alter von 45- 64 Jahren mit mäßiger bis schwerer Hypercholesterinämie (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) und ohne anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt (MI). Diese wurden über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 4,8 Jahren mit entweder 40 mg Pravastatin täglich oder Placebo zusätzlich zu einer Diät behandelt. Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse Folgendes:
- eine Verringerung des Risikos der koronaren Mortalität und des nichttödlichen Myokardinfarktes (die Relative Risiko-Reduktion [RRR] betrug 31 %; p = 0,0001, mit einem absoluten Risiko von 7,9 % in der Placebo-Gruppe und 5,5 % bei den mit Pravastatin behandelten Patienten); der Einfluss auf diese kumulativen kardiovaskulären Ereignisraten war bereits nach
6-monatiger Behandlung offensichtlich;
- eine Verringerung der Gesamtanzahl der Todesfälle durch kardiovaskuläre Ereignisse (RRR 32 %; p = 0,03);
- wenn Risikofaktoren mit einbezogen wurden, wurde auch eine 24 %ige RRR der Gesamtsterblichkeit (p = 0,039) bei den mit Pravastatin behandelten Patienten beobachtet;
- eine Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit kardialer Revaskularisierungsmaßnahmen (Koronararterien-Bypass-Operation oder koronare Angioplastie) um 37 % (p = 0,009) und des Risikos der Notwendigkeit von koronaren Angiographien um 31 % (p = 0,007).
Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben aufgeführten Parameter ist bei Patienten über 65 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten.
Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie und einem Triglyceridspiegel von mehr als 6 mmol/l (5,3 g/l) nach einer 8-wöchigen Diät in dieser Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.
Sekundäre Prävention
In der "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)"-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, wurde die Wirkung von Pravastatin (40 mg 1-mal täglich) im Vergleich zu Placebo bei 9014 Patienten im Alter von 31-75 Jahren mit normalen bis erhöhten Serumcholesterinspiegeln (Ausgangs-Gesamtcholesterin = 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], mittleres Gesamtcholesterin = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) und variablen Triglyceridwerten (bis zu 443 mg/dl [5,0 mmol/l]) sowie mit einem Myokardinfarkt in der Anamnese oder einer instabilen Angina pectoris innerhalb der vorausgegangenen
3-36 Monate für eine durchschnittliche Behandlungszeit von 5,6 Jahren untersucht. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant das relative Risiko für Tod durch KHK um 24 % (p = 0,0004; das absolute Risiko war 6,4 % in der Placebo-Gruppe und 5,3 % bei mit Pravastatin behandelten Patienten), das relative Risiko für koronare Ereignisse (sowohl Tod durch KHK als auch nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) um 24 % (p < 0,0001) und das relative Risiko für tödlichen oder nicht tödlichen MI um 29 % (p < 0,0001). Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse Folgendes:
- Verringerung des relativen Risikos der Gesamtmortalität um 23 %
(p < 0,0001) und der kardiovaskulären Mortalität um 25 % (p < 0,0001);
- Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit von myokardialen Revaskularisierungsmaßnahmen (Koronararterien-
Bypass oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 20
% (p < 0,0001);
- Verringerung des relativen Risikos für Schlaganfall um 19 % (p = 0,048).
Die "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)"-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die den Einfluss von Pravastatin (40 mg 1-mal täglich) auf Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht-tödlichen Myokardinfarkt untersuchte, in einem durchschnittlichen Zeitraum von 4,9 Jahren bei 4159 Patienten im Alter von 21-75 Jahren mit normalen Gesamtcholesterinspiegeln (mittlerer Gesamtcholesterinausgangswert < 240 mg/dl), bei denen in den vorausgegangenen 3-20 Monaten ein Myokardinfarkt aufgetreten war. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant:
- die Inzidenz eines erneuten koronaren Ereignisses (sowohl Tod durch koronare Herzkrankheit als auch nicht-tödlicher MI) um 24 %
(p = 0,003; Placebo 13,3 %, Pravastatin 10,4 %);
- das relative Risiko der Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen (Koronararterien- Bypass oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 27 % (p <
0,001).
Das relative Risiko von Schlaganfällen war um 32 %
(p = 0,032) und das kombinierte relative Risiko von Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) war um 27 % verringert (p = 0,02).
Der Nutzen der Behandlung in den oben genannten Parametern ist bei Patienten über 75 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die CARE-und LIPID- Studien eingeschlossen werden konnten.
Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie assoziiert mit einem Triglyceridspiegel von mehr als 4 mmol/l (3,5 g/l) bzw. mehr als 5 mmol/l (4,45 g/l) nach einer Diät über 4 (CARE) bzw. 8 (LIPID) Wochen, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.
In den beiden Studien CARE und LIPID erhielten ungefähr 80 % der Patienten Acetylsalicylsäure (ASS) als Teil ihres Behandlungsschemas.
Herz- und Nierentransplantation
Die Wirksamkeit von Pravastatin bei Patienten, die eine
immunsuppressive Behandlung:
- nach einer Herztransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie (n = 97) untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin (20-40 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standardkombination aus Ciclosporin, Prednison und Azathioprin behandelt. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant die Häufigkeit einer Herzabstoßung mit hämodynamischer
Einschränkung innerhalb eines Jahres, verbesserte die Überlebensrate nach einem Jahr (p = 0,025) und senkte das Risiko koronarer Vaskulopathie im verpflanzten Organ, was durch Angiographie und Autopsie nachgewiesen wurde (p = 0,049).
- nach einer Nierentransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, nicht-kontrollierten, nicht-randomisierten Studie (n =
48) von 4 Monaten Dauer untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin (20 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standardkombination aus Ciclosporin und Prednison behandelt. Bei Patienten nach einer Nierentransplantation verringerte Pravastatin signifikant sowohl das Auftreten multipler Abstoßungsreaktionen als auch das Auftreten von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktionen, und die Verwendung von Bolusinjektionen von Prednisolon und Muromonab-CD3.
Kinder und Jugendliche (8 - 18 Jahre)
Eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 214 Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde über 2 Jahre durchgeführt. Die Kinder (8 - 13 Jahre) erhielten randomisiert entweder Placebo (n=63) oder 20 mg Pravastatin täglich (n=65), die Jugendlichen (14 - 18 Jahre) erhielten randomisiert entweder Placebo (n=45) oder 40 mg Pravastatin täglich (n=41).
Einschlusskriterium für die Studie war, dass bei einem Elternteil klinisch oder molekularbiologisch eine familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert wurde. Die mittleren LDL-C Spiegel zu Beginn der Studie waren 239mg/dl [(6,2mmol/l); 151-405mg/dl (3,9 - 10,5mmol/l)] in der Pravastatin-Gruppe und 237 mg/dl [(6,1 mmol/l); 154 - 375 mg/dl (4,0 -9,7mmol/l)] in der Placebo- Gruppe. Gepoolte Daten für Kinder und Jugendliche zeigten eine signifikante Senkung von LDLC um 22,9% und von Gesamtcholesterin um 17,2%. Dies entspricht der nachgewiesenen Wirksamkeit von 20mg Pravastatin bei Erwachsenen.
Die Wirksamkeit der Pravastatin-Therapie war in beiden Altersgruppen vergleichbar. Die mittleren LDL-C Spiegel am Ende der Studie waren 186mg/dl [(4,8 mmol/l); 67-363mg/dl (1,7-9,4mmol/l)] in der Pravastatin-Gruppe und 236 mg/dl [(6,1 mmol/l); 105 - 438mg/dl (2,7
- 11,3 mmol/l)] in der Placebo-Gruppe. Es waren keine Unterschiede zwischen der Pravastatin-Gruppe und der Placebo-Gruppe bei den untersuchten endokrinen Parametern [ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, Estradiol (Mädchen) oder Testosteron (Jungen)] feststellbar. Im Vergleich zu Placebo wurden keine Unterschiede in der Entwicklung, keine Änderungen im Volumen der Hoden und keine Unterschiede in den Tanner Stadien beobachtet. Die Power der Studie, Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen
festzustellen, war gering.
Die Langzeit-Wirksamkeit der Pravastatin-Therapie in der Kindheit auf die Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht nachgewiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption
Pravastatin wird in der aktiven Form oral gegeben. Es wird rasch resorbiert, maximale Serumspiegel werden zwischen 1 und 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach oraler Anwendung werden durchschnittlich 34 % resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17 %.
Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit, aber die cholesterinsenkende Wirkung von Pravastatin ist unabhängig davon, ob es mit oder ohne Nahrung eingenommen wird.
Nach der Resorption werden 66 % des Pravastatins bei der ersten Passage von der Leber extrahiert, dem primären Wirkort von Pravastatin und der primären Lokalisation der Cholesterinsynthese und LDL-Cholesterin-Clearance. In v/'fro-Studien belegten, dass Pravastatin in Hepatozyten aufgenommen wird und in wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen. Angesichts dieses erheblichen First-pass-Effektes durch die Leber sind die Plasmaspiegel von Pravastatin nur von untergeordneter Bedeutung für die Vorhersage der lipidsenkenden Wirkung. Die Plasmakonzentrationen sind proportional zu der verabreichten Dosis.
Verteilung
Ungefähr 50 % des im Kreislauf befindlichen Pravastatins sind an Plasmaproteine gebunden.
Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,5 l/kg.
Beim Menschen gehen geringe Mengen von Pravastatin in die Muttermilch über.
Biotransformation und Elimination
Pravastatin wird weder signifikant über Cytochrom P450 verstoffwechselt noch scheint es ein Substrat oder ein Inhibitor des P-Glycoproteins zu sein, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteine.
Nach oraler Gabe werden 20 % der Anfangsdosis über den Urin und 70 % über die Fäzes ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von oral angewendetem Pravastatin beträgt 1,5-2 Stunden. Nach intravenöser Gabe werden 47 % der Dosis über die Nieren und 53 % über die Galle metabolisiert und ausgeschieden. Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-Hydroxyisomer. Dieser Metabolit hat 1/10-1/40 der HMG-Coenzym-A-Reduktase-Hemmwirkung des Pravastatins.
Die systemische Clearance von Pravastatin beträgt 0,81 l/h/kg und die renale Clearance 0,38 l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion hindeutet.
Risikogruppen:
Kinder und Jugendliche:
Die mittleren Cmax und AUC-Werte von Pravastatin bei Kindern und Jugendlichen (gemittelt über Alter und Geschlecht) waren den Werten bei Erwachsenen nach der Einnahme von 20 mg Pravastatin vergleichbar.
Leberinsuffizienz:
Die systemische Exposition gegenüber Pravastatin und seiner Metaboliten ist bei Patienten mit Alkoholzirrhose um ungefähr 50 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht.
Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit geringer Niereninsuffizienz wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Schwere und mäßige Niereninsuffizienz kann jedoch zu 2-fachem Anstieg der systemischen Exposition von Pravastatin sowie seiner Metaboliten führen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung und Reproduktionstoxizität zeigten keine anderen Risiken für die Patienten, als jene die auf den pharmakologischen Wirkprinzipien beruhen.
Studien nach wiederholter Verabreichung zeigten, dass Pravastatin Leber- und Muskeltoxizität unterschiedlicher Schweregrade hervorrufen kann. Schwerwiegende Effekte zeigten sich aber erst bei Dosierungen, die über dem
50-fachen der maximalen therapeutischen Dosierung lagen (bezogen auf mg/kg).
In Studien zur genetischen Toxikologie in vitro und in vivo ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Bei Mäusen, denen in einer zweijährigen Studie zur Karzinogenität Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag (bezogen auf mg/kg entspricht dies dem mehr als 310-fachen der therapeutischen Dosis) verabreicht wurde, wurden statistisch signifikante Anstiege der Inzidenzen von Leberzellkarzinomen bei männlichen und weiblichen Tieren beobachtet sowie von Lungenadenomen nur bei weiblichen Tieren. Bei Ratten zeigte eine zweijährige Studie zur Karzinogenität bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag (die 125-fache therapeutische Dosierung bezogen auf mg/kg) einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzellkarzinomen ausschließlich bei männlichen Tieren.
Bei der Behandlung von jugendlichen Ratten (4 bis 80 Tage nach der Geburt) mit 5 bis 45mg/kg/Tag wurde eine Verdünnung des Corpus callosum beobachtet bei Serum-Pravastatin-Spiegeln, welche ungefähr der >1-fachen (AUC) maximalen pädiatrischen und erwachsenen Dosis von 40mg entsprachen. Bei Pravastatin-Spiegeln von ungefähr der >2-fachen (AUC) 40mg Humandosis, wurden neurologisch bedingte Verhaltensänderungen beobachtet (erhöhte Schreckreaktion und vermehrte Fehler im Lernverhalten im Wasserlabyrinth). Keine Verdünnung des Corpus callosum wurde bei Ratten nach Verabreichung von >250mg/kg/Tag Pravastatin beobachtet, bei welchen die Behandlung mit Tag 35 nach der Geburt begann und über 3 Monate ging, was eine höhere Empfindlichkeit in jüngeren Ratten andeutet. Die Ursache und die Signifikanz der Verdünnung des Corpus callosum und der neurologisch bedingten Verhaltensänderungen in jugendlichen Ratten sind unbekannt.
Veränderte Spermieneigenschaften und verminderte Fruchtbarkeit wurden in männlichen Tieren bei der 335-fachen Humandosis (AUC) beobachtet. Die Serum-Spiegel bei denen keine Effekte auf die Fortpflanzung beobachtet wurden, lagen beim 1-fachen (Männchen) bzw. 2-fachen (Weibchen) Wert der 40mg Humandosis.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)
Calciumhydrogenphosphat
mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)
Povidon K 30
Trometamol
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen (Al/OPA/Al/PVC)
Packungsgrößen: 20, 50 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
INHABER DER ZULASSUNGEN
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-mail: medwiss@hexal.com
8.
9.
ZULASSUNGSNUMMERN
Pravastatin HEXAL 10 mg Tabletten 59140.00.00
Pravastatin HEXAL 20 mg Tabletten
59140.01.00
Pravastatin HEXAL 30 mg Tabletten
59140.02.00
Pravastatin HEXAL 40 mg Tabletten
59140.03.00
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
12.02.2004/22.12.2009
STAND DER INFORMATION
November 2013
10.