1. Bezeichnung des Arzneimittels

Pravastatin TAD 10 mg Tabletten

Pravastatin TAD 20 mg Tabletten

Pravastatin TAD 40 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Pravastatin TAD 10 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 10 mg Pravastatin-Natrium.

Pravastatin TAD 20 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 20 mg Pravastatin-Natrium.

Pravastatin TAD 40 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 40 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstige Bestandteile:

Pravastatin TAD 10 mg Tabletten enthalten Lactose: 91,25 mg je Tablette.

Pravastatin TAD 20 mg Tabletten enthalten Lactose: 182,50 mg je Tablette.

Pravastatin TAD 40 mg Tabletten enthalten Lactose: 365,00 mg je Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten.

Weiße, längliche, nach außen gewölbte Tabletten mit einer Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Behandlung von primärer Hypercholesterin­ämie oder gemischter Dyslipidämie, zusätzlich zu einer Diät, wenn das An­sprechen auf eine Diät und andere nicht­pharmakologische Maßnahmen (z.B. körper­liche Betätigung, Gewichtsabnahme) nicht ausreichend ist.

Primäre Prävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortali­tät und Morbidität zusätzlich zu einer Diät bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Hypercholesterinämie und mit einem hohen Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereig­nisses (siehe Abschnitt 5.1).

Sekundäre Prävention:

Verringerung der kardiovaskulären Mortali­tät und Morbidität bei Patienten mit einem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der Anamnese und entweder normalen oder erhöhten Cholesterinwerten; zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofakto­ren (siehe Abschnitt 5.1).

Post-Transplantation:

Verringerung einer Post-Transplantations-Hyperlipidämie bei Patienten, die nach Organtransplantation eine immunsuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Vor der erstmaligen Einnahme von Pravastatin TAD Tabletten müssen sekun­däre Ursachen für eine Hypercholesterinämie ausgeschlossen und die Patienten auf eine lipidsenkende Standard-Diät gesetzt werden, die während des gesamten Behandlungszeit­raums fortgesetzt werden sollte.

Pravastatin TAD Tabletten werden einmal täglich, vorzugsweise abends, mit oder ohne Essen eingenommen.

Hypercholesterinämie: Die empfohlene Dosis beträgt 10 - 40 mg einmal täglich. Die therapeutische Wirkung setzt innerhalb einer Woche ein und die volle Wirkung entfaltet sich innerhalb von vier Wochen. Deshalb sollten die Lipidwerte periodisch bestimmt und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 40 mg.

Kardiovaskuläre Prävention: In allen präventiven Morbiditäts- und Mortalitäts­studien betrug die einzig untersuchte An­fangs- und Erhaltungsdosis 40 mg pro Tag.

Dosierung nach einer Transplantation: Nach einer Organtransplantation wird für Patien­ten, die eine immunsuppressive Therapie er­halten, eine Anfangsdosis von 20 mg täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Abhängig vom Ansprechen der Lipidwerte kann die Dosierung unter engmaschiger medizinischer Kontrolle bis auf 40 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche (8 - 18 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterin­ämie: Die empfohlene Dosierung beträgt 10 - 20 mg einmal täglich für Kinder im Alter von 8 bis 13 Jahren, da Dosierungen über 20 mg bei dieser Alters­gruppe noch nicht untersucht wurden, sowie 10 - 40 mg täglich für Jugendliche im Alter von 14 - 18 Jahren (zu Kindern und heran­wachsenden jungen Mädchen, bei denen die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht, siehe Abschnitt 4.6; zu Ergebnissen der Studie siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten: Bei dieser Patientengruppe ist keine Dosisanpassung notwendig, es sei denn, es liegen prädisponierende Risiko­faktoren vor (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen der Nieren- oder Leberfunktion: Eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag wird für Patienten mit einer mäßigen bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder einer signifikanten Einschränkung der Leberfunk­tion empfohlen. Die Dosierung sollte ent­sprechend dem Ansprechen der Lipid­parameter und unter medizinischer Kontrolle angepasst werden.

Begleitmedikation: Die lipidsenkende Wirkung von Pravastatin TAD Tabletten auf das Gesamtcholesterin und das LDL-Cholesterin wird durch Kombination mit einem Gallensäure-bindenden Anionenaus­tauscherharz (z.B. Colestyramin, Colestipol) verstärkt. Pravastatin TAD Tabletten sollten daher entweder eine Stunde vor oder mindestens vier Stunden nach dem Anionen­austauscherharz verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Ciclosporin (allein oder in Kombination mit weiteren immunsuppres­siven Arzneimitteln) einnehmen, sollten die Behandlung mit 20 mg Pravastatin einmal täglich beginnen und eine Dosissteigerung bis auf 40 mg sollte unter Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem arznei­lich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.

• akute Lebererkrankung einschließlich nicht abgeklärter, persistierender Erhöhungen der Transaminasespiegel über das 3-fache des oberen Normwertes (ULN = upper limit of normal) (siehe Abschnitt 4.4)

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pravastatin wurde bei Patienten mit homo­zygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. Eine Therapie ist nicht indi­ziert, wenn die Hypercholesterinämie auf­grund erhöhter HDL-Cholesterinwerte be­steht. Die Kombination von Pravastatin mit Fibraten wird - wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren - nicht empfoh­len.

Bei Kindern vor der Pubertät müssen vor Behandlungsbeginn seitens des Arztes Nutzen und Risiko der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.

Leberfunktionsstörungen: Wie auch bei anderen lipidsenkenden Stoffen wurde ein moderater Anstieg der Leber-Transaminase­spiegel beobachtet. In den meisten Fällen gingen die Transaminase-Werte wieder auf ihren Ausgangswert zurück, ohne dass die Behandlung unterbrochen werden musste. Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, müssen besonders beobachtet werden. Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Alanin- (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) dauerhaft das 3-fache der Normwertobergrenze über­steigen.

Pravastatin sollte bei Patienten mit anamnes­tisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht angewen­det werden.

Störungen der Muskulatur: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) wurde die Anwendung von Pravastatin mit dem Auftreten von Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Eine Myopathie muss bei jedem mit Statinen behandelten Patienten mit un­geklärten muskulären Symptomen wie Schmerzen oder Empfindlichkeit, Muskel­schwäche oder Muskelkrämpfen, in Erwä­gung gezogen werden. In diesen Fällen sollten die Creatinkinase (CK)-Spiegel ge­messen werden (siehe unten). Die Statin-Therapie sollte zeitweilig unterbrochen werden, wenn die CK-Spiegel über dem 5-fachen des oberen Normwertes liegen oder wenn ernste klinische Symptome auftreten. Sehr selten (in etwa 1 Fall pro 100.000 Patientenjahre) tritt eine Rhabdomyolyse - mit oder ohne sekundäre Niereninsuffizienz - auf. Rhabdomyolyse ist eine akute, potenziell tödliche Skelettmuskelschädigung, die zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten kann, durch eine massive Muskelzerstörung in Verbindung mit einem deutlichen Anstieg der CK-Werte (meist über dem 30- bis 40-fachen des oberen Normwertes) charakte­risiert ist und zu einer Myoglobinurie führt.

Das Risiko einer Myopathie unter Statin-Therapie scheint von der Exposition ab­hängig zu sein und kann daher bei einzelnen Wirkstoffen (aufgrund von Unterschieden in der Lipophilie und der pharmakokinetischen Eigenschaften) variieren, einschließlich ihrer Dosierung und ihres Potenzials für Arznei­mittelwechselwirkungen. Obwohl es für die Verschreibung von Statinen keine muskuläre Kontraindikation gibt, können bestimmte prädisponierende Faktoren das Risiko muskulärer Toxizität erhöhen und rechtferti­gen deshalb eine sorgfältige Nutzen-/Risikobewertung und besondere klinische Überwachung. Bei diesen Patienten ist die Messung der CK-Werte vor dem Therapie­beginn mit Statinen angezeigt (siehe unten).

Das Risiko und der Schweregrad muskulärer Störungen unter Statin-Therapie steigt bei gemeinsamer Verabreichung mit wechsel­wirkenden Arzneimitteln. Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Die gleichzeitige Verwendung eines Statins mit Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden. Die gemeinsame Verabreichung von Statinen und Nikotinsäure sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Verstärktes Auftreten von Myopathien wurde auch bei Patienten beschrieben, die andere Statine in Kombi­nation mit Inhibitoren des Cytochrom-P450-Stoffwechsels einnahmen. Dies kann aus pharmakokinetischen Wechselwirkungen resultieren, die für Pravastatin nicht dokumentiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Muskuläre Symptome im Zusammenhang mit einer Statin-Therapie gehen normaler­weise zurück, wenn die Statin-Therapie unterbrochen wird.

Messung und Interpretation der Creatinkinase-Werte: Eine routinemäßige Überwachung der Creatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten, die muskuläre Symptome unter Statin-Therapie entwickeln (siehe unten), empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (mehr als das 5-fache des oberen Normwertes (= upper limit of normal = ULN), sollten die CK-Werte unge­fähr 5 - 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potenziel­ler Faktoren, die vorübergehende Muskel­schädigungen hervorrufen können, wie z.B. anstrengende körperliche Betätigung oder ein Muskeltrauma, erfolgen.

Vor Behandlungsbeginn: Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie Niereninsuf­fizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnes­tisch bekannter muskulärer Toxizität eines Statins oder Fibrats, erblicher Muskelerkran­kung (beim Patienten oder in der Familien­anamnese) oder Alkoholmissbrauch sollte man Vorsicht walten lassen. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren, besonders in Gegenwart anderer prädisponierender Fakto­ren in dieser Patientengruppe, in Betracht gezogen werden. Wenn die Ausgangswerte der CK-Spiegel signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Behandlung nicht begonnen und die Ergebnisse nach 5 - 7 Tagen noch­mals überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte dienen.

Während der Behandlung: Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend alle Muskelschmerzen, -empfindlichkeit, ‑schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu berichten. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Wenn ein signifikant erhöhter (> 5 x ULN) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie unterbrochen werden. Eine Therapieunter­brechung sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbeha­gen verursachen, selbst wenn der Anstieg des CK-Wertes ≤ 5 x ULN bleibt. Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Spiegel zum Normalwert zurückkehren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschi­ger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, wird die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht empfohlen.

Interstitielle Pneumopathie

Zu einigen Statinen wurde vor allem unter Langzeittherapie über Einzelfälle von interstitieller Pneumopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Anzeichen der Erkrankung gehören Dyspnoe, Husten ohne Auswurf sowie Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust, Fieber). Im Falle des Verdachts auf eine interstitielle Pneumopathie ist die Anwendung von Statinen abzubrechen.

Dieses Produkt enthält Lactose. Patienten mit seltenen erblichen Erkrankungen wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwir­kungen

Fibrate:

Die Anwendung von Fibraten allein ist gele­gentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko für muskel­bezogene unerwünschte Ereignisse einschließ­lich der Rhabdomyolyse wurde berichtet, wenn Fibrate zusammen mit anderen Statinen verabreicht wurden. Da solche unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin nicht ausgeschlossen werden können, sollte die kombinierte Anwendung von Pravastatin und Fibraten (z.B. Gemfibrozil, Fenofibrat) im Allgemeinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, muss bei Patienten mit diesem Therapieschema eine sorgfältige klinische Überwachung und Kontrolle der CK-Spiegel erfolgen.

Colestyramin/Colestipol:

Bei gleichzeitiger Verabreichung war die Bioverfügbarkeit von Pravastatin um unge­fähr 40 - 50% vermindert. Es gab keine kli­nisch signifikante Verringerung der Biover­fügbarkeit oder der therapeutischen Wirk­samkeit, wenn Pravastatin eine Stunde vor oder vier Stunden nach Colestyramin bzw. eine Stunde vor Colestipol verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin:

Die gleichzeitige Verabreichung von Pravastatin und Ciclosporin führt zu einem ungefähr 4-fachen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Pravastatin. Bei einigen Patienten kann der Anstieg der Verfügbarkeit von Pravastatin jedoch höher sein. Die klini­sche und biochemische Überwachung von Patienten, die diese Kombination erhalten, wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Warfarin und andere orale Antikoagulantien:

Die Parameter für die Bioverfügbarkeit von Pravastatin im Steady-State waren nach der gemeinsamen Verabreichung mit Warfarin nicht verändert. Die Langzeitanwendung beider Arzneimittel zeigte keine Verände­rung in der antikoagulierenden Wirkung von Warfarin.

Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Produkte:

Pravastatin wird nicht in klinisch signifikan­tem Ausmaß durch das Cytochrom P450-System verstoffwechselt. Daher können Stoffe, die durch das Cytochrom P450-System verstoffwechselt werden oder die Inhibitoren des Cytochrom P450-Systems sind, im Gegensatz zu anderen Statinen, mit Prava­statin gleichzeitig verabreicht werden, ohne signifikante Veränderungen im Plasma­spiegel von Pravastatin zu verursachen. Das Fehlen einer signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Pravastatin wurde speziell für einige Produkte nach­gewiesen, be­sonders für Substrate/Hemmer von CYP3A4, z.B. Diltiazem, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Protease­inhibi­toren, Grapefruit­saft und CYP2C9-Hemmer (z.B. Fluconazol).

In einer von zwei Interaktionsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (70%) und der Cmax (121%) von Pravastatin beobachtet. In einer ähnlichen Studie mit Clarithromycin wurde ein statistisch signi­fikanter Anstieg von AUC (110%) und Cmax (127%) beobachtet. Obwohl diese Verän­derungen geringfügig waren, sollte Pravastatin mit Erythromycin oder Clarithromycin mit Vorsicht verabreicht werden.

Andere Arzneimittel:

In Interaktionsstudien wurden keine statis­tisch signifikanten Unterschiede in der Bio­verfügbarkeit beobachtet, wenn Pravastatin zusammen mit Acetylsalicylsäure, Antacida (gegeben eine Stunde vor Pravastatin), Nikotinsäure oder Probucol verabreicht wurde.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte Frauen im gebär­fähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn der Eintritt einer Schwangerschaft sehr unwahrscheinlich ist und wenn die Frauen über die möglichen Risiken informiert wurden. Besondere Vorsicht ist bei heran­wachsenden Frauen im gebärfähigen Alter geboten, um sicherzustellen, dass diese die möglichen Risiken, die mit einer Pravastatin-Therapie während der Schwangerschaft ver­bunden sind, verstanden haben. Wenn eine Patientin plant schwanger zu werden oder schwanger ist, muss umgehend der Arzt informiert und Pravastatin muss wegen des potenziellen Risikos für den Fötus abgesetzt werden.

Stillzeit:

Pravastatin wird in geringer Konzentration in die Muttermilch ausgeschieden, deshalb ist Pravastatin während der Stillzeit kontraindi­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pravastatin hat keinen oder einen vernach­lässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Fahren eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die Inzidenz von unerwünschten Nebenwir­kungen wird nach abnehmendem Schwere­grad angegeben wie folgt:

sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, < 1/10); gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); selten ( 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Klinische Studien: Pravastatin TAD Tablet­ten wurden in einer Dosierung von 40 mg in sieben randomisierten doppel-blinden Placebo-kontrollierten Studien mit über 21.000 Patienten untersucht, die mit Pravastatin (n = 10.764) oder Placebo (n = 10.719) behandelt wurden. Dies entspricht über 47.000 Patientenjahren Exposition gegenüber Pravastatin. Über 19.000 Patien­ten wurden im Mittel 4,8 - 5,9 Jahre unter­sucht.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden berichtet. Keine davon trat in der Pravastatin-Gruppe um mehr als 0,3% häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.

Störungen des Nervensystems:

Gelegentlich ( 1/1.000 und < 1/100):

Schwindel, Kopfschmerzen Schlafstörun­gen, Schlaflosigkeit

Störungen des Auges:

Gelegentlich ( 1/1.000 und < 1/100):

Sehstörungen (einschließlich verschwomme­nes Sehen und Doppeltsehen)

Gastrointestinale Störungen:

Gelegentlich ( 1/1.000 und < 1/100):

Dyspepsie/Sodbrennen, abdominale Schmer­zen, Übelkeit/Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz

Störungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes:

Gelegentlich ( 1/1.000 und < 1/100):

Juck­reiz, Hautausschlag, Urtikaria, Abnormali­täten des Haaransatzes/der Haare (ein­schließlich Alopezie)

Störungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich ( 1/1.000 und < 1/100):

Mik­tionsstörungen (einschließlich Dysurie, Häufigkeit, Nykturie)

Störungen der Geschlechtsorgane und der Brust:

Gelegentlich ( 1/1.000 und < 1/100):

sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Störungen:

Gelegentlich ( 1/1.000 und < 1/100):

Müdigkeit

Ereignisse von besonderem klinischen Interesse

Skelettmuskulatur:

In klinischen Studien wurden Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur berichtet, wie z. B. Schmerzen in der Skelettmuskulatur ein­schließlich Gelenkschmerzen, Muskel­krämpfe, Myalgie, Muskelschwäche und er­höhte CK-Spiegel. Der Häufigkeit von Muskelschmerzen (1,4% Pravastatin vs. 1,4% Placebo) und Muskelschwäche (0,1% Pravastatin vs. < 0,1% Placebo) und die Inzidenz von CK-Spiegeln, die das 3-fache (1,6% Pravastatin vs. 1,6% Placebo) bzw. das 10-fache (1,0% Pravastatin vs. 1,0% Placebo) der oberen Grenze der Normwerte (ULN) überschritten, waren in CARE, WOSCOPS und LIPID vergleichbar zu Placebo (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Leber:

Erhöhungen der Serum-Transaminasespiegel wurden berichtet. In den drei Placebo-kontrollierten klinischen Langzeitstudien CARE, WOSCOPS und LIPID traten deut­liche Abweichungen von den Normalwerten der ALT und AST (mehr als das 3-fache des oberen Normwertes) in einer ähnlichen Häufigkeit (1,2%) in beiden Behandlungs­armen auf.

Unerwünschte Ereignisse seit Marktein­führung

Zusätzlich zu den oben genannten wurden folgende unerwünschte Ereignisse seit der Markteinführung von Pravastatin berichtet:

Störungen des Nervensystems:

Sehr selten (< 1/10.000): periphere Polyneuropathie, ins­besondere bei Einnahme über einen langen Zeitraum, Parästhesie

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume, Gedächtnisverlust

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Depressionen

Störungen der Geschlechtsorgane und der Brust:

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

sexuelle Dysfunktion

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Fälle von interstitieller Pneumopathie, vor allem unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)

Störungen des Immunsystems:

Sehr selten (< 1/10.000): Überempfindlichkeitsreaktio­nen: Anaphylaxe, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom

Gastrointestinale Störungen:

Sehr selten (< 1/10.000): Pankreatitis

Störungen der Leber und Galle:

Sehr selten (< 1/10.000): Gelbsucht, Hepatitis, fulminante Lebernekrose

Störungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes:

Sehr selten (< 1/10.000): Rhabdomyolyse, die mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie assoziiert sein kann, Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Vereinzelte Fälle von Sehnenstörungen, manchmal durch Ruptur kompliziert.

4.9 Überdosierung

Bislang sind die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Pravastatin begrenzt. Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung. Im Falle einer Über­dosierung sollten die Patienten symptoma­tisch behandelt und unterstützende Maß­nahmen nach Bedarf eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Lipidsenkende Mittel/cholesterin- und triglyzeridsenkende Mittel/HMG-CoA-Reduktasehemmer,

ATC-Code: C10AA03

Wirkungsmechanismus:

Pravastatin ist ein kompetitiver Hemmer der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase, des Enzyms, das den frühen, geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese kataly­siert und seine lipidsenkende Wirkung in zweifacher Hinsicht entfaltet. Zum Einen bewirkt es aufgrund der reversiblen und spezifischen kompetitiven Hemmung der HMG-CoA Reduktase eine mäßige Verringe­rung der Synthese intrazellulären Choles­terins. Daraus resultiert ein Anstieg der Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und ein verstärkter, durch die Rezeptoren vermittelter, Abbau von LDL-Cholesterin bzw. eine erhöhte LDL-Clearance aus dem Blut. Zum Anderen hemmt Pravastatin die LDL-Bildung, indem es die Synthese von VLDL-Cholesterin, der Vorstufe von LDL-Cholesterins, in der Leber hemmt.

Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Hypercholesterinämie verringert Pravastatin-Natrium folgende Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterin und Triglyzeride; während HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A erhöht werden.

Klinische Wirksamkeit:

Primäre Prävention

Die "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 6.595 männlichen Patienten im Alter von 45 bis 64 Jahren mit mäßiger bis schwerer Hypercholesterinämie (LDL-C: 155 - 232 mg/dl [4.0 - 6.0 mmol/l]) und ohne anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt. Diese wurden über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 4,8 Jahren mit ent­weder 40 mg Pravastatin täglich oder Placebo zusätzlich zu einer Diät behandelt. Bei den mit Pravastatin behandelten Patien­ten zeigten die Ergebnisse folgendes:

• Eine Verringerung des Risikos der koro­naren Mortalität und des nicht-tödlichen Myokardinfarkts (die Relative Risiko Reduktion [RRR] war 31%; p = 0,0001, das absolute Risiko war 7,9% in der Placebo-Gruppe und 5,5% bei den mit Pravastatin behandelten Patienten); der Einfluss auf diese kumulativen kardio­vaskulären Ereignisraten war bereits nach 6-monatiger Behandlung offensichtlich;

• eine Verringerung der Gesamtanzahl der Todesfälle durch kardiovaskuläre Ereig­nisse (RRR 32%; p = 0,03);

• wenn Risikofaktoren mit einbezogen wurden, wurde auch eine 24%-ige RRR der Gesamtsterblichkeit (p = 0,039) unter den mit Pravastatin behandelten Patienten beobachtet;

• eine Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit kardialer Revaskularisie­rungsverfahren (koronarer Bypass oder koronare Angioplastie) um 37% (p = 0,009) und des Risikos der Notwendigkeit koronarer Angiographien um 31% (p = 0,007).

Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben aufgeführten Parameter ist bei Patienten über 65 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten.

Mangels Daten für Patienten mit Hyper­cholesterinämie und einem Triglycerid­spiegel von mehr als 6 mmol/l (5,3 g/l) nach einer 8-wöchigen Diät in dieser Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachge­wie­sen.

Sekundäre Prävention

In der "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)"-Studie, einer randomisierten doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Multicenter-Studie, wurde die Wirkung von Pravastatin (40 mg einmal täglich) im Vergleich zu Placebo bei 9.014 Patienten (31 bis 75 Jahre), über eine durchschnittliche Behandlungszeit von 5,6 Jahren untersucht. Die Patienten hatten normale bis erhöhte Serum-Cholesterin-Werte (Ausgangs-Gesamtcholesterin = 155 - 271 mg/dl [4.0 - 7.0 mmol/l], mittleres Gesamtcholesterin 219 mg/dl [5.66 mmol/l]), variable Triglyceridwerte (bis zu 443 mg/dl [5.0 mmol/l]) und einen anamnestisch bekannten Myokardinfarkt bzw. instabile Angina pectoris in den vorangegangenen 3 bis 36 Monaten. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant das rela­tive Risiko für Tod durch KHK um 24% (p = 0,0004, das absolute Risiko war 6,4% in der Placebo-Gruppe und 5,3% bei mit Pravastatin behandelten Patienten), das rela­tive Risiko für koronare Ereignisse (Tod durch KHK oder nicht-tödlicher Myokard­infarkt (MI)) um 24% (p < 0,0001) und das relative Risiko eines tödlichen oder nicht tödlichen MI um 29% (p < 0,0001). Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse folgendes:

• Verringerung des relativen Risikos der Gesamtmortalität um 23% (p < 0,0001) und der kardiovaskulären Mortalität um 25% (p < 0,0001);

• Verringerung des relativen Risikos der Not­wendigkeit von kardialen Revaskularisie­rungsmaßnahmen (koronarer Bypass oder perkutane transluminale koronare Angio­plastie (PTCA)) um 20% (p < 0,0001);

• Verringerung des relativen Risikos für Schlaganfall um 19% (p = 0,048).

Die "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)"-Studie war eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Studie, die den Einfluss von Pravastatin (40 mg ein­mal täglich) auf Tod durch KHK und nicht-tödlichen MI untersuchte, in einem durch­schnittlichen Zeitraum von 4,9 Jahren an 4.159 Patienten im Alter von 21 bis 75 Jahren mit normalen Gesamtcholesterin­werten (mittlerer Gesamtcholesterin­ausgangswert < 240 mg/dl), bei denen in den vorausgegangenen 3 bis 20 Monaten ein MI aufgetreten war. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant:

• die Inzidenz eines erneuten koronaren Ereignisses (Tod durch koronare Herz­krankheit oder nicht-tödlicher MI) um 24% (p = 0,003, Placebo 13,3%, Pravastatin 10,4%);

• das relative Risiko der Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen (koronarer Bypass oder perkutane transluminale koro­nare Angioplastie) um 27% (p < 0,001).

Das relative Risiko von Schlaganfällen war um 32% (p = 0,032) und das relative Risiko von Schlaganfallen mit transitorischen isch­ämischen Attacken (TIA) war um 27% (p = 0,02) verringert.

Der Nutzen der Behandlung in den oben genannten Parametern ist bei Patienten über 75 Jahre nicht bekannt, da diese nicht in die CARE- und LIPID-Studien eingeschlossen werden konnten.

Mangels Daten für Patienten mit Hyper­cholesterinämie und einem Triglycerid­spiegel von mehr als 4 mmol/l (3,5 g/l) bzw. mehr als 5 mmol/l (4,45 g/l) nach einer Diät über 4 (CARE) bzw. 8 (LIPID) Wochen, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewie­sen.

In den beiden Studien CARE und LIPID erhielten ungefähr 80% der Patienten Acetylsalicylsäure (ASS) als Teil ihres Behandlungsschemas.

Herz- und Nierentransplantation

Die Wirksamkeit von Pravastatin bei Patien­ten, die eine immunsuppressive Therapie nach:

• einer Herztransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie (n = 97) untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin (20 - 40 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressi­ven Standardkombination aus Ciclosporin, Prednison und Azathioprin behandelt. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant die Häufigkeit der Herzabsto­ßung mit hämodynamischer Einschränkung innerhalb eines Jahres, verbesserte die Überlebensrate nach einem Jahr (p = 0,025) und senkte das Risiko koronarer Vaskulopathie im verpflanzten Organ, was durch Angiographie und Autopsie nach­gewiesen wurde (p = 0,049).

• einer Nierentransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, nicht-kontrollierten, nicht-randomisierten Studie (n = 48) von 4 Monaten Dauer untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin (20 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standard­kombination aus Ciclosporin und Pred­nison behandelt. Bei Patienten nach einer Nierentransplantation verringerte Prava­statin signifikant sowohl das Auftreten multipler Abstoßungsreaktionen als auch das Auftreten von durch Biopsie nach­ge­wiesenen akuten Abstoßungsreaktionen und die Verwendung von Bolusinjektionen von Prednisolon und Muromonab-CD3.

Kinder und Heranwachsende (im Alter von 8 - 18 Jahren):

Eine Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Studie mit 214 pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hyper­cholesterin­ämie wurde über die Dauer von 2 Jahren durchgeführt. Kinder (von 8 - 13 Jahren) wurden randomisiert der Placebo-Gruppe (n = 63) im Vergleich zur Gruppe mit 20 mg Pravastatin täglich (n = 65) gegenüber­gestellt, und Heranwachsende (im Alter von 14 - 18 Jahren) wurden randomi­siert in Placebo (n = 45) gegenüber 40 mg Pravastatin täglich (n = 41) aufgeteilt.

Einschlusskriterium für diese Studie war ein Elternteil mit entweder klinischer oder molekularer Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie. Der mittlere Aus­gangs-LDL-Cholesterinwert lag bei 239 mg/dl (6,2 mmol/l) bzw. 237 mg/dl (6,1 mmol/l) in der Pravastatin-Gruppe (Bereich 151 - 405 mg/dl [3.9 - 10.5 mmol/l]) bzw. Placebo-Gruppe (154 - 375 mg/dl [4.0 - 9.7 mmol/l]). Es bestand eine signifikante durch­schnittliche Verringerung des Prozentanteils bei den LDL-Cholesterinwerten um 22,9%, was auch für das Gesamtcholesterin (-17,2%) aus der gepoolten Datenanalyse sowohl bei Kindern, als auch Heranwachsenden gilt, ähnlich der nachgewiesenen Wirksamkeit bei Erwachsenen mit einer Dosierung von 20 mg Pravastatin.

Die Wirkung der Pravastatin-Behandlung in beiden Altersgruppen war ähnlich. Der durchschnittlich erzielte LDL-Cholesterin­wert lag bei 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (Bereich: 67 - 363 mg/dl [1.7 - 9.4 mmol/l]) in der Pravastatin-Gruppe im Vergleich zu einem Wert von 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (Bereich: 105 - 438 mg/dl [2.7 - 11.3 mmol/l]) in der Placebo-Gruppe. Bei Teil­nehmern, die Pravastatin erhielten, wurden im Vergleich zu Placebo bei keinem der überwachten endokrinen Parameter Unter­schiede festgestellt [ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, Estradiol (Mädchen) bzw. Testosteron (Jungen)]. Es wurden gegenüber Placebo keine Entwick­lungsunterschiede, Veränderungen des Testikelvolumens bzw. Unterschiede im Tanner-Score beobachtet. Die Power dieser Studie zur Entdeckung eines Unterschieds zwischen den beiden Behandlungsgruppen war gering.

Die langfristige Wirksamkeit einer Pravastatin-Therapie in der Kindheit zur Ver­ringerung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde noch nicht ermittelt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption:

Pravastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht. Es wird rasch absorbiert; maxi­male Blutspiegel werden zwischen 1 bis 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach oraler Verabreichung werden durchschnittlich 34% absorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17%.

Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Verringe­rung der Bioverfügbarkeit, aber die choles­terinsenkende Wirkung von Pravastatin ist unabhängig davon, ob es mit oder ohne Nahrung eingenommen wird.

Nach der Absorption werden 66% des Pravastatins bei der ersten Passage von der Leber extrahiert, dem primären Wirkort und der primären Lokalisation der Cholesterin­synthese und der LDL-Cholesterin-Clearance. In vitro-Studien belegten, dass Pravastatin in Hepatozyten aufgenommen wird und in wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen.

Angesichts dieses erheblichen First-Pass-Effekts durch die Leber sind die Plasma­spiegel von Pravastatin nur von untergeord­neter Bedeutung für die Vorhersage der lipidsenkenden Wirkung.

Die Plasmakonzentrationen sind proportional zu der verabreichten Dosis.

Verteilung:

Ungefähr 50% des im Kreislauf befindlichen Pravastatins ist an Plasmaproteine gebunden.

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,5 l/kg.

Geringe Mengen an Pravastatin wurden in der Muttermilch nachgewiesen.

Stoffwechsel und Elimination:

Pravastatin wird weder signifikant über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt noch scheint es ein Substrat oder ein Inhibitor des P-Glykoproteins zu sein, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteine.

Nach oraler Verabreichung werden 20% der Anfangsdosis über den Urin und 70% über die Faeces ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von oral verab­reichtem Pravastatin beträgt 1,5 und 2 Stunden.

Nach intravenöser Verabreichung werden 47% der Dosis über die Nieren und 53% über die Galle oder metabolisiert ausgeschieden. Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-α-Hydroxyisomer. Dieser Metabolit hat 1/10 bis 1/40 der HMG-Coenzym-A-Reduktase Hemmwirkung des Pravastatins.

Die systemische Clearance von Pravastatin beträgt 0,81 l/h/kg und die renale Clearance 0,38 l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion hindeutet.

Risikogruppen:

Pädiatrische Patienten: Die durchschnitt­lichen Cmax- und AUC-Werte von Pravastatin bei pädiatrischen, nach Alter und Geschlecht gepoolten Patienten waren ähn­lich wie die bei Erwachsenen nach einer oralen Dosis von 20 mg beobachteten Werte.

Leberversagen: Die systemische Exposition gegenüber Pravastatin und seinen Meta­boliten ist bei Patienten mit Alkoholzirrhose um ungefähr 50% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht.

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit milder Niereninsuffizienz wurden keine signifikan­ten Veränderungen beobachtet. Schwere und mäßige Niereninsuffizienz kann jedoch zu zweifachem Anstieg der systemischen Exposition von Pravastatin sowie seiner Metabolite führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Einnahme und Reproduk­tionstoxizität sind keine anderen Risiken für die Patienten zu erwarten, als jene die auf den pharmakologischen Wirkprinzipien beruhen.

Studien mit wiederholter Einnahme deuten darauf hin, dass Pravastatin Lebertoxizität und Muskelerkrankungen unterschiedlicher Schweregrade hervorrufen kann; wesentliche Wirkungen auf dieses Gewebe zeigten sich im Allgemeinen aber erst bei Dosierungen, die bezogen auf das Körpergewicht über dem 50-fachen der maximalen Dosis für den Menschen lagen.

Studien zur genetischen Toxikologie in vitro und in vivo erbrachten keinen Nachweis eines mutagenen Potenzials.

Bei Mäusen, denen in einer zweijährigen Studie zur Karzinogenität Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag (bezogen auf das Körpergewicht entspricht dies dem 310-fachen der dem Menschen verabreichten Maximaldosis) verabreicht wurde, wurden statistisch signifikante Anstiege der Inzidenzen von Leberzell-Karzinomen bei männlichen und bei weiblichen Tieren beobachtet. Bei diesen Dosierungen traten bei weiblichen Tieren auch signifikant ver­mehrt Lungenadenome auf. Bei Ratten zeigte eine zweijährige Studie zur Karzinogenität bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag (bezogen auf das Körpergewicht das 125-fache der maximalen Humandosis) einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzell-Karzinomen ausschließlich bei männlichen Tieren.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Talkum

Dinatriumhydrogenphosphat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche (hochdichte, weiße, lichtundurch­lässige Flasche aus Polyethylen mit Stopfen mit Trocknungsmittel Silica und Dichtring).

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall­material ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: 04721/606-0

Fax: 04721/606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Pravastatin TAD 10 mg Tabletten:

66985.00.00.

Pravastatin TAD 20 mg Tabletten:

66986.00.00

Pravastatin TAD 40 mg Tabletten:

66987.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/­Verlängerung der Zulassung

23.04.2007 / 26.03.2008

10. Stand der Information

Juni 2010