ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BezeichnungDES ARZNEIMITTELS

PRETERAX 2 mg/0,625 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 1,669 mg Perindopril entsprechend 2 mg Perindopril-Erbumin und 0,625 mg Indapamid.

Sonstiger Bestandteil: 64,175 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße, längliche Tablette mit einer Einkerbung auf beiden Seiten. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die übliche Dosierung beträgt eine Tablette PRETERAX pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor einer Mahlzeit. Falls der Blutdruck nach einem Monat unter Therapie nicht kontrolliert ist, kann die Dosis verdoppelt werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Die Behandlung sollte mit der normalen Dosierung von einer Tablette PRETERAX pro Tag begonnen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert. Bei Patienten mit einer mäßigen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) sollte die maximale Dosierung eine Tablette PRETERAX pro Tag betragen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die größer oder gleich 60 ml/min ist, ist keine Dosisanpassung nötig. Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmäßige Kreatinin- und Kaliumkontrolle.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)

Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig.

Kinder und Jugendliche

PRETERAX sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen, allein oder in Kombination, noch nicht nachgewiesen ist.

4.3 Gegenanzeigen

Für Perindopril:

• Überempfindlichkeit gegen Perindopril oder einen anderen ACE-Hemmer

• Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen

ACE-Hemmer Therapie

• Hereditäres / idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

Für Indapamid :

• Überempfindlichkeit gegen Indapamid oder andere Sulfonamide

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min)

• Hepatische Enzephalopathie

• Schwere Leberfunktionsstörung

• Hypokaliämie

• Das Arzneimittel sollte im Allgemeinen nicht angewendet werden in Kombination mit nicht zu den

Antiarrhythmika zählenden Arzneimitteln, unter denen es zu Torsade-de-pointes kommt (siehe Abschnitt 4.5).

Für PRETERAX :

Da keine ausreichende therapeutische Erfahrung besteht, sollte PRETERAX nicht angewendet werden bei:

• Dialysepatienten

• Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Für Perindopril und Indapamid:

Für die niedrig-dosierte Kombination PRETERAX konnte, im Vergleich zu den niedrigsten zugelassenen Dosierungen der jeweiligen Einzelkomponenten, keine signifikante Reduktion der Nebenwirkungen nachgewiesen werden, außer bei der Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.8). Eine erhöhte Häufigkeit von idiosynkratischen Reaktionen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn der Patient gleichzeitig mit zwei für ihn neuen blutdrucksenkenden Wirkstoffen behandelt wird. Um das Risiko zu minimieren sollte der Patient sorgfältig überwacht werden.

Lithium:

Die Kombination von Lithium mit der Kombination von Perindopril und Indapamid wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Perindopril:

Neutropenie/Agranulozytose:

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurde bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere komplizierende Faktoren tritt eine Neutropenie nur selten auf. Perindopril sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Erkrankungen, immunsuppressiver Therapie, Allopurinol oder Procainamid, oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, vor allem, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Manche dieser Patienten entwickelten eine schwere Infektion, die in wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprach. Falls Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird geraten, die Anzahl an Leukozyten regelmäßig zu überprüfen und die Patienten anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Infektion (z.B. Halsentzündung, Fieber) zu melden.

Überempfindlichkeit/Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem):

Ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wurden, berichtet. Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient angemessen beobachtet werden, um ein vollständiges Abklingen der Symptome sicherzustellen, bevor der Patient entlassen wird. In Fällen, in denen sich das Ödem nur auf das Gesicht und die Lippen beschränkte, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Behandlung rückläufig, wobei Antihistaminika hilfreich waren, um die Symptome zu lindern.

In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Luftwege besteht, sollten möglichst schnell geeignete therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Diese können eine subkutane Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) beinhalten und/oder Maßnahmen, um freie Atemwege zu gewährleisten.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde eine höhere Inzidenz für ein Angioödem beobachtet, verglichen mit Patienten anderer Hautfarbe.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung von ACE-Hemmern bestehen (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurde von einem intestinalen Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C-1 Esterase Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT Untersuchung , Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten unter ACE-Hemmern, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen bei Desensibilisierung:

Es liegen Einzelfallberichte über länger anhaltende, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (Bienen, Wespen) erhielten. ACE-Hemmer sollten nur mit Vorsicht bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungstherapie angewendet werden, bzw. nicht angewendet werden bei einer gleichzeitigen Immuntherapie gegen Insektengift. Diese Reaktionen können jedoch bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend für mindestens 24 Stunden vor solch einer Behandlung abgesetzt wird.

Anaphylaktische Reaktionen bei LDL-Apherese:

Selten traten bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend vor jeder Aphereseabgesetzt wurde.

Hämodialyse-Patienten:

Es liegen Berichte über anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hemmer während einer Dialyse mit high-flux-Membranen (z.B. AN69^®) erhielten. Bei diesen Patienten sollte erwogen werden, einen anderen Membran-Typus oder ein Antihypertonikum aus einer anderen Klasse zu verwenden.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze:

Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika und Kaliumsalzen wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Perindopril sollte nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden. PRETERAX ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimenons einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3). Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte Perindopril so bald wie möglich abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anwendung von Perindopril während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Für Indapamid :

Bei Leberfunktionsstörungen können Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika eine hepatische Enzephalopathie verursachen. In diesem Fall muss die Diuretikagabe unverzüglich abgebrochen werden.

Lichtempfindlichkeit:

Bei der Anwendung von Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen (siehe Abschnitt 4.8) sind Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet worden. Wenn während der Behandlung Lichtempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wird eine weitere Verabreichung des Diuretikums für notwendig erachtet, so wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Hautareale zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Perindopril und Indapamid:

Nierenfunktionsstörung:

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenschädigung, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.

Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmäßige Kalium- und Kreatininuntersuchung, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Nierenversagen wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer bestehenden Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, beobachtet.

Die Anwendung des Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere nicht empfohlen.

Hypotonie und Störung des Wasser- und Elektrolyt-Haushaltes:

Liegt bereits ein Natriummangel vor, besteht das Risiko eines plötzlichen Blutdruckabfalls (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Deshalb ist systematisch nach klinischen Anzeichen eines gestörten Wasser - und Elektrolyt-Haushalts zu suchen, die bei Episoden von interkurrentem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Bei diesen Patienten sind die Plasmaelektrolytspiegel regelmäßig zu kontrollieren.

Bei starker Hypotonie kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erforderlich sein.

Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung. Nach der Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Blutvolumens und Blutdrucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem Wirkstoff wieder aufgenommen werden.

Kaliumspiegel:

Die Kombination von Perindopril und Indapamid kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Nierenversagen. Daher ist wie bei allen anderen Antihypertensiva in Kombination mit einem Diuretikum eine regelmäßige Überprüfung des Kaliumspiegels angezeigt.

Sonstige Bestandteile:

PRETERAX sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit seltenen Erbkrankheiten wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.

Für Perindopril:

Husten:

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Seine Persistenz sowie das Abklingen nach Ende der Behandlung sind für ihn charakteristisch. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche:

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen wurden weder allein noch in Kombination nachgewiesen.

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Wasser- und Elektrolytmangel, usw.):

Bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, Herzinsuffizienz oder ödematöser Zirrhose mit Aszites ist besonders bei starkem Wasser- und Elektrolytmangel (strenge kochsalzarme Diät oder längere Diuretikabehandlung) eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten.

Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer kann in diesem Fall insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Behandlungswochen einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder, wenn auch selten und zu einem späteren Zeitpunkt, einen Anstieg des Kreatininspiegels bewirken, der auf eine funktionelle zuweilen akute Niereninsuffizienz hinweist.

In diesen Fällen muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden.

Ältere Patienten:

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Wasser- und Elektrolytmangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Patienten mit bekannter Atherosklerose:

Da bei allen Patienten ein Hypotonierisiko besteht, ist insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung muss mit niedriger Dosierung begonnen werden.

Renovaskuläre Hypertonie:

Die Behandlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist Revaskularisation. Dennoch können ACE-Hemmer für Patienten mit renovaskulärer Hypertonie von Nutzen sein, wenn ein chirurgischer Eingriff bevorsteht oder wenn dieser grundsätzlich nicht möglich ist.

Wenn PRETERAX Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose verschrieben wird, sollte die Behandlung unter stationären Bedingungen mit niedriger Dosis und unter Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels begonnen werden, da manche Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelt haben, die bei Behandlungsabbruch reversibel war.

Sonstige Risikopopulationen:

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) oder bei insulinpflichtigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämietendenz) erfolgt der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit reduzierter Anfangsdosis. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden, der ACE-Hemmer sollte zusätzlich zum Beta-Blocker verwendet werden.

Patienten mit Diabetes mellitus:

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin vorbehandelt worden sind, sollte der Blutzuckerspiegel vor allem während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer regelmäßig kontrolliert werden.

Ethnische Unterschiede:

Wie bereits von anderen ACE-Hemmern berichtet, scheint die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril bei Patienten schwarzer Hautfarbe geringer zu sein als bei Patienten anderer Hautfarbe. Dies hängt vermutlich mit einer höheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Spiegels bei Bluthochdruckpatienten schwarzer Hautfarbe zusammen.

Chirurgischer Eingriff / Anästhesie:

Im Falle einer Anästhesie, insbesondere, wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potenziell hypotensiver Wirkung ist, können ACE-Hemmer eine Hypotonie verursachen. Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit lang wirksamen ACE-Hemmern wie Perindopril nach Möglichkeit einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abzusetzen.

Aorten- oder Mitralklappenstenose / hypertrophische Kardiomyopathie:

ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion der Ausstrombahn des linken Ventrikels vorsichtig angewendet werden.

Leberversagen:

ACE-Hemmer sind selten mit einem Syndrom, welches mit Cholestaseikterus beginnt und sich zu einer fulminanten Lebernekrose entwickelt, die (manchmal) zum Tod führen kann, in Zusammenhang gebracht worden. Der Mechanismus dieses Syndroms ist noch nicht aufgeklärt. Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, sollten die Einnahme abbrechen, wenn ein Ikterus auftritt oder die Leberwerte deutlich ansteigen, und eine entsprechende medizinische Nachbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperkaliämie:

Erhöhungen des Kaliumspiegels wurden bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer einschließlich Perindopril einnahmen, beobachtet. Patienten mit Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie, sind jene mit Niereninsuffizienz, einer Verschlechterung der Nierenfunktion, höherem Alter (> 70 Jahre), nicht eingestelltem Diabetes mellitus oder zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation, metabolischer Acidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln; oder jene Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen (z.B. Heparin). Die Einnahme von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimittel angemessen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt werden und der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Für Indapamid:

Wasser- und Elektrolyt-Haushalt:

Natriumspiegel:

Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmäßigen Abständen bestimmt werden. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponatriämie mit manchmal schwerwiegenden Folgen bewirken. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmäßige Überprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9) häufiger erfolgen.

Kaliumspiegel:

Der Kaliummangel mit Hypokaliämie ist das größte Risiko bei Thiaziddiuretika und thiazidverwandten Diuretika. Das Risiko der Hypokaliämie (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfacher medikamentöser Behandlung, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Digitalispräparate und das Risiko von Herzrhythmusstörungen.

Patienten mit einem langen QT-Intervall sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ursprungs gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie sowie auch die Bradykardie begünstigen dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potenziell fataler Torsade-de-pointes.

In diesen Fällen sind häufigere Untersuchungen des Kaliumspiegels erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels sollte in der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.

Wird eine Hypokaliämie diagnostiziert, muss sie korrigiert werden.

Calciumspiegel:

Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika können die renale Calciumausscheidung vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Calciumspiegels führen. Stark erhöhte Calciumspiegel können auf einen nicht erkannten Hyperparathyreoidismus zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Behandlung abgesetzt werden, bevor die Nebenschilddrüsen-Funktion untersucht wird.

Blutzucker:

Bei Diabetikern muss der Blutzucker untersucht werden, vor allem bei Hypokaliämie.

Harnsäure:

Bei Patienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel kann die Tendenz zu Gichtanfällen erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika:

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininspiegel unter ca. 25 mg/l, d. h. 220 µmol/l bei Erwachsenen).

Bei älteren Patienten soll der Plasma-Kreatininspiegel in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten nach der Cockroft-Formel angepasst werden:

Cl_cr = (140 - Alter) x Gewicht/0,814 x Plasma-Kreatininspiegel

Wobei: das Alter in Jahren,

das Gewicht in kg

und der Kreatininspiegel in µmol/l ausgedrückt wird.

Diese Formel gilt für ältere männliche Patienten und muss bei Frauen durch Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85 korrigiert werden.

Die Hypovolämie als Folge von Wasser- und Natriumverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Daraus kann ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Kreatininspiegels entstehen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Konsequenzen, kann jedoch eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung verschlechtern.

Leistungssportler:

Die Anwendung des Arzneimittels PRETERAX kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Für Perindopril und Indapamid:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Lithium: Reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und Toxizität wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium und ACE-Hemmern beobachtet. Die zeitgleiche Einnahme von Thiaziddiuretika kann den Lithiumspiegel weiter erhöhen und das Risiko einer Lithiumtoxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Die Einnahme von Perindopril kombiniert mit Indapamid und Lithium wird nicht empfohlen. Falls die Kombination jedoch unvermeidlich ist, sollte der Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Baclofen: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion, sowie ggf. Dosisanpassung des Antihypertonikums.

• Nichtsteroidale Antiphlogistika (einschließlich hochdosierter Acetylsalicylsäure): Die Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika kann bei manchen Patienten die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung reduzieren. Bei älteren und möglicherweise dehydrierten Patienten besteht das Risiko eines akuten Nierenversagens, daher wird empfohlen die Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung sorgfältig zu beobachten. Die Patienten sollten gut hydriert sein.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Antidepressiva vom Imipramin Typ (Trizyklika), Neuroleptika: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

• Kortikoide, Tetracosactid: Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Salz- und Wasserretention durch die Kortikoide).

• Andere Antihypertensiva: Die Anwendung von anderen antihypertensiven Arzneimitteln mit Perindopril/Indapamid kann zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen.

Für Perindopril:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Allopurinol, zytostatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, systemische Kortikosteroide oder Procainamid: Die gemeinsame Verabreichung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenierisiko führen.

• Anästhetika: ACE-Hemmer können die hypotensive Wirkung von bestimmten Anästhetika erhöhen.

• Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika): Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu einer Volumenverringerung und zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Perindopril führen.

• Gold: Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) behandelt werden, bei gleichzeitiger ACE-Hemmer Therapie einschließlich Perindopril.

Für Indapamid :

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Torsade-de-pointes induzierende Arzneimittel: aufgrund des Hypokaliämierisikos sollte Indapamid bei gleichzeitiger Einnahme mit Arzneimitteln, die Torsade-de-pointes induzieren, mit Vorsicht angewendet werden wie Klasse IA Antiarrhythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid); Klasse III Antiarrhythmika (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol); einige Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamide (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozid); andere Wirkstoffe wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin (i.v.), Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Vincamin (i.v.), Methadon, Astemizol, Terfenadin. Prophylaxe und wenn nötig Korrektur des niedrigen Kaliumspiegels: Kontrolle des QT-Intervalls.

• Kaliumspiegel-senkende Arzneimittel: Amphotericin B (i.v.), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien: Erhöhtes Risiko der Hypokaliämie (additive Wirkung). Kontrolle und wenn nötig Korrektur des Kaliumspiegels. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden zu beachten. Nicht stimulierende Laxantien sollten verwendet werden.

• Herzwirksame Glykoside: Niedrige Kaliumspiegel begünstigen die toxische Wirkung der herzwirksamen Glykoside. Kontrolle des Kaliumspiegels, des EKGs und wenn nötig Neuerwägung der Behandlung.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Metformin: Metformin-bedingte Lactatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika. Metformin darf nicht angewendet werden, wenn das Plasmakreatinin 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen übersteigt.

• Iodhaltige Kontrastmittel: Bei Diuretika-bedingter Dehydratation besteht insbesondere bei Anwendung hoher Dosen iodhaltiger Kontrastmittel ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz. Rehydratation vor Verabreichung des iodhaltigen Kontrastmittels.

• Calcium(salze): Risiko der Hyperkalzämie durch verminderte Calciumausscheidung im Urin.

• Ciclosporin: Risiko eines erhöhten Kreatininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration, auch bei normalem Salz- und Wasserhaushalt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

PRETERAX sollte nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft geplant ist oder sich bestätigt, dann sollte eine Umstellung auf eine alternative Behandlung so rasch als möglich erfolgen. Kontrollierte Untersuchungen mit ACE-Hemmern beim Menschen wurden nicht durchgeführt, aber in einer begrenzten Anzahl von Fällen der Exposition im ersten Trimenon zeigten sich, wie unten beschrieben, keine Missbildungen als Folge einer toxischen Wirkung beim menschlichen Feten.

PRETERAX ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimenons einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3).

Eine länger dauernde ACE-Hemmer-Exposition während des zweiten und dritten Trimenons induziert erfahrungsgemäß toxische Effekte beim menschlichen Feten (Minderung der Nierenfunktion, Oligohydramnie, verlangsamte Ossifikation der Schädelknochen) und beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) (siehe Abschnitt 5.3).

Eine länger dauernde Thiazid-Exposition während des dritten Trimenons einer Schwangerschaft kann das maternale Plasmavolumen, sowie den uteroplazentalen Blutfluss reduzieren, was zu fetoplazentärer Ischämie und Wachstumsstörungen führen kann. Des weiteren sind seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet worden, wenn die Einnahme nahe dem Geburtstermin erfolgte.

Sollte eine Anwendung von PRETERAX ab dem zweiten Trimenon einer Schwangerschaft stattgefunden haben, wird empfohlen durch Ultraschalluntersuchung die Nierenfunktion und das Schädelwachstum zu überprüfen.

Stillzeit:

Die Einnahme von PRETERAX während der Stillzeit ist kontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, ob Perindopril in die Muttermilch übergeht.

Indapamid geht in die Muttermilch über. Indapamid ist in eng verwandt mit den Thiaziddiuretika, welche, während des Stillens, mit einer Verringerung oder Unterdrückung des Milchflußes in Zusammenhang gebracht werden. Hypersensitivität gegenüber Sulfonamidderivaten, Hypokaliämie und Kernikterus können auftreten.

Da bei beiden Wirkstoffen schwerwiegende Nebenwirkungen beim gestillten Säugling auftreten können, sollte, unter Berücksichtigkeit der Wichtigkeit der Behandlung für die Mutter, entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie unterbrochen werden soll.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Für Perindopril, Indapamid sowie PRETERAX:

Die beiden Wirkstoffe, alleine oder kombiniert in PRETERAX, haben keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen, aber bei bestimmten Patienten können im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.

Infolgedessen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die Verabreichung von Perindopril hemmt die Achse Renin-Angiotensin-Aldosteron und kann zur Reduktion des durch Indapamid induzierten Kaliumverlusts führen. Bei 2 % der mit PRETERAX behandelten Patienten kann es zu einer Hypokaliämie (Kaliumspiegel < 3.4 mmol/l) kommen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung berichtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1,000, <1/100); selten (>1/10,000, <1/1,000); sehr selten (<1/10,000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr selten:

- Unter bestimmten Bedingungen (Nierentransplantation, Hämodialyse) wurde bei der Anwendung von

ACE-Hemmern auch eine Anämie beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen oder Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Vertigo.

Sehr selten:Verwirrung.

Augenerkrankungen:

Häufig:Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Tinnitus.

Gefässerkrankungen:

Häufig: Hypotonie, entweder orthostatisch oder nicht (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen:

Sehr selten:Arrhythmien einschließlich Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, Angina Pectoris und Myokardinfarkt möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Er ist charakterisiert durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Ende der Behandlung. Bei diesem Symptom ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Dyspnoe.

Gelegentlich:Bronchospasmen.

Sehr selten:Eosinophile Pneumonie, Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig:Obstipation, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Störungen des Geschmackempfindens, Dyspepsie, Diarrhoe.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten:Hepatitis, entweder cytolytisch oder cholestatisch (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt: Bei Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit des Auftretens einer hepatischen Enzephalopathie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Pruritus, makulopapulöse Ausschläge

Gelegentlich:

- Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes, Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4).

prädisponierten Patienten.

Möglichkeit einer akuten Exazerbation eines vorbestehenden systemischen Lupus erythematodes.

Sehr selten: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Steven-Johnson-Syndrom.

Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich:Niereninsuffizienz.

Sehr selten:Akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich:Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig:Asthenie.

Gelegentlich:Schwitzen.

Laborchemische Untersuchungen:

(siehe Abschnitt 4.4).

• Hyponatriämie mit Hypovolämie, die eine Dehydratation und orthostatische Hypotonie bewirken kann.

• Erhöhte Blutzucker- und Harnsäurewerte im Verlauf der Behandlung.

• Mäßiger Anstieg von Harnstoff und Plasmakreatinin, der bei Abbruch der Behandlung reversibel ist. Dieser Anstieg tritt häufiger bei Nierenarterienstenose, bei Bluthochdruck, der mit Diuretika behandelt wird, und bei Niereninsuffizienz auf.

• Erhöhte Kaliumspiegel, normalerweise vorübergehend.

Selten:Erhöhte Plasma-Calciumspiegel.

4.9 Überdosierung

Das wahrscheinlichste Ereignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponatriämie, Hypokaliämie).

Die zu ergreifenden Sofortmaßnahmen dienen der Entfernung des aufgenommenen Arzneimittels: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle, danach Wiederherstellung des Wasser- und Elektrolyt-Gleichgewichtes in einem darauf spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.

Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage mit dem Kopf nach unten gelagert wird. Wenn nötig kann eine isotonische Kochsalzlösung (intravenöse Infusion) oder ein anderes Mittel zur Volumenexpansion gegeben werden.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril und Diuretika

ATC Code: C09BA04

PRETERAX ist die Kombination von Perindopril-Erbumin, einem ACE-Hemmer, und von Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels resultieren aus den Eigenschaften der jeweiligen Einzelkomponente. Dazu kommt die additive synergistische Wirkung der beiden Substanzen, wenn sie miteinander kombiniert werden.

Mechanismus der pharmakologischen Wirkung

FürPRETERAX:

PRETERAX bewirkt eine additive Synergie der blutdrucksenkenden Wirkung der beiden Wirkstoffe.

Für Perindopril:

Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin Converting Enzyms (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasopressorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, in inaktive Heptapeptide.

Daraus folgt:

- eine Verminderung der Aldosteronsekretion,

- eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkoppelung mehr ausübt,

- ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit einer bevorzugten Wirkung auf Muskel- und Nierengefäße, ohne dass eine Wasser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie bei chronischer Behandlung auftritt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen zu beobachten.

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat, während die anderen Metaboliten inaktiv sind.

Perindopril reduziert die Herzarbeit:

- durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, die wahrscheinlich auf eine Veränderung des Prostaglandin-Metabolismus zurückzuführen ist: Verringerung der Vorlast,

- durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast.

In Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz konnte Folgendes nachgewiesen werden:

- ein Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks,

- eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands,

- eine Steigerung der Herzleistung und eine Verbesserung des Herzindex,

- eine Steigerung des regionalen Blutflusses in der Muskulatur.

Auch die Ergebnisse der Belastungstests waren verbessert.

Für Indapamid:

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. Indapamid hemmt die Natriumrückresorption im distalen Tubulus. Es führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

Merkmale der blutdrucksenkenden Wirkung

Für PRETERAX:

Beim Bluthochdruckpatienten übt PRETERAX unabhängig vom Alter eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus. Diese blutdrucksenkende Wirkung dauert 24 Stunden an. Die Blutdrucksenkung wird nach weniger als einem Monat und ohne Anzeichen einer Tachyphylaxie erreicht. Bei Absetzen der Behandlung findet kein Reboundeffekt statt. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid zu einer synergistischen blutdrucksenkenden Wirkung im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe.

Die Auswirkungen der niedrig-dosierten Kombination PRETERAX auf Morbidität und Mortalität wurden noch nicht untersucht.

PICXEL, eine multizentrische, randomisierte, doppelblind- und aktiv-kontrollierte Studie untersuchte den Effekt der Kombination Perindopril/Indapamid auf die LVH im Vergleich zu einer Enalapril-Monotherapie anhand von Echokardiographie.

In PICXEL wurden Bluthochdruckpatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) (definiert als linksventrikulärer Massenindex [LVMI] > 120 g/m²in Männern und > 100 g/m²bei Frauen) randomisiert, auf einmal täglich 2 mg Perindopril / 0,625 mg Indapamid oder 10 mg Enalapril für die Behandlungsdauer von einem Jahr. Die Dosis konnte je nach Blutdruckkontolle angepasst werden bis zu einmal täglich 8 mg Perindopril / 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril. Nur 34% der Patienten blieben bei der Dosierung von 2 mg Perindopril / 0,625 mg Indapamid (im Vergleich zu 20% der Patienten bei 10 mg Enalapril).

Nach Abschluss der Behandlung wurde in der gesamt randomisierten Patientenpopulation der LVMI in der Perindopril/Indapamid-Gruppe (-10,1 g/m²) signifikant stärker verringert als in der Enalapril-Gruppe (‑1,1 g/m²). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen in der Reduktion des LVMI betrug –8,3 (95% CI

(-11,5;-5,0), p<0,0001).

Ein besserer Effekt auf den LVMI wurde mit höheren Dosierungen von Perindopril/Indapamid erreicht, als für PRETERAX und BIPRETERAX zugelassen sind.

Hinsichtlich des Blutdrucks waren die geschätzten mittleren Zwischengruppendifferenzen in der randomisierten Patientenpopulation systolisch –5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) und diastolisch

–2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) zugunsten der Gruppe Perindopril/Indapamid.

Für Perindopril:

Perindopril ist in allen Stadien des Bluthochdrucks wirksam, bei leichter, mäßiger, aber auch schwerer Hypertonie: sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen.

Die Restblockierung des Konversionsenzyms ist hoch - sie beträgt nach 24 Stunden noch 80 %.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monates nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Bei Abbruch der Behandlung ist kein Rebound-Effekt zu beobachten.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der großen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen in Widerstandsgefäßen und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.

Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie.

Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert darüber hinaus das bei Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokaliämierisiko.

Für Indapamid:

Indapamid als Monotherapie hat eine blutdrucksenkende, 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.

Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional der Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefäßwiderstands.

Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen wird bei einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Außerdem wurde bei Bluthochdruckpatienten kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid

- Fettstoffwechsel-neutral ist: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin

- Kohlenhydratstoffwechsel-neutral ist, selbst bei Bluthochdruckpatienten mit gleichzeitigem Diabetes

mellitus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Für PRETERAX:

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid verändert die pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zur separaten Einnahme nicht.

Für Perindopril:

Perindopril wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.

Perindopril ist ein Prodrug. 27 % der eingenommen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zu dem aktiven Perindoprilat, liefert Perindopril fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plasmakonzentration von Perindoprilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch die Nahrungsaufnahme die Bildung von Perindoprilat verringert ist, und daher die Bioverfügbarkeit, sollte Perindopril-Erbumin oral als Einzeldosis am Morgen vor der Mahlzeit eingenommen werden.

Eine lineare Beziehung zwischen der Perindopril-Dosis und dem Plasmaspiegel konnte gezeigt werden.

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,2 l/kg für ungebundenes Perindoprilat.

Die Plasmaproteinbindung von Perindoprilat beträgt 20 %, hauptsächlich an das Angiotensin Converting Enzym, ist aber konzentrationsabhängig.

Perindoprilat wird über den Harn ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ca. 17 Stunden, wodurch ein steady state innerhalb von 4 Tagen erreicht wird.

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz verlangsamt. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist, abhängig vom dem Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance), wünschenswert.

Die Dialyse-Clearance von Perindopril beträgt 70 ml/min.

Bei Zirrhosepatienten ist die Perindopril-Kinetik verändert; die Leber-Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Jedoch geht die gebildete Perindoprilatmenge nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für Indapamid:

Indapamid wird schnell und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.

Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Arzneimittels erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79 %.

Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im wesentlichen über den Harn (70 % der Dosis) und über die Faeces (22 %) in Form inaktiver Metaboliten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter unverändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von PRETERAX ist etwas höher als die der Einzelbestandteile. Die Nierenveränderungen scheinen bei der Ratte nicht potenziert zu sein. Die Kombination zeigte jedoch eine gastrointestinale Toxizität beim Hund und erhöhte maternotoxische Wirkungen bei der Ratte (verglichen mit Perindopril).

Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosierungen auf, die mit einem entsprechenden deutlichen Sicherheitsabstand weit über den zur Therapie angewendeten Dosen liegen.

Präklinische Untersuchungen getrennt für Perindopril und Indapamid durchgeführt, zeigten kein genotoxisches, karzinogenes oder teratogenes Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E470B)

Kolloidales hydrophobes Siliciumdioxid (E551)

Mikrokristalline Cellulose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre im Blisterstreifen und im Alubeutel.

2 Monate nach Öffnung des Alubeutels.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in hitzeversiegelten Blisterstreifen (PVC/Aluminium) und jeder Blisterstreifen wiederum in einem Beutel (Polyester/Aluminium/Polyethylen) mit Trockenmittel (Silicagel) verpackt.

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 oder 500 Tabletten pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Les Laboratoires Servier

22, rue Garnier

92200 Neuilly-sur-Seine

Frankreich

Örtlicher Vertreter:

Servier Deutschland GmbH

Westendstraße 170

D – 80686 MÜNCHEN

Telefon: (089) 5 70 95-01

Telefax: (089) 5 70 95-1 26

8. ZULASSUNGSNUMMER

52031.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

14.02.2002 / 25.11.2002

Oktober 2007

Verschreibungspflichtig