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Primox Plus 15 Mg/25 Mg

Document: 11.06.2010   Fachinformation (deutsch) change


Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Primox®plus 15 mg/25 mg

Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Filmtablette Primox®plus 15 mg/25 mg enthält:


15 mg Moexiprilhydrochlorid

25 mg Hydrochlorothiazid


Sonstiger Bestandteil: 1 Filmtablette enthält 0,24 g Lactose-Monohydrat. (Eine Quelle für 12 g Glucose und 12 g Galactose) entsprechend ca. 0,02 Broteinheiten (BE). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Filmtabletten

Ovale, gelbliche Filmtabletten mit einem weißen Kern, Teilkerbe oben und an den Seiten sowie mit der Gravur „SP“ oben und „725“ unten.

Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.



4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Primox®plus 15 mg/25 mg ist als second-line-Therapie für die Behandlung der essentiellen Hypertonie indiziert,wenn eine zusätzliche Blutdruckregulierung notwendig ist, weil die Therapie mit Moexipril oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreicht. Die fixe Kombination ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit den Einzelkomponenten im gleichen Verhältnis eingestellt wurde.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Patienten, deren Blutdruck mit der freien Kombination aus 15 mg Moexiprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid eingestellt wurde, nehmen 1 Filmtablette Primox®plus 15 mg/25 mg täglich morgens ein.


Fixe Kombinationen sind nicht für die Initialtherapie vorgesehen. Bei Patienten, deren Blutdruck weder mit Moexipril noch mit Hydrochlorothiazid allein ausreichend eingestellt werden konnte, kann die fixe Kombination von Moexipril und Hydrochlorothiazid gegeben werden, wenn deren Blutdruck mit der freien Kombination dieser Komponenten im gleichen Verhältnis eingestellt wurde.


Empfehlungen zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten


Primox®plus 15 mg/25 mg sollte nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min; siehe Abschnitt 4.3) angewendet werden.


Die Anwendung bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, aber < 60 ml/min) und bei älteren Patienten (über 65 Jahre) sollte sehr vorsichtig und vorzugsweise mit 7,5 mg Moexiprilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid, entsprechend ½ Tablette Primox®plus 15 mg/25 mg, erfolgen.


Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss zusätzlich die Nierenfunktion vom behandelnden Arzt regelmäßig überprüft werden.


Primox®plus 15 mg/25 mg ist bei Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


4.3 Gegenanzeigen


Primox®plus 15 mg/25 mg darf nichteingenommen werden von Patienten mit:



Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Primox®plus 15 mg/25 mg nicht eingenommen werden von:



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Hypotonie

Primox®plus 15 mg/25 mg kann, insbesondere zu Beginn der Therapie, starken Blutdruckabfall, verbunden mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl und Sehstörungen, seltener Synkope, verursachen.


Blutdruckabfall mit entsprechenden Symptomen wurde bei 8 % der Patienten, die eine Kombination von Moexipril und Hydrochlorothiazid bekamen, beobachtet. Bei 1 % der Patienten musste die Therapie abgebrochen werden. Bei Patienten mit unproblematischer Hypertonie treten Symptome, verursacht durch Blutdruckabfall, selten auf.


Diese Symptome treten eher bei Patienten mit Elektrolyt- und/oder Flüssigkeitsmangel aufgrund langer Diuretikatherapie, Salzreduktion, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen auf und wurden insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit oder ohne gleichzeitiger Niereninsuffizienz beobachtet. Diese Patienten sollten bei Dosiserhöhung von Primox®plus 15 mg/25 mg immer streng überwacht werden.


Wenn Hypotonie auftritt, sollten die Patienten in Rückenlage gebracht werden und, wenn erforderlich, intravenöse Kochsalzlösung erhalten. Normalerweise kann die Behandlung mit Primox®plus 15 mg/25 mg nach Normalisierung von Blutdruck und Blutvolumen fortgesetzt werden.


Patienten mit renovaskulärer Hypertonie/Patienten mit beidseitiger oder einseitiger (bei Einzelniere) Nierenarterienstenose

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und bestehender beidseitiger oder einseitiger (bei Einzelniere) Nierenarterienstenose besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz durch die Einnahme von Primox®plus 15 mg/25 mg. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur leichten Veränderungen der Serum-Kreatinin-Werte einhergehen, selbst bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose. Diese Patienten sollten bei Dosiserhöhung von Primox®plus 15 mg/25 mg immer streng überwacht werden.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Durch die Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sind Änderungen der Nierenfunktion bei entsprechend empfindlichen Patienten zu erwarten. Daher sollten ACE-Hemmer bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorsichtig dosiert werden, da eine Dosisreduktion bzw. Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich sein könnte. Soweit erforderlich, sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine enge Überwachung der Nierenfunktion während der Therapie erfolgen. Hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung einschließlich Nierenarterienstenose wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Bei einigen Patienten ohne ersichtliche Nierenerkrankung wurden erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Werte im Blut gemessen, wenn gleichzeitig Diuretika eingenommen wurden. Daher sollte die Nierenfunktion angemessen überwacht werden.


Lebererkrankung

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können. Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter einer ACE-Hemmer-Therapie Ikterus oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch überwacht werden.


Angioödem

Angioödeme des Gesichtes, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Rachen und/oder des Kehlkopfes können insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit ACE-Hemmern auftreten. Aber auch nach Langzeitbehandlung mit einem ACE-Hemmer kann es in seltenen Fällen zum Auftreten einer schweren Verlaufsform eines Angioödems kommen. Die Behandlung sollte dann sofort abgebrochen werden und mit einem Medikament einer anderen Substanzklasse fortgeführt werden.


In placebokontrollierten Studien traten Symptome von Angioödemen oder Gesichtsschwellungen bei weniger als 0,5 % der mit Primox®plus 15 mg/25 mg behandelten Patienten auf. In keinem Fall kam es zu lebensbedrohlichen Zuständen.


Angioödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen oder Zunge können tödlichsein und sollten sofort notfallmäßig behandelt werden. Dazu gehört u.a. die Therapie mit 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) Epinephrin subkutan bzw. 1 mg/ml Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) langsam intravenös unter EKG- und Blutdruckkontrolle. Krankenhauseinweisung und Beobachtung über mindestens 12 – 24 Stunden ist erforderlich. Erst nach vollständiger Beseitigung der Symptome sollte der Patient entlassen werden.


Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).


Husten

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern kann ein trockener Reizhusten auftreten, der nach Absetzen des Medikamentes wieder verschwindet. In kontrollierten Studien trat bei 5 % der Patienten, die mit einer Kombination von Moexipril und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, Husten auf (gegenüber 2 % bei Gabe von Placebo).


Ältere Patienten

Möglicherweise sprechen ältere Patienten stärker auf Moexipril/Hydrochlorothiazid an als jüngere Patienten. Bei älteren, männlichen Probanden (> 65 Jahre) mit normaler Leber- und Nierenfunktion waren die AUC-Werte und Cmax-Werte von Moexiprilat höher als bei jüngeren Probanden.


Gestörtes Gleichgewicht der Serumelektrolyte

In klinischen Studien mit Moexipril wurde bei etwa 1,3 % aller hypertensiven Patienten eine persistierende Hyperkaliämie mit Serumkaliumwerten > 5,4 mmol/l beobachtet. Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Einnahme kaliumsparender Diuretika gehören ebenso zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie unter ACE-Hemmer-Therapie wie die Einnahme von Kaliumsupplementen und/oder kaliumhaltigen Elektrolytsubstituten.

Letztere sollten – wenn überhaupt – nur vorsichtig bei Patienten eingesetzt werden, die mit Moexipril/Hydrochlorothiazid behandelt werden.

Bei der Behandlung mit Thiaziddiuretika wurde über Hypokaliämie, Hyponatriämie oder hypochlorämische Alkalose berichtet. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose oder einer starken Diurese sowie bei Patienten, deren orale Elektrolytaufnahme unausgewogen ist oder die eine gleichzeitige Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH erhalten. In klinischen Studien mit Primox®plus 15 mg/25 mg zeigten Moexipril und Hydrochlorothiazid gegenläufige Effekte auf das Serumkalium, so dass ein nur geringer Nettoeffekt auf das Serumkalium mit dieser Kombination zu erwarten ist.


In jedem Fall sollten die Patienten darüber informiert werden, keine Kaliumsupplemente oder kaliumhaltigen Elektrolytsubstitute zu verwenden, ohne dies vorher mit dem behandelnden Arzt zu besprechen.


Ein möglicherweise auftretender Chloridmangel ist in der Regel gering ausgeprägt und bedarf nur unter bestimmten Begleitumständen, z. B. gleichzeitig bestehender Leber- oder Nierenerkrankung, einer spezifischen Behandlung. Gelegentlich kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. Eine angemessene Therapie besteht in diesem Fall eher in einer Wasserrestriktion als in zusätzlicher Verabreichung von Salz. Ausgenommen sind seltene Situationen, bei denen die Hyponatriämie lebensbedrohend ist. Bei bestehendem Salzmangel ist eine angemessene Ersatztherapie das Mittel der Wahl.


Durch Thiazide wird die Kalziumexkretion reduziert. Bei einigen Patienten wurden nach Langzeittherapie mit Thiaziden pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüse mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie beobachtet. Weitaus schwerwiegendere Komplikationen des Hyperparathyreoidismus (Nierensteine, Knochenresorption und Magengeschwüre) wurden nicht berichtet.


Thiazide steigern die renale Ausscheidung von Magnesium, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.


Patienten, die mit Thiaziddiuretika behandelt werden, sollten hinsichtlich Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen beobachtet werden. Anzeichen für Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.


Metabolische und endokrine Effekte

ACE-Hemmer und Thiazidtherapie können die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern ist möglicherweise eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen erforderlich. Bei Diabetikern, die in der Vergangenheit mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, sollten die Blutzuckerwerte genau überwacht werden, insbesondere während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazidtherapie manifest werden.


Weitere metabolische Störungen

Thiaziddiuretika können zu einer Verringerung der Glukosetoleranz und einer Erhöhung der Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden führen. Diese Effekte sind üblicherweise geringeren Ausmaßes. Nach Gabe von Thiaziddiuretika wurde bei einigen Patienten über die Entwicklung von Hyperurikämie und/oder Gicht berichtet. Dieser Effekt scheint dosisabhängig zu sein.


Anästhesie bei chirurgischen Eingriffen

Bei größeren Operationen oder während einer Anästhesie mit Substanzen, die hypoton wirken können, blockiert Primox®plus 15 mg/25 mg die kompensatorische Reninfreisetzung. Eine als Folge dieses Mechanismus auftretende Hypotonie kann durch Volumenausgleich / Volumenexpander korrigiert werden.


Aortenstenose/Mitralstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit einer Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn und mit Mitralstenose nur mit Vorsicht angewendet werden.


Neutropenie/Agranulozytose

Unter Gabe eines anderen ACE-Hemmers wurde eine Agranulozytose sowie eine Knochenmarksdepression beobachtet. Dies trat selten bei Patienten mit einer unkomplizierten Verlaufsform des Bluthochdrucks auf, hingegen häufiger bei hypertensiven Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung, besonders bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems, wie z. B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie. Obwohl unter Therapie mit Moexipril keine Fälle einer schweren Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten < 500/mm3) auftraten, wie sie unter der Therapie mit anderen ACE-Hemmern beobachtet werden konnten, sollte dennoch erwogen werden, das weiße Blutbild bei Patienten mit einer Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems regelmäßig zu kontrollieren, besonders wenn diese Erkrankung mit einer Nierenfunktionsstörung einhergeht. Die durchgeführten klinischen Prüfungen geben keinen Hinweis darauf, dass Moexipril nicht in einem vergleichbaren Maße eine Agranulozytose verursacht wie Captopril. Das Auftreten von Neutropenie und Agranulozytose ist nach Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie reversibel.


Proteinurie

Proteinurie kann besonders bei Gabe sehr hoher Dosen des ACE-Hemmers sowie bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung auftreten.


LDL Apherese/Desensibilisierungstherapie

Während einer LDL (low density lipoprotein)-Apherese zur Behandlung einer schweren Hypercholesterinämie können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.


Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen- oder Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können teilweise lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktion) auftreten. Falls eine LDL-Apherese bzw. Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch ein anderes Antihypertensivum zu ersetzen.


Sollten während der Therapie mit Primox®plus 15 mg/25 mg Symptome wie Fieber, Schwellung der Lymphknoten und/oder Entzündungen des Rachenraumes auftreten, sollte der behandelnde Arzt aufgesucht werden und das weiße Blutbild sofort untersucht werden.


Weitere Hinweise:

Über eine Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes durch Thiaziddiuretika (Hydrochlorothiazid) wurde berichtet.


Lithium

Die Anwendung von Primox®plus 15 mg/25 mg in Verbindung mit Lithium wird aufgrund einer Potenzierung der Lithium-Toxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Ethnie

ACE-Hemmer führen bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Menschen mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie auch andere ACE-Hemmer auch senkt Moexipril den Blutdruck bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv als bei Menschen mit nicht schwarzer Hautfarbe. Dies könnte auf ein häufigeres Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck zurückzuführen sein.


Doping-Test

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid könnte ein positives Analysenergebnis in einem Dopingtest hervorrufen.


Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose -Intoleranz, (Lapp-)Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Primox®plus 15 mg/25 mg nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsubstitution

Da Moexipril zur Abnahme der Aldosteronsekretion führt, kann der Serumkaliumspiegel ansteigen. Wie zuvor beschrieben, haben Moexipril und Hydrochlorothiazid gegenläufige Effekte auf das Serumkalium, so dass letztendlich keine Veränderung des Serumkaliums zu sehen sein wird. Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Amilorid, Triamteren) oder Kaliumsubstituenten können das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken. Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Medikamente gleichzeitig verabreicht werden; die Serumkaliumspiegel der Patienten sollten regelmäßig überprüft werden.


Lithium

Die gleichzeitige Gabe von Primox®plus 15 mg/25 mg und Lithium kann die Lithiumausscheidung verringern. Die gleichzeitige Gabe sollte nur unter Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, die Serumlithiumwerte regelmäßig zu überprüfen.


Anästhetika

Primox®plus 15 mg/25 mg kann den blutdrucksenkenden Effekt bestimmter Anästhetika verstärken.


Narkotika/Antipsychotika

Bei Patienten, die mit Thiaziddiuretika behandelt werden, kann eine verstärkte orthostatische Hypotonie auftreten.


Antihypertensiva

Eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Primox®plus 15 mg/25 mg kann auftreten.

Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika und Betablockern kann das Risiko einer Hyperglykämie erhöhen. Thiaziddiuretika können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid erhöhen.


Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, systemische Kortikoide oder Procainamid

Die gleichzeitige Einnahme mit Primox®plus 15 mg/25 mg erhöht das Risiko einer Leukopenie und kann die Elektrolytverarmung, insbesondere eine Hypokaliämie, verstärken. Durch die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann es häufiger zu Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol kommen.


Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID)

Die Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika kann die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Primox®plus 15 mg/25 mg abschwächen. Es wurde ferner beschrieben, dass NSAIDs und ACE-Hemmer einen additiven Effekt auf die Erhöhung des Serum-Kaliums haben können, wohingegen die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Effekte sind grundsätzlich reversibel und treten insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.


Antacida

Eine Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern kann verursacht werden.


Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von Primox®plus 15 mg/25 mg abschwächen. Die Patienten sollten daher sorgfältig hinsichtlich der erwünschten blutdrucksenkenden Wirkung überwacht werden.


Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung.


Nahrung

Nahrung kann die Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern vermindern.


Antidiabetika

Bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika und ACE-Hemmern zusammen mit Antidiabetika (orale Wirkstoffe und Insulin) kann eine Dosisanpassung des Antidiabetikums erforderlich werden. Hydrochlorothiazid kann, aufgrund einer möglichen Einschränkung der Nierenfunktion, das Risiko einer Laktazidose unter der Behandlung mit Metformin erhöhen.


Vitamin D oder Kalziumsalze

Die gleichzeitige Gabe von Vitamin D oder Kalziumsalzen mit Thiaziddiuretika kann die Erhöhung des Serumkalziums verstärken.


Kochsalz

Kochsalz kann die blutdrucksenkende Wirkung von Primox®plus 15 mg/25 mg abschwächen.


Hochdosierte Salicylate

Hohe Salicylat-Dosen können die toxische ZNS-Wirkung, verursacht durch Hydrochlorothiazid, verstärken.


Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylate, Missbrauch von Abführmitteln

Die gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel und Thiaziddiuretika kann die Elektrolytverluste verstärken, insbesondere die Hypokaliämie.


Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien

Die gleichzeitige Einnahme von Hydrochlorothiazid und Muskelrelaxantien kann die muskelerschlaffende Wirkung z. B. von Tubocurarin verstärken und verlängern. (Der Anästhesist muss über die Therapie mit Primox®plus 15 mg/25 mg informiert werden.)


Anticholinergika

Die Bioverfügbarkeit der Thiaziddiuretika kann durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden), aufgrund einer Abnahme der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungsrate erhöht werden.


Katecholamine (z. B. Adrenalin)

Die gleichzeitige Einnahme von Hydrochlorothiazid kann die Wirksamkeit der Katecholamine vermindern.


Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Die Anwendung von Zytostatika kann die knochenmarkschädigende Wirkung (insbesondere Granulozytopenie) durch Hydrochlorothiazid verstärken.


Antiarrhythmika, die Torsades de pointes auslösen, und Nichtantiarrhythmika, die Torsades de pointes auslösen (z. B. Astemizol, Bepridil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Sultoprid, Terfenadin, Vincamin)

Hydrochlorothiazid kann das Risiko des Auftretens von Torsades de pointes infolge von Hypokaliämie erhöhen.


Digitalisglykoside

Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei vorhandenem Kalium- und/oder Magnesiummangel verstärkt werden.


Methyldopa

Bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Methyldopa kann eine hämolytische Anämie auftreten.


Cholestipol/Cholestyramin

Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird in Gegenwart anionischer Austauscherharze beeinträchtigt. Einzeldosen von Cholestyramin- oder Cholestipol-Harzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern die Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt bis zu 85 % bzw. 43 %.


Amantadin

Die Gabe von Thiaziddiuretika kann das Risiko von Amantadin-bedingten Nebenwirkungen erhöhen.


Jodhaltige Kontrastmittel

Insbesondere bei hohen Dosen jodhaltiger Kontrastmittel kann Hydrochlorothiazid das Risiko des akuten Nierenversagens erhöhen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft


Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.


Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).


Eine intrauterine Exposition mit Thiaziddiuretika kann zu fetalem und neonatalem Ikterus, Thrombozytopenie und möglicherweise anderen Nebenwirkungen führen, die bei Erwachsenen auftraten. Insbesondere eine Elektrolytstörung der Schwangeren kann dem Fetus schaden.


Stillzeit


Thiazide gehen in die Muttermilch über. Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Moexipril/Hydrochlorothiazid in der Stillzeit vorliegen, wird Moexipril/Hydrochlorothiazid während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wegen der möglichen schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen durch Hydrochlorothiazid und der unbekannten Effekte von Moexipril und Moexiprilat bei Kindern sollte Primox®plus 15 mg/25 mg erst nach dem Abstillen verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 4.3).


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es liegen keine Erfahrungen zur Auswirkung dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass es zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann.


4.8 Nebenwirkungen


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

1/10

Häufig:

1/100 bis < 1/10

Gelegentlich:

1/1.000 bis < 1/100

Selten:

1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten:

< 1/10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar


a. Die bislang am häufigsten (bei mehr als 1 % der Patienten, die in kontrollierten Studien mit der Kombination behandelt wurden) beobachteten Nebenwirkungen, die möglicherweise durch die Behandlung mit der Kombination Primox®plus 15 mg/25 mg verursacht wurden, waren trockener Reizhusten (3 %), Schwindel (3 %), Kopfschmerzen (2 %), Müdigkeit (2 %) und eine Hyperurikämie (2 %).


b. Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt:


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, *siehe auch Abschnitt d1)


Gelegentlich: Anämie, Neutropenie, Eosinophilie, Thrombozytopenie (insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder Immumsuppressiva)


Selten: Hämokonzentration (durch Hydrochlorothiazid)


Sehr selten: Panzytopenie, Agranulozytose


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust


PsychiatrischeErkrankungen


Selten: Verwirrtheit, Depressionen, Angstzustände, Nervosität


Erkrankungen des Nervensystems


Häufig: Kopfschmerzen


Selten: Konvulsion, Taubheitsgefühl, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Kribbeln, Veränderungen oder Verlust des Geschmacksempfindens, Paresen (durch Hydrochlorothiazid induzierter Hypokaliämie)


Sehr selten: Transitorische ischämische Attacke (TIA), Schlaganfall


Augenerkrankungen


Selten: Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen), verminderte Produktion von Tränenflüssigkeit (durch Hydrochlorothiazid)


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths


Selten: Tinnitus


Herzerkrankungen, *siehe auch Abschnitt c1)


Sehr selten: Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Palpitationen


Gefäßerkrankungen, *siehe auch Abschnitt c2) d2)


Häufig: Hypotonie


Gelegentlich: Synkope


Selten: Embolie (aufgrund durch hohe Dosen von Hydrochlorothiazid verursachter Hämokonzentration, insbesondere bei älteren Patienten mit Veneninsuffizienz), Thrombose, Gefäßkollaps


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums, *siehe auch Abschnitt c3) d3)


Häufig: Reizhusten


Gelegentlich: Atemwegsobstruktion bei angioneurotischem Ödem mit Beteiligung von Zunge, Stimmritzen oder Kehlkopf mit u. U. tödlichem Ausgang: Zur Behandlung, siehe auch Abschnitt c3), Bronchitis


Selten: Atemwegserkrankungen wie Sinusitis, Pharyngitis oder Schnupfen (Rhinitis)


Sehr selten: pulmonale Infiltrate, Asthma, Bronchospasmus,pulmonale Ödeme (möglicherweise verursacht durch eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid).


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, *siehe auch Abschnitt d4)


Gelegentlich: Verdauungsstörungen, Oberbauchbeschwerden, Dyspepsie, Diarrhoe, Konstipation, Meteorismus, Übelkeit, Erbrechen


Sehr selten: Pankreatitis, Ileus, Stomatitis, Glossitis, Mundtrockenheit


Leber- und Gallenerkrankungen, *siehe auch Abschnitt c4)


Selten: Erhöhung der Leberenzyme und/oder des Serum-Bilirubins


Sehr selten: Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Leberfunktionsstörungen


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, *siehe auch Abschnitt c3) c5)d5)


Gelegentlich: *angioneurotisches Ödem (mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten), Urtikaria, Pruritus, *siehe auch Abschnitt c3)Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Empfehlungen zur Behandlung von Atemwegsobstruktion durch angioneurotisches Ödem, allergische Hautreaktionen z. B. Exantheme


Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, kutaner Lupus erythematosus der Haut (mit Hydrochlorothiazid), toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythema multiforme, Hautrötungen


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen


Selten: Muskelkrämpfe (durch Hydrochlorothiazid induzierter Hypokaliämie), Myalgien


Erkrankungen der Nieren und Harnwege


Gelegentlich: Oligurie, Azotämie


Selten: akutes Nierenversagen, Verschlechterung der Nierenfunktion, Proteinurie, bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Moexipril behandelt wurden, wurde akutes Nierenversagen beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).


Sehr selten: (abakterielle) interstitielle Nephritis


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse


Selten: Impotenz


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort


Gelegentlich: Müdigkeit


Selten: Erschöpfung


Sehr selten: Durst


Untersuchungen, *siehe auch Abschnitt c6)


Gelegentlich:Verminderung von Hämoglobin, Hämatokrit, der weißen Blutzellen- oder der Blutplättchenzahl (insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion)


Selten: Anstieg des Serumharnstoffs (Blutharnstoffstickstoff) und Serumkreatinin, Hyperkaliämie, Hyponatriämie (insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion), verstärkte Proteinurie


Sehr selten: erhöhtes Bilirubin, Anstieg der Leberenzyme



c.Dieser Abschnitt umfasst Informationen, die in Einzelfällen schwerwiegende und/oder häufige Nebenwirkungen beschreiben oder Einzelberichte von besonders schweren Fällen.


Weiterhin werden hier Maßnahmen zur Vermeidung spezifischer Nebenwirkungen oder andere Maßnahmen beschrieben, die zu ergreifen sind, wenn spezifische, unten aufgeführte Nebenwirkungen auftreten.


Ergänzend zu Abschnitt b. werden Erläuterungen aufgeführt, welche Nebenwirkungen auf welchen Wirkstoff der Arzneimittelkombination Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazidzurückzuführen sind.


c1) Herzerkrankungen


Hydrochlorothiazid induzierter Kaliummangel kann EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen verursachen.


c2) Gefäßerkrankungen


Hypotonie durch Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid tritt besonders bei Risikogruppen auf (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Symptome einer Hypotonie durch Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid sind Schwindel, Schwächegefühl, Schwitzen, Sehstörungen, selten auch mit Synkope können durch Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid hervorgerufen werden.


Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Aortenstenose (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen) und zerebrovaskulären Erkrankungen soll der Blutdruck genau überwacht werden, da durch eine übermäßige Hypotonie bei diesen ein Herzinfarkt oder Schlaganfall ausgelöst werden könnte.


Bei Auftreten eines übermäßigen Blutdruckabfalls sollte der Patient auf den Rücken gelegt werden und – falls notwendig – eine intravenöse Infusion physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Normalerweise kann die Behandlung mit Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid nach Normalisierung von Blutdruck und Blutvolumen fortgesetzt werden.





c3) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums


Das Auftreten von angioneurotischen Ödemen bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern einschließlich Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazidwurde beschrieben. Wenn angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Zunge, Kehlkopf oder Rachen auftreten, kann es zum Verschluss der Atemwege mit u. U. letalem Ausgang kommen. Als Notfalltherapie müssen intravenöse Glucocorticoide, H1-Rezeptorantagonisten und H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden. Wenn sich der Zustand des Patienten durch diese Therapie nicht verbessert, sollte Epinephrin (Verdünnungshinweise beachten!) als langsame intravenöse Injektion unter EKG-Kontrolle verabreicht werden.


Bei einem hereditären angioneurotischen Ödem durch einen C1-Inaktivator-Mangel kann zusätzlich zur ACE-Hemmer-Therapie die Anwendung von C1-Inaktivator erwogen werden.


Weiterhin sollte eine Intubation oder eine Tracheotomie erwogen werden.

(siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)


c4) Leber- und Gallenerkrankungen


Bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme und bei Auftreten von Gelbsucht muss die Behandlung mit dem ACE-Hemmer gestoppt und der Patient sorgfältig überwacht werden.


c5) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes


Hautveränderungen durch ACE-Hemmer können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Vaskulitiden, Serositis und bestimmten Laborwertveränderungen (z. B. Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten BSG und/oder ANA-Titern) einhergehen.


Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und gegebenenfalls die Therapie mit Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid abgebrochen werden.


c6) Untersuchungen


Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.


Die Einnahme von Kaliumsupplementen und kaliumsparender Diuretika sollte nur mit Vorsicht bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie eingesetzt werden und der Serumkaliumwert des Patienten sollte häufig überprüft werden.


Hydrochlorothiazid

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie oder Hyperkalzämie (Wenn Hyperkalzämie auftritt, werden weitere diagnostische Untersuchungen (z. B. hinsichtlich eines Hyperparathyroidismus) für notwendig erachtet).

Selten: Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie, erhöhter Amylasespiegel, Hypomagnesiämie, metabolische Alkalose, Hypermagnesiurie Glukosurie


Wichtige Hinweise:

Die o.g. Laborwerte sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid kontrolliert werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Kollagenerkrankungen oder Patienten, die mit Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Kortikoiden, Abführmitteln oder mit Medikamenten behandelt werden, die das Abwehrsystem unterdrücken) sind Kontrollen der Serum-Elektrolyte, des Serum-Kreatinins sowie des Blutbildes für einen kurzen Zeitraum angezeigt.


d.In diesem Abschnitt sind klassenbezogene Nebenwirkungen für ACE-Hemmer beschrieben, die bisher in Zusammenhang mit Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid noch nicht beobachtet wurden.


d1) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems


Obwohl in Einzelfällen von einer Hämolyse/hämolytischen Anämie während der Behandlung mit ACE-Hemmern, in Einzelfällen auch im Zusammenhang mit erblichem G-6-PDH-Mangel berichtet wurde, konnte kein ursächlicher Zusammenhang mit der ACE-Hemmer-Therapie gesichert werden.


d2) Gefäßerkrankungen


Sehr selten wurde eine Zunahme der Gefäßspasmen bei Raynaud-Krankheit unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.


d3) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums


Sehr selten wurde das Auftreten einer eosinophilen Pneumonitis bei Einnahme anderer ACE-Hemmer beschrieben.


d4) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts


Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurden intestinale Angioödeme beobachtet.

Für Moexiprilhydrochlorid / Hydrochlorothiazid wurden bisher keine „intestinalen Angioödeme“ berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).


d5) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes


Sehr selten wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Alopezie, Onycholyse unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.




4.9 Überdosierung


Bisher liegen keine Berichte über Überdosierungen vor.

Folgende Symptome sind möglich: starker Blutdruckabfall, Benommenheit, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen. Es gibt keinen konkreten Maßnahmenkatalog zur Behandlung bei Überdosierung mit Primox®plus 15 mg/25 mg. Die Behandlung sollte symptomatisch, die vitalen Funktionen erhaltend, sein.

Nach Einnahme einer Überdosis sollte der Patient streng überwacht werden, vorzugsweise auf einer Intensivstation. Serum-Elektrolyt- und Kreatinin-Werte sollten wiederholt bestimmt werden. Die therapeutischen Maßnahmen sind abhängig von der Art und Schwere der Symptome. Innerhalb der ersten halben Stunde nach Einnahme sollten absorptionsverhindernde Maßnahmen durchgeführt werden (z. B. Magenspülung, Gabe von Adsorbenzien und Natriumsulfat), und die Elimination sollte beschleunigt werden.


Bei sehr niedrigem Blutdruck sollte der Patient in waagerechte Lage mit Hochlagerung der Beine (Schocklagerung) gebracht werden, und Salz- und Flüssigkeitsverluste sollten rasch substituiert werden. Eine Behandlung mit Angiotensin II sollte in Betracht gezogen werden.


Bradykardie oder starke vagale Reaktionen sollten mit Atropin behandelt werden. Eventuell sollte ein Herzschrittmacher zum Einsatz kommen. Die Dialysierbarkeit von Moexiprilat ist noch nicht bekannt.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code:C09BA13 – Moexipril und Diuretika


Moexiprilhydrochlorid

Moexiprilhydrochlorid ist ein oral aktiver, wirksamer und spezifischer kompetitiver Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms, ohne SH-Gruppe.


Die günstigen Effekte der ACE-Hemmer bei Bluthochdruck scheinen hauptsächlich auf einer Unterdrückung des Plasma-Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beruhen. Renin ist ein Gewebshormon der Niere, das in den Blutkreislauf abgegeben wird und dort das Angiotensinogen in das wenig aktive Dekapeptid Angiotensin I umwandelt. Angiotensin I wird dann von ACE, einer Peptidyldipeptidase, in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II ist ein wirksamer Vasokonstriktor, der für die arterielle Vasokonstriktion und erhöhten Blutdruck sowie für die Stimulation der Aldosteronsekretion aus der Nebennierenrinde verantwortlich ist. Eine Hemmung von ACE führt zu einer Verminderung der Angiotensin II-Plasmaspiegel und dadurch zu einer verminderten Vasokonstriktion und zu einer geringen Abnahme der Aldosteronsekretion. Dadurch kann es zu einem geringen Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration mit Natrium- und Flüssigkeitsverlusten kommen. Durch die fehlende negative Rückkopplung des Angiotensin II auf die Reninsekretion kommt es zu einem Anstieg der Plasma-Reninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein gefäßerweiterndes Peptid, zu inaktiven Metaboliten abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kinine, die zur peripheren Vasodilatation über eine Aktivierung des Prostaglandin- und Stickoxid-Systems beitragen. Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zu der hypotensiven Wirkung des ACE-Hemmers beiträgt. Er mag jedoch auch für einige Nebenwirkungen verantwortlich sein.


Moexipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer ähnlichen Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass es zu einem kompensatorischen Ansteigen der Herzfrequenz kommt. Der periphere arterielle Widerstand wird reduziert.


Obwohl der renale Blutfluss erhöht wird, bleibt die glomeruläre Filtrationsrate in der Regel unverändert.


Der Wirkungseintritt zeigte sich bei den meisten Patienten etwa eine Stunde nach Einnahme von Moexipril. Die maximale Blutdrucksenkung wurde nach 3 – 6 Stunden erreicht. Der maximale antihypertensive Effekt wurde nach 4-wöchigerBehandlung beobachtet und blieb während der Dauertherapie bis zu 24 Monate erhalten. Bei der empfohlenen Tageseinzeldosis bleiben die blutdrucksenkenden Effekte über wenigstens 24 Stunden nach Einnahme bestehen, obwohl der Effekt 24 Stunden nach Einnahme dabei wesentlich geringer ist als nach 4 Stunden. Ein plötzlicher Abbruch der Behandlung führte zu keinem Rebound-Effekt.


Moexipril ist auch bei Bluthochdruck-Patienten mit niedrigen Reninwerten wirksam. Obwohl antihypertensive Effekte bei allen ethnischen Gruppen, die in Studien eingeschlossen waren, beobachtet wurden, war die Wirksamkeit der Moexipril-Monotherapie bei hypertensiven Patienten mit schwarzer Hautfarbe im Mittel geringer. Durch die Kombination mit Hydrochlorothiazid scheint dieser Unterschied zu verschwinden.


Hydrochlorothiazid

Obwohl der exakte Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziden noch unbekannt ist, konnte gezeigt werden, dass das Diuretikum Hydrochlorothiazid blutdrucksenkend wirkt. Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Elektrolytrückresorption und erhöht dadurch die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen. Sekundär wird durch die Natriumausscheidung auch eine Kalium- und Bikarbonatausscheidung verursacht. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid vermindert damit indirekt das Plasmavolumen.


Nachfolgend werden die Plasmareninaktivität, Aldosteronsekretion und Kaliumausscheidung erhöht. Die Serum-Kaliumwerte nehmen ab.

Da das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System über Angiotensin vermittelt wird, kommt es unter ACE-Hemmer-Wirkung wie unter Moexipril zu einer Erhöhung des Serum-Kaliums. Daher trägt die Kombination von Hydrochlorothiazid mit einem ACE-Hemmer wie Moexipril zur Verringerung der Kaliumverluste bei.


Die Diurese beginnt 2 Stunden nach oraler Einnahme und erreicht Maximalwerte nach 3 – 6 Stunden. Die diuretische Wirkdauer beträgt 6 – 12 Stunden. Der blutdrucksenkende Effekt von Hydrochlorothiazid setzt 3 – 4 Tage nach Therapiebeginn ein und kann bis zu einer Woche nach Absetzen andauern.


Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid

Die übliche tägliche Dosis von Primox®plus 15 mg/25 mg beträgt 7,5 mg Moexiprilhydrochlorid/12,5 mg Hydrochlorothiazid oder 15 mg Moexiprilhydrochlorid/25 mg Hydrochlorothiazid. Dosierungen über 15 mg Moexiprilhydrochlorid/25 mg Hydrochlorothiazid werden allgemein nicht empfohlen.


Eine klinische Prüfung zeigte bei weiterer Dosiserhöhung auf 30 mg Moexiprilhydrochlorid/50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag den gleichen blutdrucksenkenden Effekt wie die Gabe von 15 mg Moexiprilhydrochlorid/25 mg Hydrochlorothiazid.


Bei Patienten, deren Blutdruck ausreichend gut mit 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag eingestellt ist, bei denen es jedoch zu einem starken Kaliumverlust kommt, kann durch Umstellung auf die Kombination Moexipril/Hydrochlorothiazid 7,5 mg/12,5 mg möglicherweise eine vergleichbare Blutdrucksenkung mit geringerer Beeinflussung des Elektrolythaushaltes erzielt werden.


Anwendung bei bestimmten Bevölkerungsgruppen


Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie wurden nicht getrennt untersucht.


Moexipril Monotherapie, wie die Behandlung mit anderen ACE-Hemmern auch, ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dagegen zeigte sich bei 6% der Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit Primox®plus 15 mg/25 mg behandelt wurden, eine mit der Gesamtpopulation vergleichbare Blutdrucksenkung.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Moexiprilhydrochlorid

Das Prodrug Moexipril wird nach oraler Gabe rasch absorbiert und durch enzymatische Esterhydrolyse zu seinem aktiven Metaboliten Moexiprilat umgewandelt. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Moexipril und Moexiprilat sind nach Einmal- und Dauereinnahme gleich. Es besteht Dosisproportionalität in einem Dosierungsbereich zwischen 3,75 und 30 mg Moexipril.


Die Plasmaproteinbindung, vorzugsweise Albumin, von Moexipril und Moexiprilat ist mäßig ausgeprägt (50 – 70 %). Daher sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bezüglich Plasmaproteinbindung von Moexipril und Moexiprilat nicht zu erwarten.


Maximale Plasmakonzentrationen von Moexiprilat werden etwa 1 ½ Stunden nach Einnahme festgestellt. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei etwa 10 Stunden. Wie alle ACE-Hemmer hat auch Moexipril eine verlängerte terminale Eliminationsphase, die wahrscheinlich die langsame Freisetzung des an ACE gebundenen Wirkstoffes widerspiegelt. Moexipril und seine Metaboliten werden über Urin und Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe werden 52 % der Dosis als Moexiprilat in den Faeces wiedergefunden. Nur 1 – 2 % liegen im Urin als unverändertes Moexipril vor.


Das pharmakokinetische Profil von Moexipril und Moexiprilat sollte dasselbe Dosierungsschema bei Patienten mit normaler sowie bei leichter bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion erlauben. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <40 ml/min) sollte Moexipril nicht verabreicht werden.


Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Moexipril und Moexiprilat im Vergleich zu gesunden Personen signifikant verändert.


Hydrochlorothiazid

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid zu 60 – 80 % resorbiert. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6 – 7,8 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65 %. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert. Bei 24-stündiger Verfolgung der Plasmaspiegel variiert die Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden. Mindestens 50 – 70 % der oralen Dosis werden unverändert innerhalb von 24 Stunden über die Nieren wieder ausgeschieden.


Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Eliminationshalbwertzeit auf 21 Stunden verlängert.


Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Moexipril und Hydrochlorothiazid werden durch die kombinierte Gabe nicht verändert.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Aufgrund der vorhandenen präklinischen Daten ergibt sich kein besonderes Risiko für den Menschen auf Basis der üblichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung, zur Genotoxizität, Kanzerogenität, Sicherheitspharmakologie. Zur Reproduktionstoxizität siehe Abschnitte 4.3 und 4.6.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1. Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose-Monohydrat, Crospovidon Typ B (Ph.Eur.), leichtes Magnesiumoxid, Gelatine, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Hyprolose, Macrogol 6000, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


In der Originalpackung und nicht über 25°C lagern!


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blister

Die tiefgezogene, geformte Seite (außen aus einer weichen, 45 µm dicken Aluminiumfolie, innen aus einer harten, 60 µm dicken PVC-Folie bestehend) ist mit einer auf der Innenseite mit einem Heißsiegellack versehenen harten, 20 µm dicken Aluminiumfolie versiegelt.

Jeder Blister enthält 10 Filmtabletten.


Packungen mit 30 Filmtabletten (N1)

Packungen mit 50 Filmtabletten (N2)

Packungen mit 100 Filmtabletten (N3)

Klinikpackungen mit 500 (10 x 50) Filmtabletten

Musterpackungen mit 20 Filmtabletten


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen



7. INHABER DER ZULASSUNGEN


SCHWARZ PHARMA AG

Alfred-Nobel-Straße 10

40789 Monheim

Telefon: 02173/48-0

Telefax: 02173/48-1608


8. ZULASUNGSNUMMER(N)


42481.01.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN


Datum der Zulassung: 10. Juni 1998

Datum der Verlängerung: 27. Mai 2010


10. STAND DER INFORMATION


Juni 2010


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig



Primox® plus 15 mg/25 mg, Filmtabletten Seite 29 von 29

gem. Verlängerung v. 27.05.2010