Proglicem 25
ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
Zukünftig vorgesehener Wortlaut der Fachinformation im Format der europäischen
“Summary of Product Characteristics” SPC
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
PROGLICEM 25
PROGLICEM 100
Wirkstoff: Diazoxid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Kapsel PROGLICEM 25 enthält 25 mg Diazoxid
1 Kapsel PROGLICEM 100 enthält 100 mg Diazoxid
Hilfsstoffe siehe 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Kapseln zum Einnehmen
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 werden zur Behandlung von abnorm erniedrigtem Zuckergehalt des Blutes (Hypoglykämie) verschiedener Herkunft empfohlen:
Leucin-empfindliche Hypoglykämie; Idiopathische Hypoglykämie bei Kindern; Funktionelle gut- und bösartige Inselzelltumoren; Extrapankreatische Tumoren, die Hypoglykämien erzeugen; Glykogenspeicherkrankheiten, Hypoglykämien unbekannter Herkunft, bei denen jedoch ein erhöhter Insulinspiegel vorliegt.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
PROGLICEM ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Hypoglykämie auf eine der oben genannten Ursachen zurückzuführen ist. Eine Dauertherapie mit PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 ist nur bei lebensbedrohlichen Zuständen und bei Versagen oder Nichtanwendbarkeit anderer therapeutischer Maßnahmen bzw. Medikation angezeigt.
Die Patienten sollten streng überwacht werden, wenn eine Therapie mit PROGLICEM begonnen wird. Das klinische Ansprechen und die Blutglucose-Spiegel sind sorgfältig zu überwachen, bis sich der Zustand des Patienten ausreichend stabilisiert hat. In den meisten Fällen wird dies innerhalb weniger Tage der Fall sein. Spricht die Therapie mit PROGLICEM innerhalb von 2-3 Wochen nicht an, ist die Behandlung abzubrechen.
Die Dosierung von PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 muß den klinischen Erfordernissen (Schweregrad des hypoglykämischen Zustandes, Blutglucose-Spiegel und klinisches Ansprechen) des Patienten angepaßt sein. Die Dosierung kann anfangs mit einer täglichen Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht begonnen werden. Diese Dosis kann jedoch gesteigert werden, um den Blutzuckerspiegel auf normale Werte anzuheben und den Blutzuckermangelzustand zu beseitigen.
Die Gesamtdosis sollte in 2 bis 3 Einzelgaben in 8- bis 12stündigen Abständen verabreicht
werden.
PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 sollten möglichst nach den Mahlzeiten eingenommen
werden.
Bei Kindern mit leucin-sensitiver Hypoglykämie sind u. U. 15 bis 20 mg Diazoxid pro kg/Körpergewicht erforderlich. Auch diese Gesamtdosis soll in 2 bis 3 Einzelgaben über den Tag verteilt werden.
Zur exakten Dosierung bei Kindern sind besonders die Kapseln zu 25 mg geeignet.
Aber auch bei Erwachsenen können Kapseln zu 25 mg und 100 mg Diazoxid kombiniert
werden, um eine möglichst genaue therapeutische Einstellung zu erreichen.
Eine Dosisreduzierung ist bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion erforderlich.
4.3 Gegenanzeigen
Die Anwendung von PROGLICEM ist nicht angezeigt bei:
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Überempfindlichkeit gegenüber Diazoxid oder anderen Benzothiadiazin-Abkömmlingen.
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Patienten mit eingeschränkter Reservekraft des Herzens. Es könnte hier eine Stauungs-Herzinsuffizienz hervorgerufen werden.
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Patienten mit idiopathischer, postprandialer Hypoglykämie (kein Vorliegen eines erhöhten Insulinspiegels).
4.4 Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise
Während der Behandlung mit PROGLICEM sollten die Patienten streng überwacht werden.
Die antidiuretischen Eigenschaften können zu signifikanter Natrium- und Wasser-Retention führen, was bei Patienten mit eingeschränkter Reservekraft des Herzens zu einer Stauungs-Herzinsuffizienz führen könnte. PROGLICEM sollte nur mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit Aortenisthmusstenose , arteriovenösen Shunts und anderen kardialen Erkrankungen angewendet werden, bei denen eine Erhöhung des kardialen Outputs schädlich wäre.
Der Blutzuckerspiegel muß regelmäßig kontrolliert werden und bei länger dauernder Behandlung zusätzlich das Auftreten von Zucker und Keton im Urin.
Über das Auftreten von Ketoazidose und nicht-ketotischem, hyperosmolarem Koma wurde berichtet, üblicherweise bei Patienten mit interkurrenten Erkrankungen. Eine rasche Diagnose und Behandlung sind in diesem Falle essentiell.
Vorübergehende Katarrakte traten in Verbindung mit hyperosmolarem Koma bei Kindern auf, bildeten sich jedoch nach Behandlung der Hyperosmolarität zurück.
Wie bei jeder Therapie mit Benzothiadiazin-Abkömmlingen muß in periodischen Abständen
ein Blutbildstatus gemacht werden.
Weiterhin sollte — vor allem bei länger dauernder Anwendung — regelmäßig der Blutdruck sowie die Urin- und Elektrolytausscheidung und der Serum-Harnsäure-Spiegel kontrolliert werden.
Patienten mit Hyperurikämie oder gichtbedingter Gelenkentzündung in der Anamnese sollten PROGLICEM nur mit Vorbehalt erhalten.
Vorsicht ist bei der Anwendung von Proglicem bei Neugeborenen mit erhöhtem Bilirubinspiegel geboten, da Diazoxid das Bilirubin aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da PROGLICEM stark an Serumproteine gebunden ist, können andere Serumprotein-gebundene Substanzen (wie z.B. Bilirubin oder Cumarin und seine Derivate) aus ihrer Bindung verdrängt werden, was zu erhöhten Blutserum-Konzentrationen dieser Substanzen führen kann.
Die Wirkung von PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 kann durch die gleichzeitige Gabe anderer Benzothiadiazine gesteigert werden (mögliche Blutzucker- und Harnsäureerhöhung).
Gleichzeitig können Elektrolytenretention und Ödeme durch Kombination mit einem diuretisch wirkenden Thiazid vermieden oder gemindert werden, während die hyperglykämischen und hyperurikämischen Wirkungen verstärkt werden können.
Die Einnahme von PROGLICEM bei vorhandenem Kaliummangel im Blut verstärkt seine blutzuckererhöhende Wirkung.
Die blutzuckererhöhende Wirkung von PROGLICEM kann durch Tolbutamid oder die Gabe von Insulin gegensinnig beeinflußt werden.
Wechselwirkungen sind bekannt bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien, Arzneimitteln mit Wirkstoff Diphenylhydantoin (unter Umständen verminderte Kontrolle der Anfälle) und Alphablockern (Aufhebung der durch Diazoxid gehemmten Insulinfreisetzung).
PROGLICEM verursacht eine Verstärkung der Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln.
Schwangerschaft und Stillzeit
Über die Wirkung von PROGLICEM auf den Foetus bei Anwendung in der Schwangerschaft
liegen bisher nur ungenügende Erfahrungen vor. Daher sollte PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eingesetzt werden. In lebens-bedrohlichen Krisen während der Schwangerschaft muß die Möglichkeit einer Wirkung von PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 auf den Foetus gegen eine u. U. lebensrettende
Wirkung bei der Mutter sorgfältig abgewogen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Keine bekannt.
4.8 Nebenwirkungen
An Nebenwirkungen können unter PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 auftreten:
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Körpersystem |
gelegentlich 0,01 % - 0,1 % |
häufig 0,1 % - 1 % |
Sehr häufig 1 % - 10 % |
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Körpersystem als Ganzes
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Schmerzen in der Brust |
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Natrium-Wasser-Retention (manchmal schwerwiegend) |
Stoffwechsel-/ metabolisches System |
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Blut |
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Herz- Kreislauf-Sytem |
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Hypotonie |
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Gastrointestinaltrakt |
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Andere |
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Übermäßiger Haarwuchs des Lanugo-Typs v.a. bei Frauen u. Kindern |
Beim Aufreten von Nebenwirkungen, ist Folgendes zu beachten:
Hyperglykämie oder Glucosurie können eine Reduktion der Dosis erfordern, um das Auftreten von Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma zu vermeiden.
Thrombozytopenie, mit oder ohne Purpura, kann ein Absetzen der Therapie erforderlich machen. Die Neutropenie ist vorübergehend, ist nicht mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit verbunden und erfordert in der Regel kein Absetzen der Behandlung.
Andere Nebenwirkungen, über die berichtet wurde:
Herz-Kreislauf:
Hypotonie, die durch zeitgleich verabreichte Diuretika vom Thiazid-Typ verschlimmert werden kann, tritt gelegentlich auf. Eine vorübergehende Hypertonie wurde beobachtet.
Blut:
Eosinophilie; reduzierter Hämoglobin-Wert oder verminderter Hämatokrit-Wert; exzessive Blutungen; Immunglobulinverminderung Typ IgG.
Leber / Niere:
Erhöhung der Glutamin-Oxalessigäure-Transaminasen im Serum, der alkalischen Phosphatasen. Azotämie, verminderte Kreatinin-Clearance, reversibles nephrotisches Syndrom, verminderte Harnausscheidung, Hämaturie, Albuminurie.
Neurologisches System:
Angstgefühl, Schwindel, Schlaflosigkeit, Polyneuritis, Parästhesie, Pruritus, extrapyramidale Anzeichen.
Augen:
vorübergehender Katarakt, subkonjunktivale Hämorrhagien, Ringskotom, verschwommenes Sehen, Diplopie, Tränenfluß.
Muskel-Skelett-System:
Moniliale Dermatitis, Herpes, vorangeschrittenen Knochenalterung, Verlust an Stirnhaar.
Systemisch:
Fieber, Lymphadenopathie.
Andere:
Gicht, akute Pankreatitis/ pankreatische Nekrose; Galaktorrhoe; sehr selten nicht spezifizierte Brustknotenvergrößerung; allergische Reaktionen; Alopezie bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft langzeitig mit Diazoxid behandelt wurden.
4.9 Überdosierung
Symptome:
Eine Überdosierung mit PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 verursacht eine Hyperglykämie,
die mit einer Ketoazidose einhergehen kann.
Behandlung:
Eine prompte Verabreichung von Insulin normalisiert den Blutzuckerspiegel und stellt in der Regel das Flüssigkeits-Elektrolyt-Gleichgewicht wieder her. Eventuell ist die Gabe von Kalium notwendig.
Wegen der langen Halbwertszeit von Diazoxid muß ein Patient mit Symptomen einer Überdosierung für eine längere Zeit (bis zu 7 Tagen) beobachtet werden, bis sich der Blutzucker wieder im normalen
Bereich befindet. Der Diazoxid-Blutspiegel kann durch Hämodialyse und Peritonealdialyse reduziert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: V03A H Antihypoglykämika
Diazoxid ist ein nicht-diuretisch wirksames Benzothiadiazid-Derivat.
Oral verabreichtes Diazoxid greift an den Beta-Zellen des Pankreas an und verursacht eine reversible Hemmung der Insulinausschüttung.
Die hyperglykämische Wirkung beginnt innerhalb einer Stunde nach Verabreichung und persistiert normalerweise nicht länger als 8 Stunden bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Weiterhin kommt es nach oraler Diazoxid-Gabe zu einer vermehrten Freisetzung biogener Katecholamine,
was zu einer Aktivierung von Adenylatzyklase führt und somit ebenfalls zu einer Anreicherung
von zyklischem AMP im Gewebe.
Zyklisches 3,5-AMP kann nun wiederum die Glykogensynthetase inaktivieren und die Glykogenphosphorylase aktivieren. Diese verschiedenen Mechanismen können synergistisch
die Glukoseassimilation beeinflussen und führen zur oben beschriebenen Hyperglykämie.
Diazoxid vermindert die Natrium- und Wasserausscheidung, was zu einer Flüssigkeitsretention führt, die klinisch signifikant sein kann. Die Wirkung des oral verabreichten Diazoxids auf den Blutdruck ist jedoch im allgemeinen, wenn überhaupt, nur gering ausgeprägt.
Weiterhin wirkt Diazoxid, insbesondere in hohen Dosen, vasodilatatorisch. Diazoxid erhöht den Serumspiegel von Harnsäure durch verminderte Exkretion und von freien Fettsäuren und vermindert die Chlorid-Ausscheidung.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Diazoxid ist zu mehr als 90 % an Serumproteine gebunden und wird über die Niere ausgeschieden. Die Serum-Halbwertszeit nach oraler Applikation von Diazoxid liegt bei Erwachsenen zwischen 24 und 36 Stunden und bei Kindern zwischen 9,5 und 24 Stunden.
Die Halbwertszeit kann durch eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht werden.
Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 600 mg Diazoxid wurden beim Menschen nach 2 Stunden Plasmakonzentrationen von 10 bis 22 mcg/ml erreicht.
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die LD 50 von Diazoxid beträgt, i.v. appliziert, bei männlichen Mäusen 201 mg/kg, bei weiblichen 160 mg/kg. Oral als Suspension appliziert beträgt die LD 50 2572 mg/kg bei Mäusen bzw. 5000 mg/kg bei Ratten.
Chronische Toxizität
Hunde, die zwei Wochen lang 10 mg/kg Diazoxid i.v. erhielten, zeigten keine Nebenwirkungen.
Bei einer Dosis von 20 mg/kg täglich starb ein Hund aus einer Gruppe von vier Tieren, möglicherweise an Hypotonie.
Über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten Hunde jeden zweiten Tag entweder 10, 30 oder 60 mg/kg Diazoxid i.v..
Ein Hund aus einer Gruppe von vier Tieren starb nach der ersten Injektion von 60 mg/kg infolge Hypotonie. Bei den überlebenden Hunden wurden keine anderen als die erwarteten pharmakologischen Wirkungen wie Tachykardie und dosisabhängige Hyperglykämie bemerkt.
Chronische Toxizitätsstudien mit Diazoxid, das über einen Zeitraum von einem Jahr und
länger an fünf Tagen der Woche oral verabreicht wurde, erbrachten folgende Ergebnisse:
Ratten zeigten bei 50 mg/kg/Tag keine Nebenwirkungen. Bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag waren nur Gewichtsveränderungen bzw. relative Veränderungen einiger Organgewichte zu beobachten. Hunde, die 50, 100, bzw. 200 mg/kg/Tag erhielten, wiesen nur eine
Dehydrierung der Haut und einen Anstieg des Pankreasgewichts auf.
Mutagenes und kanzerogenes Potential
Es wurden keine Langzeit-Tierversuche zur Evaluierung des kanzerogenen Potentials von Diazoxid durchgeführt. Zum mutagenen Potential von Diazoxid liegen keine speziellen Daten vor, Tierversuche zum Effekt auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt.
Es liegen keine Hinweise auf ein kanzerogenes oder mutagenes Potential von Diazoxid vor.
Reproduktionstoxizität
Die Wirkung von Diazoxid auf das trächtige Muttertier bzw. den Fötus wurde in Versuchen an Hunden, Kaninchen und Ratten untersucht.
Diazoxid wurde intravenös bzw. oral zu verschiedenen Perioden während der Trächtigkeit bzw. wiederholt vor, während und nach der Trächtigkeit verabreicht. Diese Untersuchungen ergaben, daß bei trächtigen Tieren die Wirkungen nur nach großen Dosen auftraten. Schwere Hypotonie und ver-zögerter Wurf waren die Folge von intravenösen Gaben; ein Anstieg der Blutzuckerwerte und einiger Organgewichte trat nach oraler Applikation von Diazoxid ein. Trotz Verabreichung nahezu letaler Dosen an Ratten kurz nach der Nidation, kam es jedoch beim Fötus zu keinen faßbaren teratogenen Nebenwirkungen. Jedoch traten bei Kaninchenjungen, deren Muttertiere in der ersten Trächtigkeitsperiode große intravenöse Gaben von Diazoxid erhalten hatten, Skelettanomalien auf, was auf ein mögliches Risiko schließen läßt, wenn die Substanz vor der Ossifikation verabreicht wird.
Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies haben gezeigt, daß Diazoxid die Plazenta durchdringen und bei den Föten Hyperglykämie erzeugen kann.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Hilfsstoffe
Lactose, Magnesiumstearat, Farbstoffe E 110, E 127, E 171, Gelatine.
Inkompatibilitäten
Bisher sind keine Inkompatibilitäten mit Diazoxid bekannt.
Dauer der Haltbarkeit
60 Monate
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Keine.
Art und Inhalt des Behältnisses
PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 wird in Blisterpackungen in folgenden Packungsgrößen angeboten:
Packung mit 100 Kapseln
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
ESSEX PHARMA GmbH
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: 089/62731-0
Fax: 089/62731-499
www.essex.de
ZULASSUNGSNUMMER
PROGLICEM 25: 49348
PROGLICEM 100: 49349
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 wurden am 11.04.1972 registriert.
Diese Arzneimittel sind nach den gesetzlichen Übergangsvorschriften im Verkehr. Die behördliche Prüfung auf pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ist noch nicht abgeschlossen.
STAND DER INFORMATION
März 2003
Verschreibungsstatus/ APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig