1876/1975-ZAI001b

Gebrauchsinformation

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Prograf 0,5 mg Kapseln

Wirkstoff:Tacrolimus

Zusammensetzung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

Eine Kapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus.

Sonstige Bestandteile:

Poly(O-2-hydroxypropyl, O-methyl)cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose 1 H₂O, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171) und Eisen(III)-oxid (E 172), Natriumdodecylsulfat, gereinigtes Wasser, Drucktinte: Schellack, Phospholipide aus Sojabohnen, Dimeticon, Eisen(III)-oxid (E 172).

Darreichungsform und Inhalt

50 Kapseln zu 0,5 mg

60 Kapseln zu 0,5 mg

Ein Blister enthält jeweils 10 Kapseln. Fünf bzw. sechs Blister sind jeweils in einem Aluminiumbeutel abgepackt.

Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise

Immunsuppressivum (Mittel zur Schwächung des Immunsystems; gegen Transplantatabstoßung)

Import, Umpackung und Vertrieb: Hersteller:

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH Fujisawa Ireland Limited

Am Gänslehen 4 – 6 Killorglin

83451 Piding Co. Kerry (Irland)

Tel.: 08651/704-0

Anwendungsgebiete

Tacrolimus ist in Kombination mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung (Induktionstherapie und Basisimmunsuppression) nach Nieren- und Lebertransplantation angezeigt. In der Regel wird Tacrolimus in Kombination mit Kortikosteroiden und in den ersten Monaten nach der Transplantation mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin) kombiniert. Im Rahmen der üblichen immunsuppressiven Therapie in den ersten postoperativen Monaten kann bei erwachsenen Patienten gelegentlich die Basisimmunsuppression als eine Monotherapie mit Tacrolimus fortgeführt werden.

Weiterhin ist Tacrolimus zur Behandlung der manifesten, steroidresistenten Transplantatabstoßung (Fortbestehen einer Abstoßungsreaktion trotz kurzfristiger, hochdosierter Kortikosteroidgabe) nach Lebertransplantation angezeigt (Rejektionstherapie), die unter einer auf Ciclosporin basierenden Basisimmunsuppression auftrat. Ein vorausgegangener, erfolgloser Behandlungsversuch mit Antilymphozytenantikörpern (z.B. OKT3) steht einer Rejektionstherapie mit Tacrolimus nicht entgegen.

Hinweise:Vor Einleitung einer Therapie von chronischen Abstoßungsreaktionen mit Tacrolimus ist sicherzustellen, daß noch keine ausgeprägte und irreversible Reduktion der Gallengänge (sog. „vanishing bile duct syndrome“) stattgefunden hat.

Ferner ist bei manifester Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation ein Behandlungsversuch mit Tacrolimus zur Organerhaltung bzw. zur Wiederherstellung oder Verbesserung der Organfunktion angezeigt, wenn nach Steroidresistenz bei einer auf Ciclosporin basierenden Basisimmunsuppression keine andere Therapiealternative zur Verfügung steht. Sofern verfügbar bzw. angezeigt, sind übliche Rejektionstherapien mit Antilymphozytenantikörpern (z.B. OKT3) beim gegenwärtigen Erkenntnisstand einem Behandlungsversuch mit Tacrolimus vorzuziehen.

Gegenanzeigen

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur nach sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewendet werden dürfen, da hier im allgemeinen der zu erwartende Nutzen in keinem günstigen Verhältnis zu einem möglichen Schaden steht. Damit der Arzt sorgfältig prüfen kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muß er über Vorerkrankungen, Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige andere Behandlung sowie über Ihre besonderen Lebensumstände und Gewohnheiten unterrichtet werden. Gegenanzeigen können auch erst nach Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt werden. Auch in solchen Fällen sollten Sie Ihren Arzt informieren.

Das Arzneimittel darf nicht eingenommen werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus und strukturverwandte Verbindungen und/oder einen der anderen Kapselinhaltsstoffe.

Das Arzneimittel soll nicht gleichzeitig mit Ciclosporin gegeben werden (vgl. Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“).

Nach Lebertransplantationen ist die Anwendung von Prograf 0,5 mg Kapseln bei chronischen Abstoßungsreaktionen mit ausgeprägter und nicht mehr umkehrbarer Verminderung der Gallengänge („vanishing bile duct syndrome“) nicht angezeigt.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Das Arzneimittel darf in der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohlichen Zuständen des Patienten angewendet werden.

Vor Beginn der Behandlung muß eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Prograf 0,5 mg Kapseln müssen sichere Maßnahmen zur Empfängnisverhütung getroffen werden (siehe hierzu auch Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“).

Bei der Anwendung von Prograf 0,5 mg Kapseln in der Stillzeit muß abgestillt werden, da eine Schädigung des Säuglings durch die aufgenommene Menge von Tacrolimus nicht ausgeschlossen werden kann.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind während der Behandlung mit Prograf 0,5 mg Kapseln notwendig, um rechtzeitig einerseits eine mögliche Abstoßungsreaktion des transplantierten Organs und andererseits mögliche Nebenwirkungen (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“) von Tacrolimus zu erkennen.

Vor allem folgende Untersuchungen sollten regelmäßig durch den behandelnden Arzt durchgeführt werden: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Blutzucker, Kalium und andere Elektrolyte, Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberwerte und Sehvermögen. Diese Kontrolluntersuchungen sollten besonders engmaschig in den ersten Behandlungsmonaten erfolgen. Im Regelfall verlängern sich in der Folgezeit die Untersuchungsabstände.

Anzeichen einer Abstoßungsreaktion, die Sie bei sich selbst feststellen können, sind z.B. Fieber, Unwohlsein und Schmerzen am Ort des transplantierten Organs. Diese Symptome treten jedoch nicht immer auf und sind zudem unspezifisch, d.h. sie können oft auch andere Ursachen haben (z.B. Infektionen). Kontaktieren Sie aber vorsichtshalber Ihren behandelnden Arzt, wenn Sie ungewohnte Krankheitszeichen bei sich bemerken.

Es wurde berichtet, daß Epstein-Barr-Virus-seronegative Kleinkinder unter zwei Jahren ein erhöhtes Risiko in Bezug auf die Entstehung einer lymphoproliferativen Erkrankung (Entartung des Lymphsystems) aufweisen. Vor Beginn einer Therapie mit Tacrolimus bei Kleinkindern sollte daher eine Epstein-Barr-Virus-Serologie (Bestimmung des Epstein-Barr-Virus) durchgeführt werden. Während der Therapie empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten.

Hypertrophien (Gewebsvergrößerung) der Herzkammern und/oder der Herzscheidewand sowie Kardiomyopathien (bestimmte Formen von Herzerkrankungen) sind in seltenen Fällen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Prograf 0,5 mg Kapseln beobachtet worden (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“). In der Mehrzahl der zumeist reversiblen Fälle handelte es sich um Kinder und Heranwachsende und/oder Patienten mit hohen Tacrolimus-Blutspiegeln (Talspiegel > 25 ng/ml). Als weitere begünstigende Faktoren für diese Befunde kommen u.a. eine vorbestehende Herzerkrankung, erblich bedingte Einflüsse sowie Flüssigkeitsüberlastung des Körpers in Betracht. Entsprechende Risikopatienten sollten regelmäßig überwacht werden (z.B. mittels Echokardiogramm, EKG). Falls ein solches Krankheitsbild auftritt, sollte - falls klinisch angezeigt - eine Herabsetzung der Dosis von Prograf 0,5 mg Kapseln oder die Umstellung auf ein anderes Basisimmunsuppressivum in Erwägung gezogen werden.

Tacrolimus ist nicht mit PVC verträglich. Falls der Kapselinhalt mittels einer Magensonde verabreicht wird, darf diese kein PVC enthalten.

Hinweis:

Nierentransplantierte Patienten, welche mit Tacrolimus behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden. Bei der Auswertung der zur Verfügung stehenden Studienergebnisse nierentransplantierter Patienten wurde in einer einzigen Studie eine Erhöhung der Gesamt- und Infektionsmortalität beobachtet, ein Zusammenhang mit der Tacrolimus-Medikation ist aber nicht gesichert.

Verkehrshinweis:

Im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus wurden unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem und Herz-Kreislauf-System beobachtet. Sollten Sie während der Behandlung mit Tacrolimus entsprechende Effekte bei sich feststellen (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“), kann deshalb die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dieses gilt in verstärktem Maße zu Behandlungsbeginn, bei Wechsel des Immunsuppressivums sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Befragen Sie in solchen Fällen den behandelnden Arzt.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die Wirkungen von Arzneimitteln wie Prograf 0,5 mg Kapseln können durch gleichzeitige Anwendung anderer Mittel beeinflußt werden. Teilen Sie daher Ihrem Arzt mit, wenn Sie andere Mittel ständig anwenden, bis vor kurzem angewendet haben oder gleichzeitig mit dem hier vorliegenden Arzneimittel anwenden wollen. Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob unter diesen Umständen mit Wechselwirkungen zu rechnen ist, oder ob besondere Maßnahmen, wie z.B. eine neue Dosisfestsetzung, erforderlich sind, wenn Sie dieses Arzneimittel anwenden. Folgende Wechselwirkungen zwischen Prograf 0,5 mg Kapseln und anderen Mitteln sind zu beachten:

Kombination mit anderen Immunsuppressiva:

Tacrolimus ist in klinischen Studien zumeist zusammen mit Kortikosteroiden eingesetzt worden. Daten über die Kombination mit Azathioprin und Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva (allerdings in niedriger Dosierung) liegen ebenfalls vor. Zur möglichen Herabsetzung der Kortikosteroid-Dosierung unter der Behandlung mit Tacrolimus siehe Abschnitt „Anwendungsgebiete“.

Es sollte allerdings berücksichtigt werden, daß eine übermäßige Immunsuppression die Infektionsanfälligkeit erhöhen sowie die Entstehung von Entartungen des Lymphsystems (z.B. Lymphome) begünstigen kann. Das Risiko einer Überimmunsuppression kann insbesondere bei Mehrfach-Kombinationen von Tacrolimus mit anderen Immunsuppressiva gegeben sein.

Es gibt Hinweise darauf, daß nach vorausgegangener immunsuppressiver Behandlung, insbesondere mit T-Zell Antikörpern, gehäuft Sicherheitsprobleme im Sinne einer Überimmunsuppression unter Behandlung mit Prograf 0,5 mg Kapseln auftreten können.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Tacrolimus verlängert sich die Halbwertszeit von Ciclosporin. Ferner kann die Kombination der beiden Arzneimittel zu sich ergänzenden unerwünschten Wirkungen auf die Niere führen. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus zu vermeiden. Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt worden sind und auf Tacrolimus umgestellt werden, sollten während der ersten Tage der Behandlung mit Tacrolimus sorgfältig überwacht werden.

Tacrolimus kann die Verstoffwechselung von Kortikosteroiden (z.B. Prednison, Prednisolon, Methylprednison, Methylprednisolon, Kortison, Hydrocortison) hemmen oder erhöhen; gleichzeitig ist nicht auszuschließen, daß Kortikosteroide die Verstoffwechselung von Tacrolimus hemmen oder erhöhen können (siehe auch nachfolgende Absätze).

Bislang bei Patienten beobachtete Wechselwirkungen:

Bei gleichzeitiger Gabe von Methylprednisolon und Tacrolimus wurden sowohl erhöhte als auch gesenkte Tacrolimus-Spiegel im Blut gefunden.

Es wurde berichtet, daß Imidazol-Antimykotica (Clotrimazol [aus Lutschpastillen], Fluconazol und Ketocon-azol), Danazol, Amoxicillin, Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Imipenem und Ibuprofen die Plasma-/Blutspiegel von Tacrolimus erhöhen können, während Rifampicin die Tacrolimus-Blutspiegel erniedrigen kann. Ferner wurde über eine Erhöhung der Tacrolimus-Blutspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Mibefradil und Tacrolimus berichtet.

Labor- und Tierversuche (Verstoffwechselung in der Leber) sowie theoretisch abgeleitete Wechselwirkungen mit möglicher Bedeutung für den Patienten:

Tacrolimus wird hauptsächlich durch ein bestimmtes Enzymsystem (Cytochrom P450 3A) verstoffwechselt.

Stoffe, die Substrate oder Hemmstoffe dieses Enzymsystems sind, können daher die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen. Dies sind u.a.: Bromocriptin, Cimetidin, Clotrimazol, Danazol, Dapson, Diltiazem, Ergotamin, Erythromycin, Ethinylestradiol, Fluconazol, Fluvoxamin, Indinavir, Itraconazol, Josamycin, Ketoconazol, Kortison, Lidocain, Metamizol, Metoclopramid, Mibefradil, Miconazol, Midazolam, Nelfinavir, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Norethindron, Oleandomycin, Omeprazol, Ritonavir, Saquinavir, Tamoxifen und Verapamil.

Stoffe mit bekannter beschleunigender Wirkung auf das Cytochrom P450-System können die Blutkonzentration von Tacrolimus senken. Dies sind u.a.: Carbamazepin, Carbutamid, Chlorpromazin, Dexamethason, Diphenhydramin, Griseofulvin, Imipramin, Isoniazid, Meprobamat, Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Phenylbutazon, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Sulfinpyrazon, Tolbutamid, Triflupromazin.

Bei Ratten wurden u.a. entsprechend erhöhte Tacrolimus-Spiegel nach gleichzeitiger Gabe von Diltiazem, Itraconazol, Cimetidin und Verapamil gefunden. Bei Ratten wurden ferner eine verminderte Ausscheidung und verlängerte Halbwertszeit von Pentobarbital und Phenazon gesehen.

Kortikosteroide können durch einen beschleunigenden Einfluß auf die Stoffwechselenzyme zu einer erhöhten Verstoffwechselung von Tacrolimus führen. Gleichzeitig können Kortikosteroide, Sexualsteroide und Tacrolimus ihre Verstoffwechselung gegenseitig hemmen. Orale Kontrazeptiva (bestimmte Mittel zur Empfängnisverhütung, = „die Pille“) können daher ihre empfängnisverhütende Wirkung einbüßen(vgl. Abschnitt „Gegenanzeigen/Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit“).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Amiodaron sind erhöhte Ciclosporin-Spiegel beschrieben worden. Von daher ist aufgrund der ähnlichen Verstoffwechselungsmechanismen von Ciclosporin und Tacrolimus nicht auszuschließen, daß es auch unter Kombination von Tacrolimus und Amiodaron zu erhöhten Tacrolimus-Spiegeln kommen kann.

Ciclosporin kann die Nebenwirkungen von Lovastatin und Colchicin auf die Muskeln (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche) verstärken. Ähnliche Effekte sind bislang von Tacrolimus nicht bekannt geworden, jedoch sollte wegen des ähnlichen Verstoffwechselungsweges von Tacrolimus und Ciclosporin eine Kombination von Lovastatin bzw. Colchicin mit Tacrolimus unter Vorsicht erfolgen.

Makrolid-Antibiotika können die Verstoffwechselung von Methotrexat beeinträchtigen, was zu erhöhten Methotrexat-Blutspiegeln und damit zu einer Erhöhung des Nebenwirkungsrisikos von Methotrexat führen kann; wegen der strukturellen Ähnlichkeit von Tacrolimus mit den Makrolid-Antibiotika können solche Effekte auch für Tacrolimus nicht ausgeschlossen werden.

Eiweißbindung:

Tacrolimus wird in hohem Ausmaß an Eiweißstoffe im Blutplasma (Albumin und ₁-saures Glykoprotein) gebunden. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneistoffen, die ihrerseits eine hohe Plasmaeiweißbindung aufweisen und von denen man annehmen kann, daß sie entweder selbst aus dieser Bindung durch Tacrolimus verdrängt werden oder daß sie Tacrolimus aus der Proteinbindung verdrängen können, mit Vorsicht erfolgen. So sollten orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin, Phenprocoumon) oder orale Antidiabetika (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid), Schilddrüsenhormone und nicht-steroidale Antirheumatika/Analgetika nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung zusammen mit Tacrolimus verabreicht werden.

Verstärkung von Vergiftungserscheinungen:

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus und anderen Verbindungen mit möglicher nierenschädigender Wirkung (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Cisplatin, Melphalan, Trimethoprim) ist Vorsicht geboten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ibuprofen bzw. nicht-steroidalen Analgetika/Antiphlogistika (Schmerzmittel/Entzündungshemmer) und Tacrolimus wurde in Einzelfällen akutes Nierenversagen beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Ebenso kann das mögliche nierenschädigende Risiko von Tacrolimus erhöht sein, wenn andere Arzneistoffe (z.B. Azol-Antimykotika wie Fluconazol) die Verstoffwechselung von Tacrolimus in der Leber beeinträchtigen (s.o.).

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus mit Verbindungen, die unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem hervorrufen können (z.B. Aciclovir und Ganciclovir), sollte beachtet werden, daß diese möglicherweise verstärkt werden.

Durch kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumhaltiger Arzneimittel oder kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Spironolacton, Triamteren) kann ein unter der Tacrolimus-Behandlung möglicher Anstieg des Kaliumgehalts im Blut verstärkt werden.

Andere Wechselwirkungen:

Die Wirksamkeit von Impfungen kann durch Tacrolimus beeinträchtigt werden; Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Tacrolimus gegeben werden.

Es ist nicht auszuschließen, daß Antazida (bestimmte, die Magensäure herabsetzende Mittel) die Aufnahme von Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt vermindern können. Eine zeitlich versetzte Einnahme wird daher empfohlen.

Wechselwirkungen mit der Nahrung

Es wurde beobachtet, daß Aufnahme und Verfügbarkeit von Tacrolimus im Körper vermindert wurde, wenn die Substanz gleichzeitig mit einer mittelgradig fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Daher sollen die Kapseln von den Mahlzeiten zeitlich versetzt (1 Stunde vorher oder 2 Stunden danach) eingenommen werden.

Prograf 0,5 mg Kapseln sollten nicht zusammen mit Grapefruit-Saft eingenommen werden, da angenommen werden muß, daß in solchen Fällen die Blutspiegel von Tacrolimus erheblich ansteigen können.

Warnhinweise

Die Einstellung von Patienten auf Tacrolimus sowie Dosisanpassungen sollten nur durch Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, in entsprechend ausgestatteten Kliniken vorgenommen werden. Der für die Dauerbehandlung und Nachsorge des Patienten verantwortliche Arzt sollte umfassend informiert sein.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Einzel- und Tagesgaben

Zur Risikoverminderung werden Immunsuppressiva grundsätzlich so niedrig wie möglich dosiert.

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen sind lediglich als Richtlinien gedacht, da Tacrolimus eine sehr genau auf den einzelnen Patienten abgestimmte Dosierung erfordert.

Gegenwärtig läßt sich allein ein Bereich für die Anfangsdosis empfehlen. Zur individuellen Einstellung des Patienten stehen Kapseln zu 0,5 mg, 1 mg bzw. 5 mg Tacrolimus zur Verfügung.

- Behandlungsbeginn - Erwachsene

a) Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung

Es empfiehlt sich, im Regelfall mit der Einnahme von Prograf Kapseln - evtl. mittels Magensonde - etwa 6 Stunden nach der Operation zu beginnen. Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der

Kapseln erlaubt (z.B. wegen Störungen bei der Aufnahme von Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt in den Körper), muß die Therapie mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen werden. Sobald es aber dann die individuelle Situation des Patienten zuläßt, sollte die Umstellung auf die Kapseln erfolgen.

Bei Ersteinstellung auf Prograf Kapseln (Induktionstherapie) oder nach Umstellung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat auf Prograf Kapseln sollte die orale Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,10-0,20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends), erfolgen. Die bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,02-0,33 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag.

b) Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung

Mit der Einnahme von Prograf Kapseln sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beendigung der Operation begonnen werden. Falls ausnahmsweise der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt (z.B. wegen Störungen bei der Aufnahme von Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt in den Körper), muß die Behandlung mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen werden. Sobald es aber dann die individuelle Situation des Patienten zuläßt, sollte die Umstellung auf die Kapseln erfolgen.

Bei Ersteinstellung auf Prograf Kapseln oder nach Umstellung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat auf Prograf Kapseln sollte die orale Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,2-0,3 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) begonnen werden. Die bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,07-0,50 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag.

c) Behandlung der Lebertransplantatabstoßung oder Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträglichkeit

- Erwachsene

Patienten, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) behandelt worden sind, können in der Regel auf Prograf Kapseln (orale Therapie) umgestellt werden. Die erste Dosis von Prograf Kapseln sollte nicht eher als 24 Stunden nach der letzten Gabe von Ciclosporin eingenommen werden (vgl. Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“). Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im Ausnahmefall angezeigt.

Bei Umstellung auf Prograf Kapseln sollte die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,10-0,20 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) erfolgen.

d) Behandlung der Nierentransplantatabstoßung oder Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträglichkeit

- Erwachsene

Bezüglich Umstellung von anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) auf Prograf Kapseln siehe vorangegangenen Abschnitt. Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im Ausnahmefall angezeigt.

Bei Umstellung auf Prograf Kapseln sollte die Behandlung mit einer Dosis von 0,15-0,30 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) begonnen werden.

- Dosisanpassungen (auch infolge von Abstoßungsreaktionen und Nebenwirkungen) sowie Dauer- und Erhaltungstherapie bei leber- und nierentransplantierten Erwachsenen

Die Anfangsdosis sollte dann möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation erwartet werden kann, daß sich die Verstoffwechslung von Tacrolimus verändert.

Falls Symptome einer Überdosierung oder Vergiftungserscheinungen auftreten, wie z.B. Erhöhung der Kreatinin- und/oder Blutzuckerwerte oder Auftreten von neurologischen Störungen (z.B. ausgeprägtes Zittern [Tremor], Schlaflosigkeit [Insomnia] oder Sprachstörungen [Aphasie]), sollte in der Regel die Tagesdosis in 20-25 %-Schritten herabgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte jedoch nur durch den behandelnden Arzt geändert werden.

Wenn Anzeichen einer Abstoßungsreaktion unter der Behandlung mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven Therapie-Schemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden und/oder eine kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.

- Kinder

Die folgenden Dosierungsangaben gelten für Kinder jünger als 12 Jahre. Die optimale Dosierung von Tacrolimus bei Kindern ist nicht bekannt.

Da bei Kindern insgesamt weniger klinische Erfahrungen als bei Erwachsenen vorliegen, gilt hier noch in verstärktem Maße, daß bei Kindern sorgfältig die auf das einzelne Kind abgestimmte Dosiseinstellung und –anpassung mit Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings von einem in der Kinderheilkunde erfahrenen Transplantationsmediziner erfolgen sollte. Trotz der im Kindesalter erfor-

derlichen höheren oralen Dosierungen sollte bei der Abstimmung auf das einzelne Kind (Individualisierung) die allgemeine Regel beachtet werden, daß bei Kindern unerwünschte Folgen einer (Über)-Immunsuppression (z.B. Entartungen des Lymphsystems) häufiger und besonders schwerwiegend sind. Daher sollte sich speziell bei Kindern die Individualisierung der Dosierung an der minimal effektiven (gerade noch ausreichenden) immunsuppressiven Dosierung ausrichten.

- Behandlungsbeginn - Kinder

a) Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung

Die Anfangsbehandlung sollte mit Prograf Kapseln erfolgen. Die intravenöse Therapie mit Tacrolimus ist nur in Ausnahmefällen erforderlich.

Bei Ersteinstellung oder nach Umstellung von der intravenösen auf die orale Darreichungsform sollte die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,30 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag, einzunehmen in zwei getrennten Dosen (morgens und abends), erfolgen. Die orale Therapie soll etwa 6 Stunden nach der Operation begonnen werden.

b) Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung

Verschiedene Behandlungsschemata sind zur Zeit im Einsatz.

Im Transplantationszentrum mit der bislang umfangreichsten klinischen Erfahrung auf diesem Gebiet werden die Kinder innerhalb von fünf Stunden vor der Transplantation mit einer präoperativen Dosis von 0,15 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht behandelt. Direkt im Anschluß an die Operation wird eine intravenöse Dosis von 0,075 –0,1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.

Sobald der Patient in der Lage ist, Mahlzeiten zu sich zu nehmen, wird mit der Einnahme von Prograf Kapseln begonnen, wobei jedoch die intravenöse Therapie zunächst noch als Dauerinfusion mit einer Dosis von 0,1 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht beibehalten wird. Die intravenöse Dosis wird dann aber allmählich herabgesetzt und schließlich beendet. Sobald die Patienten nur noch Kapseln erhalten, werden diese mit einer Dosis, die ca. 3 bis 4 mal höher ist als die, die zusammen mit der Infusion verabreicht wurde, weiterbehandelt.

Vereinzelt sind Kinder auch erfolgreich nur mit Prograf Kapseln, die erst nach der Operation verabreicht worden sind, behandelt worden (siehe entsprechende Ausführungen bei den Erwachsenen). Die Anfangsdosierung ist in diesen Fällen sehr sorgfältig und individuell auf das einzelne Kind abzustimmen; es kann jedoch auch davon ausgegangen werden, daß im Regelfall auch hier höhere Dosierungen im Vergleich zu den Erwachsenen benötigt werden.

c) Behandlung der Lebertransplantatabstoßung oder Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträglichkeit bei lebertransplantierten Kindern

Kinder, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) behandelt worden sind, können in der Regel direkt auf orale Tacrolimus-Therapie umgestellt werden. Die erste Dosis von Prograf Kapseln sollte nicht eher als 24 Stunden nach der letzten Gabe von Ciclosporin gegeben werden (vgl. Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“). Die Behandlung sollte mit einer Anfangsdosis von 0,30 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag, einzunehmen in zwei getrennten Dosen (morgens und abends), erfolgen. Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im Ausnahmefall angezeigt.

Sollte die Behandlung mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen worden sein, so sollte die Umstellung auf Prograf Kapseln mit einer Dosis von 0,3 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag erfolgen.

d) Behandlung der Nierentransplantatabstoßung oder Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträglichkeit bei nierentransplantierten Kindern

Die Anfangsdosis beträgt 0,15 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends). Die bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,09-0,36 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

- Dosisanpassungen (auch infolge von Abstoßungsreaktionen und Nebenwirkungen) sowie Dauer- und Erhaltungstherapie bei leber- und nierentransplantierten Kindern

Die Anfangsdosis sollte dann möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden.

Entsprechend der bisherigen Erfahrungen benötigen Kinder nach Lebertransplantation in der Regel - auf das Körpergewicht oder auf die Körperoberfläche bezogen - deutlich höhere orale (einzunehmende) Dosen als erwachsene Patienten bei vergleichbarer Indikationsstellung. Die erforderlichen oralen Anfangsdosen sind bei diesen Kindern in der Regel etwa eineinhalb bis zweimal höher als bei Erwachsenen. Für den weiteren Therapieverlauf kann als Regel gelten, daß die orale Tacrolimus-Dosierung bei lebertransplantierten Kindern nicht so stark herabgesetzt werden kann als bei Erwachsenen. Diese Beobachtungen werden gegenwärtig u.a. mit Unterschieden zwischen Kindern und Erwachsenen in Bezug auf die Aufnahmemengen von Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt oder der Verteilung von Tacrolimus im Körper zu erklären versucht.

Bei nierentransplantierten Kindern liegen nach derzeitigem Kenntnisstand die Erhaltungsdosen im Durchschnitt bei 0,18 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Bei Leberfunktionsstörungen sollte im Verhältnis zum Schweregrad Tacrolimus entsprechend niedriger dosiert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Verstoffwechselungsrate des Cytochrom P450 3A-Enzymsystems steigern, sollte die Dosis von Tacrolimus entsprechend angehoben werden (vgl. Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

Wenn bei Kindern Anzeichen einer Abstoßungsreaktion der transplantierten Leber oder Niere unter der Basis-immunsuppression mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven Therapie-Schemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Er-höhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden und/oder eine kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.

Die Maximaldosis sollte außer in begründeten Ausnahmefällen 0,6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag nicht überschreiten.

- Ältere Patienten

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, daß bei älteren Patienten andere als die bei den übrigen Erwachsenen beschriebenen Dosierungen erforderlich sind. Generell sollte bedacht werden, daß ältere Patienten ein höheres Nebenwirkungsrisiko als jüngere Patienten aufweisen, was bei der Einstellung älterer Patienten auf Tacrolimus berücksichtigt werden sollte.

- Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte eine individuelle Herabsetzung der Dosis in 20-25 %-Schritten durchgeführt werden.

Die empfohlenen Anfangsdosen bei Patienten, die von Kortikosteroiden auf Tacrolimus umgestellt bzw. von Beginn an nach Lebertransplantation auf Tacrolimus eingestellt werden (s.o.), berücksichtigen bereits die dabei regelmäßig bestehenden Leberfunktionsstörungen.

Dennoch sollte das Ausmaß der Leberfunktionsstörung (Transplantatabstoßung) bzw. die Funktionsaufnahme der transplantierten Leber (Primärtherapie) bei der Wahl der Anfangsdosis mitberücksichtigt werden.

Die erwähnten Anzeichen einer Überdosierung oder von Vergiftungserscheinungen sind dabei zu beachten.

Bezüglich Leberfunktionsstörungen bei Kindern siehe oben.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann davon ausgegangen werden, daß eine Dosisanpassung aufgrund pharmakokinetischer Gesichtspunkte nicht erforderlich ist. Aufgrund der möglichen nierenschädigenden Nebenwirkungen von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion inklusive der Bestimmung von Kreatinin, Kreatininclearance und Harnvolumen empfohlen. Da Tacrolimus nicht dialysierbar ist, ist eine Dosisanpassung bei Dialysepatienten nicht erforderlich.

- Blutspiegelbestimmung

Zur quantitativen Bestimmung von Tacrolimus im Blut stehen auf immunologischen Reaktionen basierende Verfahren zur Verfügung, die sich alle klinisch kaum bedeutsam voneinander unterscheiden. Sie sind alle nicht ganz spezifisch, reichen jedoch für das routinemäßige Drug Monitoring in den meisten Fällen auch hinsichtlich ihrer Sensitivität aus. Bei schwer einzustellenden Patienten kann die an HPLC gekoppelte Massenspektrometrie hilfreich sein. Blutkonzentrationsbestimmungen können in speziellen Therapiesituationen sinnvoll und hilfreich sein. Die regelmäßige Messung der Tacrolimuskonzentration im Blut dient dazu festzustellen, ob sich der Talspiegel von Tacrolimus im angestrebten Bereich befindet. Über einen Zusammenhang zwischen dem therapeutischen Nutzen und den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut gibt es widersprüchliche Untersuchungsergebnisse, ein Zusammenhang zwischen erhöhten Blutspiegeln und Zunahme der Toxizität bzw. unerwünschter Wirkungen gilt jedoch als gesichert. Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus ist inter- und intraindividuell variabel und störanfällig und die Metabolisierung von Tacrolimus kann durch eine Begleitmedikation beeinflußt werden.

In den ersten drei Monaten nach der Transplantation scheinen im Blut gemessene Talspiegel (gemessen mit unspezifischen immunologischen Verfahren) von 10-20 µg/l und danach zwischen 5-15 µg/l therapeutisch sinnvolle Konzentrationsbereiche zu sein. Da Tacrolimus sehr langsam aus dem Körper ausgeschieden wird, sollte beachtet werden, daß Dosisänderungen erst nach einigen Tagen ihren Niederschlag in Änderungen der Talspiegel finden.

Die Blutspiegelmessungen von Tacrolimus stellen jedoch allein kein ausreichendes diagnostisches Mittel dar; sie müssen immer im Zusammenhang mit dem klinischen Bild des Patienten und dessen laborchemischen Parametern gesehen werden. Im Zweifelsfall ist der klinische Befund den Blutspiegelbestimmungen vorzuziehen.

Art der Anwendung

Die Einnahme der Kapseln ist auf zwei Einzeldosen - morgens und abends - zu verteilen.

Sollte sich eine ungerade Kapselzahl ergeben, so sollte die größere Menge morgens gegeben werden (z.B. bei 7 mg Tagesdosis, 4 Kapseln zu 1 mg morgens und 3 Kapseln zu 1 mg abends).

Die Kapseln sind mit Flüssigkeit (am besten Wasser, nicht zusammen mit Grapefruit-Saft entweder eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit unzerkaut) einzunehmen.

Die Kapseln sollen dem Blister erst unmittelbar vor dem Einnehmen entnommen werden.

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels sind die Kapseln aus den Blistern binnen neun Monaten aufzubrauchen (vgl. Abschnitt „Aufbewahrungshinweise/Haltbarkeit“).

Zur Verbesserung der Haltbarkeit enthalten die Aluminiumbeutel ein Trockengel-Päckchen. Sein Inhalt ist nicht zum Verzehr bestimmt.

Dauer der Anwendung

Bei der Behandlung mit den Kapseln handelt es sich in der Regel um eine Dauertherapie, damit eine Abstoßung des Transplantats verhindert wird. Ohne immunsuppressive Behandlung können Abstoßungsreaktionen zu jeder Zeit auftreten. Daher ist eine regelmäßige Einnahme der Kapseln im Regelfall unabdingbar. Über eine mögliche Beendigung der Einnahme von Prograf 0,5 mg Kapseln entscheidet der behandelnde Arzt. Auch Anpassungen der Dosis dürfen nur durch den behandelnden Arzt vorgenommen werden.

Überdosierung und andere Anwendungsfehler

Hinweise für den Fall der Überdosierung, der unterlassenen Einnahme oder Hinweise für die Gefahr von Entzugserscheinungen bei Absetzen

Überdosierung:

Wird Tacrolimus in zu hohen Dosierungen eingenommen, kann es zu Vergiftungserscheinungen kommen, die u.a. schwerwiegende Schädigungen der Nieren und des Nervensystems zur Folge haben können. Bezüglich weiterer möglicher Effekte siehe Abschnitt „Nebenwirkungen". Bei Patienten mit unzureichender Leberfunktion (z.B. infolge einer Abstoßung einer transplantierten Leber) oder beim Umstellen von einem anderen Immunsuppressivum auf Tacrolimus sollte eine sorgfältige ärztliche Kontrolle erfolgen, um die Gefahr von Vergiftungserscheinungen zu vermeiden. Falls ernste Nebenwirkungen auftreten, sollte unverzüglich der behandelnde Arzt verständigt werden.

Dieser entscheidet im Falle einer Überdosierung über eine Herabsetzung der Dosis von Tacrolimus oder über ein Umstellen auf ein anderes Immunsuppressivum.

Ein spezifisches Gegenmittel zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind eine symptomatische Behandlung und allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und der stark ausgeprägten Bindung an rote Blutkörperchen und Plasmaproteine kann angenommen werden, daß Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Hingegen liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration die Spiegel von Tacrolimus in erheblichem Umfang senken konnte. Erfahrungen zur Hämoperfusion liegen nicht vor. Im Falle einer Vergiftung mit Prograf 0,5 mg Kapseln können eine Magenspülung sowie die Einnahme von absorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein.

Unterlassene Einnahme

Falls versehentlich vergessen wurde, Prograf 0,5 mg Kapseln einzunehmen, so ist es in der Regel ausreichend, wenn die folgende Einnahme zum nächsten möglichen Zeitpunkt des normalen Dosierungsrhythmus eingenommen wird. In jedem Fall sollte jedoch mit dem behandelnden Arzt Rücksprache genommen werden.

Falls die Kapseleinnahme eigenmächtig unterbrochen wird, besteht die Gefahr einer Abstoßung und damit möglicherweise des Verlusts des transplantierten Organs. Über eine Unterbrechung der Behandlung, Dosisanpassungen oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum entscheidet der behandelnde Arzt.

Entzugserscheinungen nach Absetzen

Wird das Präparat durch den behandelnden Arzt abgesetzt bzw. auf ein anderes Präparat umgestellt, sind keine Entzugserscheinungen zu erwarten.

Nebenwirkungen

Arzneimittel können neben den gewünschten Hauptwirkungen auch unerwünschte Wirkungen, sogenannte Nebenwirkungen, haben.

Bei den im Zusammenhang mit Immunsuppressiva wie Tacrolimus beobachteten Nebenwirkungen sollten immer auch die Vielgestaltigkeit und die Schwere der Grunderkrankung beachtet werden. So ist zu bedenken, daß z.B. der Gesamtstoffwechsel schwer beeinträchtigt sein kann und sich erst im Laufe der Zeit nach der Transplantation wieder normalisiert. Transplantationspatienten müssen ferner häufig eine Reihe von anderen Medikamenten einnehmen, die ihrerseits Nebenwirkungen auslösen können.

Nebenwirkungen können während der gesamten Behandlungszeit mit Prograf 0,5 mg Kapseln auftreten. Wenn Sie mögliche Nebenwirkungen bei sich verspüren, sollten Sie unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Er entscheidet dann z.B. über eine mögliche Herabsetzung der Dosis.

Nebenwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus beobachtet wurden, jedoch nicht bei jedem Patienten auftreten müssen, werden nachfolgend - aufgeteilt nach Organsystem und nach Häufigkeit - genannt. Die Häufigkeitsangaben beruhen in erster Linie auf klinischen Studien mit einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten. Angegeben sind alle Nebenwirkungen, bei denen ein möglicher direkter

Zusammenhang mit der Tacrolimus-Therapie nicht ausgeschlossen werden kann. Die Häufigkeit eines Teils der Nebenwirkungen nimmt im Laufe der Zeit ab. Die meisten der nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder dosisabhängig.

Nervensystem und Sinnesorgane:

Häufig: Zittern (Tremor), Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Parästhesie (Fehlempfindungen des Hautsinnes), depressive Zustände, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen, Nervosität, gesteigerte Erregbarkeit (Agitation),Schwindelgefühl, Traumstörungen, Störungen des Sehvermögens, Lichtempfindlichkeit, Amblyopie (Schwachsichtigkeit einhergehend mit Herabsetzung der Sehschärfe).

Gelegentlich: Neuropathie (Nervenleiden), Schläfrigkeit, Angstzustände, Gedächtnisschwäche (Amnesie), Denkstörungen, erhöhter Spannungszustand der Muskeln, herabgesetztes Empfindungsvermögen

von Berührungsreizen (Hypästhesie), grauer Star (Katarakt), Hörstörungen (z.B. Ohrensausen [Tinnitus], Ohrenschmerzen), Krampfanfälle, Gefühlsschwankungen, psychotische Störungen, Enzephalopathie (nichtentzündliche Hirnerkrankungen mit unterschiedlicher Ausprägung).

Selten: abgeschwächte und gesteigerte Reflexe (Hypo- und Hyperreflexie), Migräne, von der Norm abweichende Hirnströme (abnormer EEG-Befund), Mundtrockenheit, Taubheit, Lähmung (Paralyse) einschließlich vollständiger Lähmung aller vier Gliedmaßen (Tetraplegie), Bewegungsstörungen, Sprachstörungen (z.B. Dysarthrie, Aphasie), Bewußtlosigkeit (Koma), Entzündungen des Auges, Augenbindehautentzündung (Konjunktivitiden), grüner Star (Glaukom), Halluzinationen (Trugwahrnehmungen).

In Einzelfällen: Stupor (Fehlen körperlicher und/oder geistiger Aktivität bei wachem Bewußtsein), Hostilität (feindseliges Verhalten), Hirninfarkt (Hirnschaden infolge Mangeldurchblutung bestimmter Gehirnbereiche), Hirnödem (Hirnschwellung), Meningitis (Entzündung der Hirn- und/oder Rückenmarkhäute), Neuralgie (Nervenschmerzen), Hirnblutungen, vorübergehende Rindenblindheit, Refraktionsanomalien (Brechungsfehler der Augen), Retinopathien (nichtentzündliche Netzhauterkrankungen), Glaskörpertrübung, Meige-Syndrom (Lidkrampf einhergehend mit fehlerhaften Muskelspannungszuständen im Mund und Unterkieferbereich), Störungen des Geschmackssinnes.

Bei Patienten mit Lebertransplantation, insbesondere mit eingeschränkter Leberfunktion, besteht grundsätzlich ein erhöhtes Risiko, neurotoxische (das Nervensystem in schädlicher Weise beeinflussende) Symptome zu entwickeln. Die gleichzeitige Gabe von anderen neurotoxischen Arzneimitteln sowie Infektionen des Nervensystems können hierzu ebenfalls beitragen.

Niere:

Häufig: Eingeschränkte Nierenfunktion, Anstieg der Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Blut, verminderte Harnausscheidung (Oligurie), Nierenleiden (Nephropathien).

Gelegentlich: Nierenversagen, durch Gewebsprobenentnahme nachgewiesene Nierenschädigungen (z.B Ge-webstod von Nierenkanälchen), Harnstauungsniere (Hydronephrose).

Selten: Ausscheidung von Blut und bestimmten Eiweißstoffen im Urin (Hämaturie bzw. Proteinurie und Albuminurie), stark eingeschränkte oder fehlende Harnausscheidung (Anurie), Tubulopathie (Erkrankungen der Nierenkanälchen), Entzündung der Nierenkörperchen (Glomerulitis).

In Einzelfällen: Übermäßige Harnausscheidung (Polyurie), hämolytisch-urämisches Syndrom (bestimmte Form von kombinierter Blut- und Nierenschädigung), Steinbildung in der Niere und den ableitenden Harnwegen (Urolithiasis), Glomerulopathie (Sammelbegriff für eine Anzahl von Nierenerkrankungen, die mit Veränderungen v.a. in den Nierenkörperchen einhergehen), Nierenentzündung (Nephritis).

Nierenfunktionsstörungen können während der gesamten Behandlungszeit auftreten. Es ist zu beachten, daß Nierenfunktionsstörungen nach Nierentransplantation auch Anzeichen einer Abstoßung sein können. Eine fortlaufende Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich.

Stoffwechsel und Elektrolyte:

Häufig: Anstieg der Blutzuckerwerte (Hyperglykämie), Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) mit vereinzelt diabetischem Koma und Gangrän als Folgeerkrankung, erhöhte und erniedrigte Kaliumspiegel im Blut (Hyper- und Hypokaliämie), erniedrigte Magnesium- und Kalziumspiegel im Blut (Hypomagnesiämie und -kalzämie).

Gelegentlich: Erniedrigte und erhöhte Phosphatspiegel im Blut (Hypo- und Hyperphosphatämie), erhöhte Bilirubinwerte im Blut (Hyperbilirubinämie), erniedrigte Bluteiweißwerte (Hypoproteinämie), Anstieg der alkalischen Phosphatase (Enzym mit bestimmten Aufgaben im Energiehaushalt der Zelle), erhöhte Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie) einschließlich vereinzelt akutem Gichtanfall, erniedrigte Natriumwerte im Blut (Hyponatriämie), Störungen des Säure-Basen-Haushalts, Wassersucht (Ödeme), Störungen des Salzhaushalts (Elektrolytstörungen).

Selten: Flüssigkeitsmangel im Körper (Dehydratation), erhöhte Blutfettwerte (Hyperlipidämie), erniedrigte Blutzuckerwerte (Hypoglykämie), erhöhte Kalzium- und Magnesiumspiegel im Blut (Hyperkalzämie bzw. Hypermagnesiämie), Anstieg der Amylase (Enzym zur Stärkespaltung), Gewichtsveränderungen, Anstieg der Blutmenge (Hypervolämie).

In Einzelfällen: Anstieg der Kreatinphosphokinase (bestimmtes, am Kreatininstoffwechsel beteiligtes Enzym).

Eine fortlaufende Überwachung der Glukosewerte ist erforderlich. Es gibt Hinweise darauf, daß hohe Spitzenspiegel von Tacrolimus (C_max) die Entwicklung eines Diabetes mellitus begünstigen können.

Als Ursache für Störungen des Glukosestoffwechsels sollten neben Tacrolimus auch andere diabetogene Faktoren (z.B. Kortikosteroide) in Betracht gezogen werden.

Verdauungssystem und Leber:

Häufig: Übelkeit, Appetitveränderungen, Durchfall, erhöhte Leberwerte, Dyspepsie (Verdauungs-störungen), Erbrechen (auch blutig), Verstopfung (Obstipation), Entzündung der Gallenwege (Cholangitis).

Gelegentlich: Leberentzündung (Hepatitis), Gelbsucht (Ikterus), Bauchwassersucht (Aszites), Darmverschluß (Ileus), Entzündungen (ohne Erregernachweis) sowie Funktionsstörungen des Magen-Darm-Traktes.

Selten: Schwere Leberfunktionsstörungen bis hin zum Leberversagen, Schädigungen des Lebergewebes (einschließlich Gewebstod [Nekrose] und Zirrhose [narbige, zu Verhärtung führende und oft mit Schrumpfung und Funktionsverlust einhergehende Umwandlung von Gewebe]), Speiseröhrenentzündung (Ösophagitis), Dysphagie (Schluckstörung mit Druckgefühl), Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis).

In Einzelfällen: Magengeschwür, Lebervergrößerung (Hepatomegalie), fäkale Inkontinenz (Nicht-Zurückhalten-können von Stuhl), eosinophile Enteritis (Darmentzündung einhergehend mit ausgeprägter Vermehrung einer bestimmten Form von weißen Blutkörperchen), Gallengangs- und Gallenblasenschädigungen.

Es ist zu beachten, daß Leberfunktionsstörungen nach Lebertransplantation auch Anzeichen einer Abstoßung sein können. Eine fortlaufende Überwachung der Leberfunktion ist erforderlich.

Herz-Kreislauf-System:

Häufig: Bluthochdruck.

Gelegentlich: Von der Norm abweichende Herzstrommessungen (abnormer EKG-Befund), Gefäßerweiterung (Vasodilatation), erniedrigter Blutdruck, Steigerung der Herzschlagfolge (Tachykardie).

Selten: Thrombophlebitis (Blutgerinnselbildung in den Venen), Schock, Verlangsamung der Herzschlagfolge (Bradykardie), Synkope (kurzzeitige Ohnmacht), Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz), Herzrhythmusstörungen, Herzvergrößerung (Kardiomegalie), Vergrößerungen (Hypertrophien) der Herzkammer und/oder der Herzscheidewand sowie Kardiomyopathien (Sammelbegriff für bestimmte Formen von Herzerkrankungen).

In Einzelfällen: Gefäßkrankheiten (wie z.B. Stenosen [Einengung] großer Gefäße [Budd-Chiari-Syndrom, Stenose der Arteria carotis interna etc.] oder auch der Herzkranzgefäße mit ihren Folgen [Angina pectoris, Myokardinfarkt etc.]), Gewebsminderdurchblutungen (Ischämien) (z.B. im Gehirn), Thrombosen (örtliche Blutgerinnselbildung in Arterien oder Venen), Embolien (Pfropfbildung in Blutgefäßen), Vorhof- und Kammerflimmern des Herzens (einschließlich Herzstillstand), Herzbeutelentzündung (Perikarditis), Herzbeutelerguß (Perikarderguß).

Blut und blutbildendes System:

Häufig: Abnahme der roten Blutkörperchen und/oder des Blutfarbstoffs (Anämie), Abnahme der Blutplättchen (Thrombozytopenie), Anstieg der weißen Blutkörperchen (Leukozytose).

Gelegentlich: Abnahme der weißen Blutkörperchen (Leukozytopenie), Blutungen (z.B. im Magen-Darm-Trakt), Blutgerinnungsstörungen.

Selten: Panzytopenie (starke Verminderung aller Blutzellen), Thrombozytose (Vermehrung der Blutplättchen), Thrombozythämie (hochgradige, anhaltende Vermehrung der Blutplättchen), Eosinophilie (Vermehrung von bestimmten weißen Blutkörperchen), Splenomegalie (Milzvergrößerung).

In Einzelfällen: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (bestimmte Form von Blutgerinnungsstörung mit Blutungen von kleinen Hautgefäßen und anderen Symptomen), aplastische Anämie (bestimmte, schwere Form der Abnahme von roten Blutkörperchen), hämolytische Anämie (krankhaft gesteigerter Zerfall der roten Blutkörperchen, einhergehend mit deren beschleunigter Neubildung), Störungen des blutbildenden Systems.

Haut:

Häufig: Pruritus (Juckreiz), Alopezie (vermindertes Haarwachstum), Schwitzen, Exantheme (Hautausschlag).

Gelegentlich: Hirsutismus (vermehrtes Haarwachstum), Photosensibilität (erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut), Erytheme (durch vermehrte Durchblutung bedingte entzündliche Rötung der Haut), Akne.

Selten: Urtikaria (Nesselsucht).

In Einzelfällen: Lyell-Syndrom (= toxische epidermale Nekrolyse; schwere, allergisch bedingte, v.a. Haut und Schleimhäute betreffende Erkrankung), Stevens-Baader-Fiessinger-Johnson-Syndrom (= Erythema exsudativum multiforme majus; schwere, durch Medikamente oder Infektionen verursachte Erkrankung der Haut und Schleimhäute), Erythema nodosum (Knotenrose; bestimmte Form einer akutentzündlichen Hauterkrankung), Störungen des Nagelwachstums.

Atmungsorgane:

Gelegentlich: Atemnot, Lungenfunktionsstörungen (meist im Zusammenhang mit Infektionen), Atelektase (unzureichend oder nicht belüfteter Lungenabschnitt), Pleuraerguß (Flüssigkeitsansammlung in der Brustfellhöhle), Asthma.

Selten: Lungenödeme, Apnoe (Atemstillstand).

In Einzelfällen: Lungenfibrose (bindegewebs-narbiger Umbau des Lungengerüsts), Pneumothorax (Ansammlung von Luft im Brustfell), Brustfellentzündung.

Bewegungsapparat:

Häufig: Gelenkschmerzen.

Gelegentlich: Muskelzucken, Muskelkrampf, Muskelschwäche (Myasthenie).

Selten: Osteoporose (Erkrankung des Skelettsystems mit Verminderung der Knochensubstanz), Arthrose (bestimmte Erkrankung der Gelenke).

In Einzelfällen: Myopathie (entzündliche oder mit Entartung einhergehende Muskelerkrankung), Arthritis (Gelenkentzündung), aseptische Knochennekrose (z.B. Hüftkopfnekrose; bestimmte Form des Absterbens von Knochengewebe).

Sonstiges:

Häufig: Asthenie (Kraftlosigkeit), Schmerzen (z.B. im Brustkorb und Bauchraum), Fieber.

Gelegentlich: Gynäkomastie (Vergrößerung der männlichen Brust).

Selten: Unwohlsein, Peritonitis (Bauchfellentzündung), Entzündungen und/oder Verdickungen des Zahnfleischs, Blutungen (z.B. im Magen-Darm-Trakt).

In Einzelfällen: Beschwerden der Prostata (Vorsteherdrüse), Störungen der Schild- und Nebenschilddrüsenfunk-tion, Inkontinenz (unfreiwilliger Abgang von Harn oder Stuhl), Menstruationsstörungen.

Infektionen:

Nach Verabreichung von Tacrolimus ist häufig das Risiko von viralen, bakteriellen, mykotischen (durch Pilze hervorgerufenen) sowie protozoalen (durch „Urtierchen" hervorgerufenen) Infektionen erhöht; auch können sich bereits bestehende Infektionen verschlechtern. Sie können an einem bestimmten Ort (z.B. Abszeß oder Lungenentzündung) oder über den ganzen Körper verteilt (z.B. Blutvergiftung) auftreten.

Es sollte insbesondere bei hohen Dosierungen über einen längeren Zeitraum das Risiko einer übermäßigen Unterdrückung des Immunsystems berücksichtigt werden (siehe auch nächsten Absatz und Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

Benigne und maligne Veränderungen:

Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Tacrolimus wurden gutartige (benigne) und bösartige (maligne) Veränderungen (z.B. lymphoproliferative Erkrankungen [Entartungen des Lymphsystems] einschließlichmaligner Lymphome [Lymphknotenvergrößerungen], [Kaposi-]Sarkome und Hauttumoren, seltener auch maligne Erkrankungen des myeloischen [die Blutbildung im Knochenmark betreffenden] Systems, solide epitheliale [das Deckgewebe innerer oder äußerer Körperoberflächen betreffende] Tumoren sowie monoklonale Gammopathien [gesteigerte Bildung von bestimmten, im Immunsystem wichtigen Eiweißkörpern, einhergehend mit der Entartung von bestimmten weißen Blutkörperchen]) gemeldet.

Eine Unterdrückung des Immunsystems führt unabhängig von dem dafür eingesetzten Medikament zu einer erhöhten Rate von ca. 3-4 % von lymphoproliferativen Tumoren. Die lymphoproliferativen Tumoren unter Tacrolimus-Behandlung treten nach durchschnittlich 4,4 Monaten mit einer Gesamtrate von 0,7-1,5 % zutage. Bei Kindern liegt die Rate bei 4,7-6,2 %. Die Ursache liegt in einer verminderten Widerstandsfähigkeit gegenüber Viren des Typs Epstein-Barr, Papilloma oder Herpes. Die Tumoren gehen oft nach Absetzen oder nach Verminderung der immunsuppressiven Dosis zurück. Auch die Auslösung (Induktion) des Tumors ist deutlich von der anfänglich eingesetzten Dosis abhängig.

Hypersensibilität (Überempfindlichkeit)/Auslösung von Allergien:

Unter der Anwendung von Tacrolimus kann es zu allergischen und anaphylaktoiden (bestimmte Form von Überempfindlichkeit betreffenden) Reaktionen kommen. Diese können sich z.B. als Juckreiz oder Hitzegefühl, seltener als Hautausschläge (z.B. Flush) oder auch Schockzustände, in Einzelfällen als interstitielle Pneumonie bzw. Pneumonie mit eosinophilen Infiltraten (allergisch bedingte Formen der Lungenentzündung) äußern. Mit anaphylaktoiden Reaktionen muß auch ohne vorangegangenen Kontakt mit Tacrolimus bzw. Prograf 0,5 mg Kapseln gerechnet werden.

Im Tierversuch wurden an Pavianen nach intravenöser Gabe sehr hoher Dosen von Tacrolimus (50 mg/kg Körpergewicht) Schockzustände beobachtet.

Autoimmunprozesse:

Die Beobachtungen von Vaskulitiden (Gefäßwandentzündungen), Lyell-Syndromen (s.o.) sowie Stevens-Baader-Fiessinger-Johnson-Syndromen (Erythema exsudativum multiforme majus) (s.o.) in Einzelfällen lassen eine Mitbeteiligung von Tacrolimus an Autoimmunprozessen (Reaktion des Immunsystems gegen körpereigene Zellen oder Bestandteile) trotz seiner immunsuppressiven Wirkung wahrscheinlich erscheinen.

Hinweise:

Teilen Sie bitte Ihrem Arzt oder Apotheker jede Nebenwirkung mit, die Sie im Zusammenhang mit der Einnahme von diesem Arzneimittel bemerkt haben und die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt ist.

Spezifische Gegenmaßnahmen zu den genannten Nebenwirkungen von Tacrolimus sind nicht bekannt. Allgemeine Maßnahmen wie die Herabsetzung der Dosis sind vom Einzelfall abhängig und werden vom behandelnden Arzt entschieden.

Bezüglich der erforderlichen Kontrollen von klinischen Parametern während der Behandlung mit Tacrolimus siehe auch Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung". Klinisch bedeutsame Abweichungen der dort genannten Parameter können Anzeichen einer Überdosierung sein und gegebenenfalls eine sofortige Herabsetzung der Dosis durch den behandelnden Arzt erfordern.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit

Nach Ablauf der auf der Durchdrückpackung (Blister), Aluminiumbeutel und Faltschachtel angegebenen Verfalldaten soll dieses Arzneimittel nicht mehr eingenommen werden.

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels sollen die Kapseln aus den Blistern innerhalb von 9 Monaten aufgebraucht werden.

Nach Herausnahme aus dem Aluminiumbeutel sollen die Blister vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden.

Der Blisterstreifen ist in den Aluminiumbeutel zurückzugeben.

Unverbrauchte Kapseln sollten nicht in den normalen Abfall geworfen werden, sondern in entsprechenden Einrichtungen entsorgt werden.

Stand der Information

Juni 1998

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Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren!

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Diese Packung wurde von der Firma Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH,

83451 Piding, importiert. Der Beipackzettel wurde ebenfalls von der

Firma Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH gedruckt und hinzugefügt.

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