^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85425.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Promixin 1 MIO I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 1 Million Internationale Einheiten (I.E.), was etwa 80 mg Colistimethat-Natrium entspricht.

FE 3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Pulver ist weiß bis cremefarben.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Promixin ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen, die von empfindlichen aeroben gramnegativen Bakterien hervorgerufen wurden (siehe Abschnitt 5.1):

• im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP: Hospital-acquired pneumonia)

• komplizierte Harnwegsinfektionen

Die Anwendung von Promixin wird empfohlen, wenn die normalerweise zur Behandlung dieser Infektionen verwendeten Antibiotika für den einzelnen Patienten und/oder den (die) ursächlichen Krankheitserreger nicht geeignet sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Promixin sollte unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die über entsprechende Erfahrung mit seiner Anwendung verfügen.

Art der Anwendung

Die Anwendung erfolgt als intravenöse Infusion. Eine Dosis Promixin kann in 50 ml verdünnt und als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden. Patienten, die mit einem venösen Dauerzugang (Port-a-Cath System) ausgerüstet sind, können eine Injektion bis zu 2 Millionen I.E. in 10 ml, die über mindestens

5 Minuten verabreicht wird, vertragen.

Die Lösung muss sofort nach der Herstellung angewendet werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung

Bei der Wahl des Dosierungsschemas von Promixin sind Faktoren wie die Empfindlichkeit des (der) Erreger(s), die Schwere und Art der Infektion sowie das Idealgewicht und die Nierenfunktion des Patienten zu berücksichtigen. Die Behandlung dauert üblicherweise mindestens 5 Tage.

Es werden die folgenden Standarddosierungen empfohlen:

Bis 60 kg:50.000 I.E./kg (4 mg/kg) Körpergewicht bis höchstens 75.000 I.E./kg

(6 mg/kg) über 24 Stunden. Die gesamte Tagesdosis sollte in drei gleich großen Dosen im 8-Stunden Intervall verabreicht werden.

Über 60 kg:1-2 Millionen I.E. alle 8 Stunden. Die höchste Standard-Dosis beträgt 6 Millionen I.E. (480 mg) über 24 Stunden.

Die begrenzten pharmakokinetischen Daten von lebensbedrohlich erkrankten Patienten deuten darauf hin, dass die Anwendung einer Aufsättigungsdosis sowie über dem Standard liegender Dosierungen angemessen sein kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei schweren Infektionen und bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten sind Dosierungen bis zu 9 Millionen I.E. pro Tag, auf mehrere Dosierungen verteilt, in der Literatur berichtet worden. Da die Daten zur klinischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei diesen Dosierungsschemata sehr begrenzt sind, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Für Erwachsene und alle pädiatrischen Untergruppen gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen.

Nierenfunktionsstörung

Die in der Tabelle 1 angegebenen Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen basieren auf der Standard-Tagesgesamtdosis von

3-6 Millionen I.E./Tag. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die bei normaler Nierenfunktion höhere Dosierungen (z.B. bis zu 9 Millionen I.E./Tag) erhalten würden, sollten bei der Berechnung der Dosis entsprechende proportionale Anpassungen berücksichtigt werden. Aufgrund der begrenzten Informationen zur Unbedenklichkeit und zu den geeigneten Dosierungsschemata ist bei der Anwendung von Promixin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Vorgeschlagene Anpassung der Promixindosis bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion

	Schweregrad der eingeschränkten Nierenfunktion
	Normal	Leicht	Mäßig	Schwer
Kreatinin-Clearance (% der normalen)	76 bis 100	40 bis 75	25 bis 40	Unter 25

Dosis
Einzeldosis (Millionen I.E.)	1,3 bis 2	1 bis 1,5	1	1 bis 1,5
Häufigkeit (Verabreichung pro Tag)	3	2	1 oder 2	Alle 36 Stunden
Tagesgesamtdosis (Millionen I.E.)	4 bis 6	2 bis 3	1 bis 2	0,6 bis 1

Leberfunktionsstörung

Es ist nicht bekannt, ob die Dosierung von Promixin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angepasst werden muss, daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Colistimethat-Natrium oder andere Polymyxine.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Colistimethat-Natrium über die Nieren ausgeschieden wird, sollte es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Es kann Nephrotoxizität oder Neurotoxizität auftreten, besonders wenn die empfohlene Dosis überschritten wird (siehe auch Abschnitt 4.5). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Colistimethat-Natrium in Dosierungen von über 6 Millionen I.E./Tag vor.

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Promixin ist die Nierenfunktion zu überwachen. Während der Therapie muss die Überwachung des Kreatininspiegels im Serum regelmäßig (mindestens täglich) fortgesetzt werden. Bei der Anwendung von Dosierungen, die 6 Millionen I.E./Tag übersteigen, ist besondere Vorsicht geboten. Möglicherweise muss die Dosis von Promixin verringert werden, wenn die Kreatininkonzentration im Serum steigt oder die Normobergrenze überschreitet.

Es gibt Hinweise darauf, dass die kumulierte Gesamtdosis (nicht die Tagesdosis) mit dem Risiko einer Nephrotoxizität verbunden sein kann.

Promixin darf nur mit größter Vorsicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischer oder neurotoxischer Wirkung angewendet werden.

Es ist bekannt, dass Colistimethat-Natrium die Menge des an der präsynaptischen neuromuskulären Verbindung freigesetzten Acetylcholins reduziert. Daher sollte es bei Patienten mit Myasthenia gravis nicht angewendet werden, sofern keine lebensbedrohliche Situation vorliegt.

Bei der Anwendung von nahezu allen Antibiotika wird über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) berichtet, deren Schweregrad von leichter Diarrhö bis zu Kolitis mit tödlichem Ausgang reichen kann. Durch die Behandlung mit Antibiotika wird die normale Dickdarmflora verändert, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führt.Diese Diagnose ist daher unbedingt in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium Diarrhö auftritt. Ein Abbruch der Therapie mit Colistimethat-Natrium und die Anwendung einer spezifischen Behandlung für Clostridium difficilesollte dabei in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden.

Bei Patienten mit Porphyrie ist Promixin mit äußerster Vorsicht anwenden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grund der Auswirkungen von Colistimethat-Natrium auf die Freisetzung von Acetylcholin müssen nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien bei Patienten, die Promixin erhalten, mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da ihre Wirkung länger anhalten könnte.

Die begleitende Anwendung von Colistimethat-Natrium zusammen mit anderen nephrotoxischen oder neurotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cephalothin-Natrium, Aminoglykoside, nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien), ist nur mit größter Vorsicht zu handhaben.

Es wurde nicht beurteilt, inwieweit Colistimethat-Natrium die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen kann. Bei der Anwendung von Colistimethat-Natrium in Kombination mit Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite wird Vorsicht empfohlen.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Colistimethat-Natrium auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. In tierexperimentellen Studien sind die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht untersucht worden.

Schwangerschaft

Die Sicherheit bei menschlichen Schwangerschaften ist nicht belegt. Hinsichtlich der Auswirkungen auf die Reproduktion liefern die tierexperimentellen Studien keine hinreichenden Daten. Es gibt Hinweise, dass Colistimethat-Natrium die Plazentaschranke passiert. Bei der Anwendung während der Schwangerschaft besteht daher die Möglichkeit einer fetotoxischen Wirkung. Promixin darf daher während einer Schwangerschaft nur gegeben werden, wenn die Vorteile die potenziellen Risiken überwiegen.

Stillzeit

Colistimethat-Natrium wird in die Muttermilch ausgeschieden; das Stillen während der Therapie wird deshalb nicht empfohlen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach einer parenteralen Verabreichung von Colistimethat-Natrium wurden Fälle von Neurotoxizität in Form von Schwindel, Verwirrung oder Sehstörungen berichtet. Wenn derartige Symptome auftreten, muss den Patienten davon abgeraten werden, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind eingeschränkte Nierenfunktion und seltener Nierenversagen, normalerweise nach der Verabreichung einer höheren Dosis als empfohlen an Patienten mit normaler Nierenfunktion oder bei fehlender Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder wenn Promixin gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Antibiotika verabreicht wird. Diese Nebenwirkungen sind üblicherweise nach dem Absetzen der Behandlung reversibel, aber selten kann ein Eingriff erforderlich sein (Behandlung durch Nierentransplantation).

Es wurde über hohe Plasmakonzentrationen von Colistimethat-Natrium in Verbindung mit einer Überdosis oder fehlender Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berichtet, die zu neurotoxischen Nebenwirkungen, sowie fazialer Parästhesie, Muskelschwäche, Schwindelgefühl, unklarer Sprache, vasomotorischer Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung, Psychosen und Apnoe führen können. Die gleichzeitige Anwendung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien oder von Antibiotika mit ähnlicher neurotoxischer Wirkung kann auch zu Neurotoxizität führen. Eine Reduktion der Colistimethat-Natrium-Dosis kann die Symptome lindern.

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautauschlag und Angioödem sind aufgetreten. Beim Auftreten solcher Reaktionen muss die Behandlung mit Colistimethat-Natrium abgesetzt werden.

Die Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert::

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organklassen	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt	Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Angioödem.
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig Nicht bekannt	Neurotoxizität wie fazial-, oral- oder periorale Parästhesie, Kopfschmerzen und Muskelschwäche Schwindelgefühl, Ataxie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Juckreiz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig Selten	Eingeschränkte Nierenfunktion, belegt durch erhöhten Kreatinin- und/oder Harnstoffwert im Blut und/oder reduzierte Nieren-Kreatinin-Clearance. Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Nicht bekannt	Reaktionen am Verabreichungsort.

FO 4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu Niereninsuffizienz, Nierenversagen, Apnoe, Muskelschwäche, Schwindelgefühl, unklarer Sprache, vasomotorischer Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung und Psychosen führen.

Es ist kein Antidot verfügbar.

Einer Überdosierung sollte mit Hilfe von unterstützender Behandlung und Maßnahmen zur Erhöhung der Clearance von Colistimethat-Natrium, wie Einleitung einer osmotischen Diurese mit Mannitol, einer Peritonealdialyse oder längerer Hämodialyse begegnet werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antibiotika, Polymyxine.

ATC-Code: J01XB01

Allgemeine Eigenschaften

Wirkmechanismus

Polymyxin-Antibiotika sind oberflächenaktive Wirkstoffe, die sich an die bakterielle Zellmembran binden, deren Permeabilität verändern und dadurch den bakteriellen Zelltod verursachen. Polymyxine wirken bakterizid gegen gramnegative Bakterien mit hydrophober Außenmembran.

PK-/PD-Verhältnis

Wie berichtet wurde, ist die bakterizide Wirkung von Polymyxinen auf empfindliche Bakterien konzentrationsabhängig.

EUCAST-Breakpoints

Empfindlich (E) Resistent (R)^a

Acinetobacter E≤2 R>2 mg/l

Enterobacteriaceae E≤2 R>2 mg/l

Pseudomonas Spp E≤4 R>4 mg/l

^a Die Breakpoints gelten für Dosierungen von 2-3 Million I.E. x 3. Eine Aufsättigungsdosis (9 Millionen I.E.) kann erforderlich sein.

Resistenzmechanisen

Eine erworbene Resistenz gegen Colistimethat-Natrium scheint bei Pseudomonas aeruginosamit Veränderungen der Außenmembran des Bakteriums zusammenzuhängen. Wie in vitro-Studien mitSalmonella undE. coli gezeigt haben, kann sich aufgrund von Veränderungen der Lipopolysaccharid-Phosphatgruppen in der Zellwand eine Resistenz entwickeln. Dabei werden die Phosphatgruppen durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt. Proteus mirabilis, Burkholderia cepaciaund andere natürlich resistente gramnegative Bakterien weisen eine vollständige Ersetzung ihrer Lipopolysaccharid-Gruppen auf.

Der Wirkmechanismus der Polymyxine einschließlich Colistimethat-Natrium unterscheidet sich von dem anderer Antibiotika. Es gibt Hinweise, dass gegen andere Antibiotika resistente gramnegative Bakterien gegenüber

Colistimethat-Natrium empfindlich sein können. Es gibt keine Kreuzresistenz zwischen Polymyxinen und anderen Antibiotikagruppen.

Empfindlichkeit

Für ausgewählte Species kann die Vorkommenshäufigkeit einer erworbenen Resistenz geografisch und zeitlich variieren. Insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen sind daher Daten über die örtlichen Resistenzverhältnisse wünschenswert. Es sollte fachlicher Rat eingeholt werden, falls die Nützlichkeit des Wirkstoffs, zumindest bei einigen Infektionsarten, durch die örtliche Vorkommenshäufigkeit von Resistenzen in Frage gestellt ist.

Häufig empfindliche Species

Acinetobacter species

Klebsiella species

Pseudomonas aeruginosa

Species, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans

Inhärent resistente Organismen

Burkholderia cepacia und verwandte Species

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Im Normalfall wird Colistimethat-Natrium in keinem nennenswerten Maße vom Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Verteilung

In Berichten wurde das Verteilungsvolumen von Colistin nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Mukoviszidose mit 12,4 l bzw. 20,4 l angegeben. Im Vergleich dazu lagen die Verteilungsvolumina von Colistin nach Anwendung von Colistimethat-Natrium bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten zwischen 90,6 l und 139,9 l. Die Zunahme des Verteilungsvolumens bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten kann das Erreichen von wirksamen Plasmakonzentrationen verzögern. Insbesondere bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten wurde daher die Anwendung einer anfänglichen Aufsättigungsdosis von bis zu 9 Millionen I.E. vorgeschlagen.

Bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten, die Colistimethat-Natrium in einer Dosierung von 2 Millionen I.E. bzw. 3 Millionen I.E. dreimal täglich intravenös erhalten hatten, wurden Colistin-Spitzenkonzentrationen im Plasma von 2,21 bzw. 2,93 mg/l beobachtet.

Biotransformation

In vivo wird Colistimethat-Natrium zu Polymyxin E1 und Polymyxin E2 (Colistin) umgewandelt. Es werden schätzungsweise etwa 30% des Colistimethat-Natriums zu Colistin umgewandelt.

Elimination

Colistimethat-Natrium wird hauptsächlich unverändert über den Urin ausgeschieden, wo die Hydrolyse des aktiven Anteils sich fortsetzt. Nach intravenöser Anwendung werden 62% einer Dosis innerhalb von 8 Stunden im Urin wiedergefunden.

Colistin wird nicht über die Nieren ausgeschieden.

In Berichten wurde die Halbwertzeit von Colistin nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Mukoviszidose mit 3 bzw. 4,2 Stunden angegeben. Im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sich den Berichten zufolge die Halbwertzeit von Colistin nach Anwendung von Colistimethat-Natrium bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten. Nach intravenöser Anwendung bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten liegt die durchschnittliche Halbwertzeit schätzungsweise bei etwa 5,9 bis 7,4 Stunden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Ausscheidung von Colistimethat-Natrium vermindert und ein größerer Anteil kann zu Colistin umgewandelt werden, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Colistin führt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Tierstudien sind hinsichtlich der Auswirkungen auf die Reproduktion unzureichend.

Es liegen nur begrenzte Daten zur potenziellen Genotoxizität vor; Daten zur Karzinogenität von Colistimethat-Natrium fehlen. In vitroinduzierte Colistimethat-Natrium Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten bei gleichzeitigem Mitoseindex.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet:

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraum von bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Arzneimittel wird in klaren Durchstechflaschen aus Glas vom Typ I angeboten, die mit einem silikonisierten Chlorobutyl-Gummistopfen vom Typ I verschlossen und durch eine 20 mm große Aluminium-Abziehkappe geschützt sind, die einen roten Plastikklappdeckel in der Mitte enthält. Das Arzneimittel wird in Packungsgrößen zu 10 Durchstechflaschen in Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Promixin muss unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu einer klaren, farblosen bis blassgelben Lösung rekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution muss die Lösung mit Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) auf ein geeignetes Volumen für eine 30-minütige Infusion verdünnt werden. Die Lösung ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Die Lösungen sollten sofort nach der Rekonstitution verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht gebrauchte Lösung ist zu entsorgen. Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Profile Pharma Limited

Chichester Business Park

City Fields Way

Tangmere

Chichester

West Sussex

PO 20 2FT

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Swedish Orphan Biovitrum GmbH

Robert-Bosch-Str. 11B

63225 Langen

Tel.: 06103 202690-0

Fax: 06103 20269-26

E-mail: mailto:mail.de@sobi.com

F5 8. Zulassungsnummer

85425.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig