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Propimedac 15 Mg

Document: 11.06.2010   Fachinformation (deutsch) change



FACHINFORMATION



1. Bezeichnung des Arzneimittels


Propimedac 15 mg Filmtabletten 
Wirkstoff: Propiverinhydrochlorid 



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Filmtablette enthält 15 mg Propiverinhydrochlorid .

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Filmtablette


Propimedac 15 mg  ist eine weiße, runde, beiderseits gewölbte Filmtablette.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Zur symptomatischen Behandlung von Harninkontinenz und/oder erhöhter Miktionsfrequenz und Harndrang bei Patienten mit


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Empfohlene Tagesdosen:

Erwachsene

Als Standarddosis wird eine Filmtablette (=15 mg Propiverinhydrochlorid) zweimal täglich empfohlen; eine Steigerung auf dreimal täglich ist möglich. Einige Patienten können bereits auf eine Dosis von 15 mg täglich ansprechen.

Bei neurogener Detrusorhyperaktivität wird eine Dosierung von einer Filmtablette dreimal täglich empfohlen.

Die maximal empfohlene Tagesdosis ist 45 mg.

Ältere Menschen

Im Allgemeinen gibt es kein spezielles Dosierungsregime für Ältere (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten mit geringem Körpergewicht

Für die Behandlung von Erwachsenen mit geringem Körpergewicht (unter 35 kg) ist die Gabe von Propimedac 15 mg  aufgrund der hohen Wirkstärke nicht geeignet. Für diese Patienten empfiehlt sich die Gabe von niedrig dosierten Propiverinpräparaten (enthalten 5 mg Propiverinhydrochlorid) (siehe Abschnitt 4.4). Diese können mit Propimedac 15 mg  kombiniert werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion muss die Dosierung nicht angepasst werden, diese sollten jedoch mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion besteht keine Notwendigkeit der Dosisanpassung, die Behandlung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen. Studien zur Anwendung von Propiverinhydrochlorid bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. Die An­wendung wird deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Einnahme von Propiverin mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die Bioverfügbarkeit von Propiverin. Die Einnahme sollte deshalb vor den Mahlzeiten erfolgen. Dies ist besonders für Patienten mit Einschränkung von Leber- oder Nierenfunktion von Bedeutung (siehe Abschnitt 5.2).

Die Filmtabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit unzerkaut einzunehmen.

Propimedac 15 mg  ist glucose- und glutenfrei.


4.3 Gegenanzeigen


Propimedac 15 mg  darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile sowie bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden:

Aufgrund mangelnder Daten sollte Propimedac 15 mg nicht an Kinder verabreicht werden.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

Die Symptome folgender Erkrankungen können sich nach Verabreichung des Arznei­mittels verstärken:


Wie auch andere Anticholinergika induziert Propiverin eine Mydriasis. Daher kann bei prädisponierten Personen mit engem Kammerwinkel der vorderen Augenkammer ein erhöhtes Risiko bestehen, Glaukomanfälle zu induzieren. Es liegen Berichte vor, dass Wirkstoffe dieser Arzneimittelgruppe Glaukomanfälle induzieren oder verstärken kön­nen. Daher wird bei Patienten mit der Gefahr einer Glaukomentwicklung die Kontrolle des Augeninnendrucks empfohlen.

Bei Harnwegsinfekten sollte besonders auf die Restharnmenge geachtet werden.

Pollakisurie und Nykturie infolge von Nierenerkrankungen oder dekompensierter Herz­insuffizienz sowie organische Blasenerkrankungen (z. B. Harnwegsinfektionen, Malignome) sollten vor der Behandlung ausgeschlossen werden.

Patienten, die mit potenten Inhibitoren der flavinhaltigen Monooxygenase (FMO), z. B. Methimazol und gleichzeitig mit potenten Inhibitoren des Cytochrom-Enzyms CYP 3A4/5 (z. B. Ketoconazol) behandelt werden, sollten mit der geringst möglichen An­fangsdosis behandelt werden. Die Dosis kann anschließend vorsichtig auftitriert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Aufgrund der hohen Wirkstärke sollte Propimedac 15 mg an Kinder unter 12 Jahren (und einem Gewicht unter 35 kg) nicht verabreicht werden. Hierfür steht Propiverin in Präparaten mit 5 mg Wirkstoffgehalt zur Verfügung.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen


Wirkungsverstärkung durch gleichzeitige Verabreichung von tricyclischen Antidepressiva (z. B. Imipramin), Tranquilizern (z. B. Benzodiazepine), Anticholinergika, Amantadin, Neuroleptika (z. B. Phenothiazine) und Beta-Adrenozeptor-Agonisten (Beta-Sympathikomimetika).

Wirkungsabschwächung durch gleichzeitige Verabreichung von Cholinergika. Blut­drucksenkung bei Patienten unter Isoniazidbehandlung. Die Wirkung von Prokinetika wie Metoclopramid kann verringert werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die durch Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) metabolisiert werden, sind möglich. Ein sehr ausgeprägter Konzentrationsanstieg wird für solche Arzneimittel jedoch nicht erwartet, da die Wir­kungen von Propiverin im Vergleich zu klassischen Enzyminhibitoren (z. B. Ketocona­zol oder Grapefruit-Saft) gering sind. Propiverin gilt als schwacher Hemmer der mikrosomalen Monooxygenase (CYP 3A4). Pharmakokinetische Untersuchungen bei Patien­ten, die gleichzeitig starke CYP 3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketocona­zol, Itraconazol) oder Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin) erhal­ten, sind nicht durchgeführt worden.

Da Propiverin zu einem beträchtlichen Teil auch durch die flavinhaltige Monooxygena­se (FMO) metabolisiert wird, kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Hemmern der Enzyme CYP 3A4 (z. B. Ketoconazol) und FMO (z. B. Methimazol) zu klinisch rele­vanten Erhöhungen der Plasmaspiegel kommen. Eine Behandlung sollte in diesen Fäl­len nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Propiverin bei Schwangeren und Stillenden vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Propiverin wurde in die Milch laktierender Säugetiere ausge­schieden. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher darf Propimedac 15 mg nicht an schwangere oder stillende Frauen verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Propiverinhydrochlorid kann zu Benommenheit und Verschwommensehen führen. Da­durch kann unter Einnahme dieses Arzneimittels die Fähigkeit des Patienten zum Aus­führen von Tätigkeiten, die mentale Aufmerksamkeit erfordern, wie etwa das Führen von Kraftfahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder das Ausführen gefährlicher Arbeiten, eingeschränkt sein.

Beruhigungsmittel können die von Propiverinhydrochlorid verursachte Benommenheit verstärken.


4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Häufigkeit

Nebenwirkungen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Gelegentlich

Blutdrucksenkung mit Benommenheit

Sehr selten

Palpitationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen, Müdigkeit und Erschöpfung

Gelegentlich

Geschmacksstörungen, Schwindel, Tremor

Augenerkrankungen

Häufig

Akkommodationsstörungen, anormaler Visus

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig

Mundtrockenheit

Häufig

Obstipation, Bauchschmerzen und Dyspepsie

Gelegentlich

Übelkeit/Erbrechen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Harnverhalt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten

Ausschlag bei Idiosynkrasie (Propiverinhydrochlorid) oder Überempfindlichkeit (Hilfsstoffe)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Erröten

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten

Unruhe, Verwirrtheit

Nicht bekannt

Halluzinationen


In klinischen Studien mit Kindern sind außerdem folgende Nebenwirkungen aufgetreten: Appetitlosigkeit, Schlafstörungen und Konzentrationsstörungen.

Alle unerwünschten Wirkungen sind vorübergehend und klingen nach einer Dosisredu­zierung oder bei Beendigung der Therapie nach maximal 1 - 4 Tagen ab.

Bei einer Langzeittherapie sollten die Leberenzyme kontrolliert werden, da in seltenen Fällen reversible Leberenzymveränderungen auftreten können.


4.9 Überdosierung


Eine Überdosierung mit dem Muskarinrezeptor-Antagonisten Propiverinhydrochlorid kann potentiell zu zentralnervösen anticholinergen Effekten, wie z. B. Unruhe, Schwin­del, Übelkeit, Sprach- und Sehstörungen und Muskelschwäche, führen. Darüber hinaus können schwere Trockenheit der Schleimhäute, Tachykardie und Harnverhalt auftreten.

Die Behandlung der Überdosierung kann das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung unter Verwendung eines eingeölten Schlauches beinhalten (Vorsicht: trockene Schleimhäute!). Dann ist symptomatisch wie bei Atropin-Überdosierung, z. B. Physostigmin mit einer Dosierung von 1,0 bis 2,0 mg bei Erwachsenen durch langsame intravenöse Injektion (kann bei Bedarf bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg wiederholt werden), zu behandeln.

Ein 14-jähriges Mädchen, das 450 mg Propiverinhydrochlorid eingenommen hatte, zeigte eine Konfabulation. Die Jugendliche erholte sich vollständig.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologisches Spasmolytikum, Anticholinergikum

ATC-Code: G04BD06

Wirkungsweise

Muskulotrope Spasmolyse durch Hemmung des Calcium-Einstroms und Modulation des intrazellulären Calciums in der glatten Muskulatur der Harnblase.

Hemmung der efferenten Bahnen des Nervus pelvicus durch anticholinerge Wirkung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Am Tier bewirkt Propiverinhydrochlorid eine dosisabhängige Abnahme des intravesikalen Drucks und eine Erhöhung der Blasenkapazität. Der Effekt beruht auf der Summe der pharmakologischen Eigenschaften von Propiverin und drei aktiven Harnmetaboliten, wie an isolierten Detrusorstreifen von Mensch und Tier gezeigt werden konnte.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Allgemeine Eigenschaften der aktiven Substanz

Propiverin wird fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es unterliegt einem extensiven First-Pass-Metabolismus. Wirkungen an den Zellen der glatten Muskulatur der Harnblase sind durch den Wirkstoff sowie durch drei aktive Metaboliten be­dingt, die schnell in den Urin ausgeschieden werden.

Resorption

Nach oraler Gabe von Propimedac 15 mg  wird Propiverin schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach 2,3 Stunden.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Propimedac 15 mg  beträgt 40,5 % (arithmetischer Mittelwert aus AUC0-∞(p.o.) / AUC0-∞(i.v.)).

Durch Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit von Propiverin erhöht (mittlerer Anstieg um das 1,3-fache), jedoch ohne signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration von Propiverin oder seines Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid. Es ist unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied in der Bioverfügbarkeit klinische Bedeu­tung hat. Eine Dosisanpassung könnte jedoch für Patienten mit eingeschränkter Leber-und/oder Nierenfunktion notwendig sein. Deshalb sollte Propiverin von allen Patienten vor dem Essen eingenommen werden.

Verteilung

Nach Gabe von Propimedac 15 mg  t. i. d. wird ein Steady State (Fließgleichgewicht) nach 4 bis 5 Tagen auf einem höheren Konzentrationsniveau als nach einer Einzelgabe erreicht (cMittelwert= 6l ng/ml).

Das Verteilungsvolumen wurde bei 21 gesunden Probanden nach intravenöser Gabe von Propiverinhydrochlorid bestimmt und lag zwischen 125 und 473 l (Mittelwert 279 l), was darauf hindeutet, dass eine große Menge des verfügbaren Propiverins in periphere Kompartimente verteilt wird. Die Plasmaprotein-Bindung beträgt 90 - 95 % für die Stammverbindung und etwa 60 % für den Hauptmetaboliten.

Biotransformation

Propiverin wird extensiv durch intestinale und hepatische Enzyme metabolisiert. Der Hauptabbauweg schließt die Oxidation des Piperidyl-N ein und wird durch CYP 3A4 und die Flavin-Monooxygenasen (FMO) 1 und 3 vermittelt und führt zur Bildung des weit weniger aktiven N-Oxids, dessen Plasmakonzentration die der Ausgangssubstanz deutlich übersteigt. Vier Metaboliten wurden im Urin nachgewiesen, drei davon sind pharmakologisch aktiv und können zur therapeutischen Wirksamkeit von Propimedac 15 mg  beitragen.

In vitro ist eine geringfügige Hemmung von CYP 3A4 und CYP 2D6 messbar, die bei Konzentrationen auftritt, die die therapeutischen Plasmakonzentrationen um das 10- bis 100-fache übersteigen (siehe Abschnitt 4.5.).

Elimination

Nach oraler Gabe von 30 mg 14C-Propiverinhydrochlorid an gesunde Probanden wurden innerhalb von 12 Tagen 60 % der Radioaktivität im Urin und 21 % der Radioaktivität in den Faeces gefunden. Weniger als 1 % einer oralen Gabe wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere totale Clearance nach einmaliger Gabe von 30 mg be­trägt 371 ml/min (191 - 870 ml/min).

Im Rahmen von drei Studien, in die insgesamt 37 gesunde Probanden eingeschlossen waren, wurden mittlere Eliminationshalbwertzeiten zwischen 13 und 22 Stunden ermittelt.

Linearität/Nichtlinearität

Die pharmakokinetischen Parameter von Propiverin und Propiverin-N-Oxid nach oraler Gabe von 10-30 mg Propiverinhydrochlorid stehen in einem linearen Zusammenhang mit der Dosis.

Während des Steady State sind keine Veränderungen in der Pharmakokinetik im Ver­gleich zur Einzelgabe zu sehen.

Eigenschaften bei Patienten

Nierenfunktionseinschränkung

Aus einer Untersuchung mit einmaliger Gabe von Tabletten mit 15 mg Propiverinhydrochlorid an 12 Patienten mit einer Kreatininclearance < 30 ml/min wurde geschluss-folgert, dass eine schwere Nierenfunktionseinschränkung die Eliminierung von Propive­rin und seinem Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid nicht wesentlich ändert. Eine Do­sisanpassung ist nicht notwendig, wenn die Gesamt-Tagesdosis 30 mg Propiverinhydrochlorid nicht überschreitet. Soll eine höhere Dosis gegeben werden, ist eine vor­sichtige Titration der Dosis unter Berücksichtigung der anticholinergen Wirkungen als Marker für die Verträglichkeit zu empfehlen.

Leberinsuffizienz:

Verglichen mit 12 gesunden Kontrollpersonen war die Steady-state-Pharmakokinetik von Tabletten mit 15 mg Propiverinhydrochlorid t. i. d. über 5 Tage ähnlich der von 12 Patienten mit milder bis moderater Leberfunktionseinschränkung durch eine Fettleber. Für schwere Leberfunktionseinschränkungen liegen keine Daten vor.

Alter:

Der Vergleich von Tal-Plasmakonzentrationen während des Steady state (Gabe von Tabletten mit 15 mg Propiverinhydrochlorid t. i. d. über 28 Tage) zeigt keinen Unter­schied zwischen älteren Patienten (60 - 85 Jahre; Mittelwert 68) und jungen gesunden Probanden. Das Verhältnis der Muttersubstanz zum Metaboliten bleibt bei älteren Pati­enten unverändert, was darauf hindeutet, dass die metabolische Umsetzung von Propi­verin in seinen Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid nicht altersabhängig oder nicht li­mitierend bei der Gesamtausscheidung ist.

Glaukom-Patienten:

Wie in zwei Placebo-kontrollierten Studien gezeigt werden konnte, erhöhen Tabletten mit 15 mg Propiverinhydrochlorid t. i. d. über 7 Tage nicht den Augeninnendruck bei Patienten mit Weitwinkelglaukom und bei Patienten mit behandeltem (kontrolliertem) Engwinkelglaukom.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In Langzeituntersuchungen mit oraler Gabe an zwei Säugetierarten waren die wichtigs­ten behandlungsbezogenen Effekte Veränderungen in der Leber (einschließlich Erhö­hung der Leberenzyme). Diese waren durch Leberhypertrophie und -verfettung gekenn­zeichnet. Die Verfettung war nach Abbruch der Behandlung reversibel.

In Untersuchungen an Tieren kam es bei hochdosierter oraler Verabreichung an trächti­ge Weibchen zu einer verzögerten Skelettentwicklung bei den Nachkommen. Bei laktierenden Säugetieren wurde Propiverinhydrochlorid in die Milch ausgeschieden.

Es wurde kein Hinweis auf Mutagenität gefunden. Eine Karzinogenitätsstudie an Mäu­sen zeigte im hohen Dosisbereich eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei männlichen Tieren. In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten traten im hohen Dosisbereich bei männlichen Tieren hepatozelluläre Adenome, Nierenadenome und Harnblasenpapillome auf, während bei weiblichen Tieren im hohen Dosisbe­reich Endometriumpolypen auftraten. Die Tumore wurden jedoch alle als artspezifisch und daher nicht als klinisch relevant eingeschätzt.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern: Hochdisperses Siliciumdioxid

Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
Mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug: Opadry II 85F18378

bestehend aus:
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E 171)
Macrogol 3350
Talkum


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


4 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blisterpackung aus Aluminium- und PVC-Folie

Packung mit 28 Filmtabletten (Nl)
Packung mit 49 Filmtabletten (N2)
Packung mit 98 Filmtabletten (N3)
Klinikpackung mit 280 (10 x 28) Filmtabletten.


Packung mit 30 Filmtabletten (Nl)
Packung mit 50 Filmtabletten (N2)
Packung mit 100 Filmtabletten (N3)
Klinikpackung mit 300 (10 x 30) Filmtabletten.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.



7. Inhaber der Zulassung


medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Deutschland

Tel.: +49 (0)4103 8006-0

Fax: +49 (0)4103 8006-100 



8. Zulassungsnummer(n)


68199.00.00



9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung


24.02.2010



10. Stand der Information


06/2010



11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig

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