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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Propiverinhydrochlorid

1 Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 30 mg Propiverinhydrochlorid, entsprechend 27,28 mg Propiverin.

Sonstige Bestandteile: Laktose-Monohydrat (5,7 mg).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung zum Einnehmen.

Orange-weiße Kapsel der Größe 3 mit weißen bis cremefarbenen Pellets.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung von Harninkontinenz und/oder erhöhter Miktionsfrequenz und imperativem Harndrang bei Patienten mit überaktiver Blase.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hartkapseln zum Einnehmen.

Hartkapseln nicht zerdrücken oder zerkauen.

Empfohlene Tagesdosen:

Erwachsene:

Als Standarddosis wird eine Hartkapsel (= 30 mg Propiverinhydrochlorid) einmal täglich empfohlen. Ältere:

Im Allgemeinen gibt es kein spezielles Dosierungsregime für Ältere (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche:

Aufgrund fehlender Daten sollten Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln nicht bei Kindern angewendet werden.

Die Anwendung sollte bei Patienten mit folgenden Erkrankungen mit Vorsicht und unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle möglicher Nebenwirkungen erfolgen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.2):

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion muss die Dosierung nicht angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion besteht keine Notwendigkeit der Dosisanpassung, die Behandlung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, die gleichzeitig potente Inhibitoren des Enzyms CYP 3A4 und Methimazol erhalten

Patienten, die mit potenten Inhibitoren der flavinhaltigen Monooxygenase (FMO) wie Methimazol und gleichzeitig mit potenten Inhibitoren des Cytochrom-Enzyms CYP 3A4/5 behandelt werden, sollten mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt werden. Die Dosis kann anschließend vorsichtig auftitriert werden. Jedoch sollte die Behandlung vorsichtig erfolgen und diese Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich Nebenwirkungen beobachtet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.2).

Nahrungsmittelaufnahme hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Propiverin (siehe Abschnitt 5.2). Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln können somit unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile sowie bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

-    Darmobstruktion

-    ausgeprägte obstruktive Blasenentleerungsstörungen mit vorhersehbarem Harnverhalt

-    Myasthenia gravis

-    Darmatonie

-    schwere Colitis ulcerosa

-    toxisches Megacolon

-    unbehandeltes Engwinkelglaukom

-    moderate oder schwere Leberfunktionsstörung

-    Tachyarrhythmien

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

-    autonomer Neuropathie

-    schweren Nierenfunktionsstörungen.

Die Symptome folgender Erkrankungen können sich nach Verabreichung des Arzneimittels verstärken:

-    schwere kongestive Herzinsuffizienz (NYHA IV)

-    Prostatahypertrophie

-    Hiatushernie mit Refluxoesophagitis

-    Arrhythmie

-    Tachykardie.

Wie auch andere Anticholinergika induziert Propiverin eine Mydriasis. Daher kann bei prädisponierten Personen mit engem Kammerwinkel der vorderen Augenkammer ein erhöhtes Risiko bestehen, Glaukomanfälle zu induzieren. Es liegen Berichte vor, dass Wirkstoffe dieser Arzneimittelgruppe Glaukomanfälle induzieren oder verstärken können.

Pollakisurie und Nykturie infolge von Nierenerkrankungen oder dekompensierter Herzinsuffizienz sowie organische Blasenerkrankungen (z. B. Harnwegsinfektionen, Malignome) sollten vor der Behandlung ausgeschlossen werden.

Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln enthalten Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittel und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungsverstärkung durch gleichzeitige Verabreichung von tricyclischen Antidepressiva (z. B. Imipramin), Tranquilizern (z. B. Benzodiazepine), Anticholinergika bei systemischer Applikation, Amantadin, Neuroleptika (z. B. Phenothiazine) und Beta-Adrenozeptor-Agonisten (Beta-Sympathikomimetika).

Wirkungsabschwächung durch gleichzeitige Verabreichung von Cholinergika.

Blutdrucksenkung bei Patienten unter Isoniazidbehandlung.

Die Wirkung von Prokinetika wie Metoclopramid kann verringert werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die durch Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) metabolisiert werden, sind möglich. Jedoch wird ein sehr ausgeprägter Konzentrationsanstieg für solche Arzneimittel nicht erwartet, da die Wirkungen von Propiverin im Vergleich zu klassischen Enzyminhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Grapefruit-Saft) gering sind. Propiverin gilt als schwacher Hemmer der mikrosomalen Monooxygenase (CYP 3A4). Pharmakokinetische Untersuchungen bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP 3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol) oder Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin) erhalten, sind nicht durchgeführt worden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine adäquaten Daten für die Anwendung von Propiverinhydrochlorid bei Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Das Arzneimittel wird in die Milch laktierender Säugetiere ausgeschieden.

Propiverinhydrochlorid 30 mg Hartkapseln sollten nicht während der Schwangerschaft angewendet werden und sollten nicht an stillende Frauen verabreicht werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Propiverinhydrochlorid kann zu Benommenheit und Verschwommensehen führen. Dadurch kann unter Einnahme dieses Arzneimittels die Fähigkeit des Patienten zum Ausführen von Tätigkeiten, die mentale Aufmerksamkeit erfordern, wie etwa das Führen von Kraftfahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder das Ausführen gefährlicher Arbeiten, eingeschränkt sein.

Sedativa können die von Propiverinhydrochlorid verursachte Benommenheit verstärken.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig    (>    1/10)

Häufig    (>    1/100 bis <    1/10)

Gelegentlich    (>    1/1.000 bis    <    1/100)

Selten (> 1/10.000 bis    < 1/1.000)

Sehr selten    (<    1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten    Unruhe, Verwirrtheit

Nicht bekannt    Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig    Kopfschmerzen

GelegentlichTremor, Schwindel, Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen

Häufig    anormale Akkommodation, Akkommodationsstörungen, Sehstörungen

Herzerkrankungen

Sehr selten    Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich    Blutdrucksenkung mit Benommenheit,    Erröten

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig    Mundtrockenheit

Häufig    Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie

Gelegentlich    Übelkeit/Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten Ausschlag bei Idiosynkrasie (Propiverinhydrochlorid) oder Überempfindlichkeit (Hilfsstoffe)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich    Harnverhalt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig    Müdigkeit/Erschöpfung

Alle unerwünschten Wirkungen sind vorübergehend und klingen nach einer Dosisreduzierung oder bei Beendigung der Therapie nach maximal 1 - 4 Tagen ab.

Bei einer Langzeittherapie sollten die Leberenzyme kontrolliert werden, da in seltenen Fällen reversible Leberenzymveränderungen auftreten können. Bei Patienten mit der Gefahr einer Glaukomentwicklung wird die Kontrolle des Augeninnendrucks empfohlen.

Bei Harnwegsinfekten sollte besonders auf die Restharnmenge geachtet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung mit dem Muskarinrezeptor-Antagonisten Propiverinhydrochlorid kann potentiell zu zentralnervösen anticholinergen Effekten, wie z. B. Unruhe, Schwindel, Übelkeit, Sprach- und Sehstörungen und Muskelschwäche, führen. Darüber hinaus können schwere Trockenheit der Schleimhäute, Tachykardie und Harnverhalt auftreten.

Die Behandlung der Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Diese kann das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung unter Verwendung eines eingeölten Schlauches beinhalten (Vorsicht: trockene Schleimhäute!). Dann ist symptomatisch wie bei Atropin-Überdosierung (z. B. Physostigmin) mit einer Dosierung von 1,0 bis 2,0 mg bei Erwachsenen durch langsame intravenöse Injektion (kann bei Bedarf bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg wiederholt werden) zu behandeln.

Ein 14-jähriges Mädchen, das 450 mg Propiverinhydrochlorid eingenommen hatte, zeigte eine Konfabulation. Die Jugendliche erholte sich vollständig.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Urologisches Spasmolytikum

ATC-Code

G04B D06

Wirkungsweise

Muskulotrope Spasmolyse durch Hemmung des Calcium-Einstroms und Modulation des intrazellulären Calciums in der glatten Muskulatur der Harnblase.

Hemmung der efferenten Bahnen des Nervus pelvicus durch anticholinerge Wirkung. Pharmakodynamische Wirkungen

Am Tier bewirkt Propiverinhydrochlorid eine dosisabhängige Abnahme des intravesikalen Drucks und eine Erhöhung der Blasenkapazität. Der Effekt beruht auf der Summe der pharmakologischen Eigenschaften von Propiverin und drei aktiven Harnmetaboliten, wie an isolierten Detrusorstreifen von Mensch und Tier gezeigt werden konnte.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften der aktiven Substanz

Propiverin wird fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es unterliegt einem extensiven First-Pass-Metabolismus. Wirkungen an den Zellen der glatten Muskulatur der Harnblase sind durch den Wirkstoff sowie durch drei aktive Metabolite bedingt, die schnell in den Urin ausgeschieden werden.

Resorption

Nach oraler Gabe von Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln wird Propiverin aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach 9,9 Stunden.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln beträgt 60,8 ± 17,3 % (arithmetischer Mittelwert aus AUC_0-<X) (p.o.) / AUC_0-<X) (i.v.)).

Nahrungsmittelaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Propiverin. Die Bioverfügbarkeit von Propiverin nach Nahrungsmittelaufnahme betrug 99 % im Vergleich zum Nüchternwert. Die Gabe der Hartkapsel führt zu C_max-Werten von ca. 70 ng/ml, die innerhalb von 9,5 Stunden nach Gabe erreicht werden. Die Cmax-Werte des Hauptmetaboliten Propiverin-N-oxid werden durch Nahrungsmittel leicht erhöht (f = 1,26), die absorbierte Menge bleibt unverändert. Propiverin-N-oxid zeigte für alle pharmakokinetischen Parameter 90 % Konfidenzintervall innerhalb der akzeptierten Grenzen. Einschränkungen der Gabe in Bezug zur Nahrungsmittelaufnahme sind deshalb nicht notwendig.

Verteilung

Nach Gabe von Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln wird ein Steady state (Fließgleichgewicht) nach 4 bis 5 Tagen auf einem höheren Konzentrationsniveau als nach einer Einzelgabe erreicht (C_Mittelwert = 71 ng/ml).

Das Verteilungsvolumen wurde bei 21 gesunden Probanden nach intravenöser Gabe von Propiverinhydrochlorid bestimmt und lag zwischen 125 und 473 l (Mittelwert 279 l), was darauf hindeutet, dass eine große Menge des verfügbaren Propiverins in periphere Kompartimente verteilt wird. Die Plasmaprotein-Bindung beträgt 90 - 95 % für die Stammverbindung und etwa 60 % für den Hauptmetaboliten.

Pharmakokinetische Eigenschaften (geometrische Mittelwerte; ± SD-Intervall) von Propiverin bei 10 gesunden Probanden nach Einmalgabe von Propinorm Uno® 30 mg und Propiverin 45 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung:

Dosis [mg]	30	45
AUC 0-® [ng-h/ml]	1378	1909
	(903; 2104)	(1002;3639)
Cmax [ng/ml]	60,6	80,0
	(41,5; 88,6)	(41,8; 152,1)
t1/2 [h]	14,2	16,3
	(10,8; 18,6)	(13,9; 19,2)
tmax [h]	9,9	9,9
	± 2,4	± 2,4

Plasmakonzentrationen von Propiverin bei 10 gesunden Probanden nach Einmalgabe von Propinorm Uno® 30 mg und Propiverin 45 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung:

Zeit [h]

Steady-state-Eigenschaften von Propiverin nach wiederholter Gabe von Propiverinhydrochlorid 45 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung (s.i.d. über 7 Tage) an 24 gesunden Probanden:

	Mittelwert (geometrisch)	±SD-Intervall
AUC o-24h [ng-h/ml]	1711	1079;2713
PTF [%]	109,4	81,2; 147,5
Cav [ng/ml]	71	45,0; 113,0
Cmax [ng/ml]	105	71; 155
Cmin [ng/ml]	29	20; 42
t1/2 [h]	20,4	12,8; 32,3
tmax [h]	7,3	± 2,5

PTF: peak-trough Fluktuation

Plasmakonzentrationen von Propiverin am Tag 7 und Tal-Plasmaspiegel nach wiederholter Gabe von Propiverinhydrochlorid 45 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung (s.i.d. über 7 Tage) bei 24 gesunden Probanden:

100-, 8060-O 40200-

-72    -24 0    10

Zeit [h]

Biotransformation

Propiverin wird extensiv durch intestinale und hepatische Enzyme metabolisiert. Der Hauptabbauweg schließt die Oxidation des Piperidyl-N ein und wird durch CYP 3A4 und die Flavin-Monooxygenasen (FMO) 1 und 3 vermittelt und führt zur Bildung des deutlich weniger aktiven N-Oxids, dessen Plasmakonzentration die der Ausgangssubstanz deutlich übersteigt. Vier Metaboliten wurden im Urin nachgewiesen, drei davon sind pharmakologisch aktiv und können zur therapeutischen Wirksamkeit von Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln beitragen.

In vitro ist eine geringfügige Hemmung von CYP 3A4 und CYP 2D6 messbar, die bei Konzentrationen auftritt, die die therapeutischen Plasmakonzentrationen um das 10- bis 100-fache übersteigen (siehe 4.5.).

Elimination

Nach oraler Gabe von 30 mg ¹⁴C-Propiverinhydrochlorid an gesunde Probanden wurden innerhalb von 12 Tagen 60 % der Radioaktivität im Urin und 21 % der Radioaktivität in den Faeces gefunden. Weniger als 1 % einer oralen Gabe wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere totale Clearance nach einmaliger Gabe von 30 mg beträgt 371 ml/min (191 - 870 ml/min).

Linearität/Nichtlinearität

Die pharmakokinetischen Parameter von Propiverin und Propiverin-N-Oxid nach oraler Gabe von 10 - 45 mg Propiverinhydrochlorid stehen in einem linearen Zusammenhang mit der Dosis.

Glaukom-Patienten:

Die Behandlung mit Propinorm Uno® 30 mg Hartkapseln führt nicht zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks bei Patienten mit Weitwinkelglaukom und bei Patienten mit behandeltem (kontrolliertem) Engwinkelglaukom. Dies wurde in 2 Placebo kontrollierten Studien mit Mictonorm® 15 mg überzogene Tabletten t.i.d. über 7 Tage gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Langzeituntersuchungen mit oraler Gabe an zwei Säugetierarten waren die wichtigsten behandlungsbezogenen Effekte Veränderungen in der Leber (einschließlich Erhöhung der Leberenzyme). Diese waren durch Leberhypertrophie und -verfettung gekennzeichnet. Die Verfettung war nach Abbruch der Behandlung reversibel.

In Untersuchungen an Tieren kam es bei hochdosierter oraler Verabreichung an trächtige Weibchen zu einer verzögerten Skelettentwicklung bei den Nachkommen. Bei laktierenden Säugetieren wurde Propiverinhydrochlorid in die Milch ausgeschieden.

Es wurde kein Hinweis auf Mutagenität gefunden. Eine Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte bei hoher Dosierung eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei männlichen Tieren. In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten traten bei hoher Dosierung bei männlichen Tieren hepatozelluläre Adenome, Nierenadenome und Harnblasenpapillome auf, während bei weiblichen Tieren bei hoher Dosierung endometrische Bindegewebspolypen auftraten. Alle Tumore wurden jedoch als artspezifisch und daher nicht als klinisch relevant eingeschätzt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Pellets: Citronensäure, Povidon, Laktose-Monohydrat, Talkum, Triethylcitrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B).

Hartkapsel: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen..

Nicht über 25°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus PVC/PVDC und Aluminiumfolie in Schachteln mit 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 112 oder 280 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

APOGEPHA Arzneimittel GmbH

Kyffhäuserstr. 27

01309 Dresden

Tel.: 03 51 / 3 36 33

Fax: 03 51/ 3 36 34 40

info@apogepha.de

www.apogepha.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

67019.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

02.02.2007

10.    STAND DER INFORMATION

April 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig