Pulmo-Timelets 300mg Retardkapseln
F A C H I N F O R M A T I O N
1. Bezeichnung des Arzneimittels
PULMO-TIMELETS® 300 mg Retardkapseln
300 mg Hartkapsel, retardiert
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jede retardierte Hartkapsel enthält 300 mg Theophyllin.
Enthält u. a. Sucrose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Hartkapsel, retardiert
Hartgelatinekapseln mit hellblauem, undurchsichtigen Oberteil und einem transparenten Unterteil. Die Füllung besteht aus stecknadelkopfgroßen, weißen bis schwach beigen Kügelchen.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Bronchospasmolytikum / Antiasthmatikum
Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegserkrankung (z.B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).
Hinweis:
Es wird empfohlen die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen, die Bronchien erweiternden und entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie z.B. langwirksamen ß-Sympathomimetika und Glukokortikoiden durchzuführen.
Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung, wie Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.
Theophyllin sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern angewendet werden.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln sind individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte anhand der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 5-12 gg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.
Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen.
Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.
Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11-13 mg je kg Körpergewicht.
Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen") ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte TheophyllinAusscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.
Patienten mit Leber und/oder Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.
Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von TheophyllinMetaboliten kommen.
Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.
Kinder
Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln dürfen bei Kindern unter 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln sollten bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden. Es stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung, die bei Kindern unter 12 Jahren besser geeignet sind.
Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.
Die Anwendung von Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/ oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Empfohlenes Dosierungsschema
Je nach Lebensalter sind folgende Erhaltungs-Dosierungen zu empfehlen:
|
Alter in Jahren |
Körpergewicht /kg1 |
mg Theophyllin / kg KG / d |
mg Theophyllin /d |
Anzahl Retardkapseln /d |
|
12 - 16 |
40 - 60 |
18 |
720 - 1080 |
2 - 3 |
|
Erwachsene Nichtraucher |
60 - 70 |
11 - 13 |
660 - 910 |
2 - 3 |
|
Raucher |
60 - 70 |
18 |
1080 - 1260 |
3 - 4 |
1 bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen
Durch die besondere Zubereitung (Hartkapsel, retardiert) brauchen Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln nur einmal täglich, morgens oder abends (alle 24 Stunden) eingenommen werden. Es ist wichtig, dass die erforderliche Menge auf einmal genommen wird, und die Einnahme regelmäßig alle 24 Stunden zur gleichen Zeit erfolgt.
Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann.
Bei der Umstellung von einem retardierten Theophyllin-Präparat auf ein anderes sollte der Theophyllin-Serumspiegel kontrolliert werden, da sich die Präparate in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden können. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.
Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50% vermindert werden. Eine notwendige Dosiskorrektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Serum (TDM) ermittelt werden.
Hinweis für Diabetiker:
Die Kapseln enthalten Sucrose (Rohrzucker) in einer Menge kleiner als 0,03 BE (Broteinheiten) pro Kapsel.
Art und Dauer der Anwendung:
Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln sollen nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.
Patienten, die beim Schlucken der Kapseln Schwierigkeiten haben, können den Kapselinhalt auf einen Teelöffel schütten und die kleinen Kügelchen unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einnehmen.
Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam über 2-3 Tage gesteigert werden.
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.
4.3 Gegenanzeigen
Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln dürfen nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
- frischem Herzinfarkt,
- akuten tachykarden Arrhythmien,
- Kindern unter 6 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.2).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln sollten nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:
- instabiler Angina pectoris,
- Neigung zu tachykarden Arrhythmien,
- schwerem Bluthochdruck,
- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,
- Hyperthyreose,
- epileptischem Anfallsleiden,
- Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür,
- Porphyrie,
- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.
Die Anwendung von Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).
Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.
Sollte die empfohlene Dosierung keine ausreichende Wirkung zeigen und falls Nebenwirkungen auftreten, sollte die Serumkonzentration von Theophyllin überwacht werden.
Akute fiebrige Erkrankungen:
Fieber vermindert die Clearance von Theophyllin. Um Intoxikationen zu vermeiden, kann eine Reduzierung der Dosis notwendig sein.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Theophyllin wird in der Leber u.a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des Theophyllin-Abbaus führen.
Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln wirken synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, ß-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.
Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit finden sich:
- bei Rauchern
- bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritonavir, Johanniskraut (Hyperikum perforatum) und Aminoglutethimid.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.
Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:
oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin , Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s.u.), Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, CalciumAntagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, a-Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.
Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behandlung sollte die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis daher sorgfältig ermittelt werden.
Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60%, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30% und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50% der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z.B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzuführen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllin-Spiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllin-Spiegelkontrollen sind angezeigt.
Die Wirkung von Lithiumcarbonat, ß-Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln abgeschwächt werden.
Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.
Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.
Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.
Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Einnahme von Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
4.6
Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln in dieser Zeit vermieden werden.
Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-RisikoAbwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.
Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf TheophyllinWirkungen überwacht werden.
Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.
Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.
4.8 Nebenwirkungen
Stoffwechsel, Elektrolyte
Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium- und -Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie.
Immunsystem
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u.a. Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen.
Nervensystem
Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel. Herz-Kreislauf-System
Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall.
Magen-Darm-Trakt
Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensäuresekretion.
Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.
Urogenitaltrakt Verstärkte Diurese.
Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 gg/ml) auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome der Intoxikation
Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 ^g/ml, finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinnebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.
Vor allem bei Theophyllin-Blutspiegeln von mehr als 25^g/ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darmerscheinungen (u.a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.
Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllinüberdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theophyllinpräparaten können die Symptome verzögert auftreten.
Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.
Therapie von Intoxikationen
Bei leichten Überdosierungserscheinungen:
Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.
Therapie aller Theophyllin-Intoxikationen:
Bis zu zwei Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Zur weiteren Giftentfernung sollte wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z.B. Glaubersalz) verabreicht werden.
Bei zentralnervösen Reaktionen (z.B. Unruhe und Krämpfen):
Diazepam i.v., 0,1 - 0, 3 mg/kg KG, bis zu 15 mg
Bei vitaler Bedrohung:
- Überwachung lebenswichtiger Funktionen,
- Freihalten der Atemwege (Intubation),
- Zufuhr von Sauerstoff,
- bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,
- Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,
- Hämoperfusion (s.u.).
Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen:
i.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5-10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.
Vorsicht:
Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.
Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.
Die weiteren Möglichkeiten zur Behandlung einer Vergiftung mit Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln richten sich nach dem Ausmaß und Verlauf sowie den vorliegenden Symptomen.
IO io
. Pharmakologische Eigenschaften
.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Methylxanthine (Purin-Derivate).
ATC-Code: R03DA04.
Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:
Wirkungen auf das respiratorische System:
- Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße,
- Besserung der mukoziliären Clearance,
- Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen,
- Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion,
- Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion,
- Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.
Extrapulmonale Wirkungen:
- Minderung des Dyspnoeempfindens,
- Gefäßdilatation,
- Relaxation der glatten Muskulatur (z.B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt),
- Inhibierung der Kontraktilität des Uterus,
- positive Ino- und Chronotropie am Herzen,
- Stimulation der Skelettmuskulatur,
- Steigerung der Diurese,
- Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z.B. vermehrte Salzsäure-Sekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).
Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, (ProstaglandinAntagonismus), Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzium.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.
Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit (Verzögerung oder Beschleunigung, “dose-dumping”) als auch die relative Verfügbarkeit beeinflusst werden.
Die maximale Konzentration im Steady-state (Cmax/ss) von Pulmo-Timelets Retardkapseln nach Gabe von 600 mg Theophyllin wurde im Nüchternzustand mit 16,3 ± 3,9 gg/ml bestimmt. Untersuchungen zur Pharmakokinetik nach Nahrungsaufnahme liegen nicht vor.
Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 5-12 gg/ml erzielt (20 Mikrogramm/ml sollen nicht überschritten werden).
Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60% (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40%). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.
Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P450 Enzymsystem (u. a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7-13% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.
Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40%), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36%) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17%). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.
Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.
Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (siehe auch Ziffer 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung):
- Lebensalter,
- Körpergewicht,
- Ernährung,
- Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),
- Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Ziffer 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”),
- Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,
- Virusinfektionen.
Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z.T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen.
Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig.Bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.
Auch die Plasmahalbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7-9 Stunden, bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 3-5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.
Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über.
Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 - 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
S. unter Ziffer 4.9 Intoxikationen Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Theophyllin wirkt am Säuger In-vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen.
Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 - 0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearance-Rate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.
An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen.
Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Schellack, Talkum, Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132), Maisstärke, Sucrose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Gelatine.
6.2 Inkompatibilitäten
Keine bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Haltbarkeit von Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln beträgt 5 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine besonderen Anforderungen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Pulmo-Timelets 300 mg Retardkapseln sind in PVC/PVDC/Al-Blisterpackungen verpackt und erhältlich in Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 = 2x50 (N3) Hartkapseln, retardiert.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
Temmler Pharma GmbH & Co. KG Temmlerstraße 2 D-35039 Marburg
Postfach 22 69 D-35010 Marburg
Telefon: (0 64 21) 4 94-0 Telefax: (0 64 21) 4 94-2 01
8. Zulassungsnummer
3442.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
21.06.1983 / 02.12.2004
Stand der Information
10.
Juni 2014
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
TA020146101242160004
08.07.2014