Puri-Nethol
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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Puri-Nethol®
50 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette enthält 50 mg Mercaptopurin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Fahlgelbe, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchrille. Sie sind auf einer Seite mit “GX EX2” gekennzeichnet.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Mercaptopurin ist eine zytotoxische Substanz und sollte deshalb nur von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingesetzt werden.
Erwachsene und Kinder
Für Erwachsene und Kinder werden als Standarddosis 2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 50 bis 75 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag angewendet. Bei einer Kombinationstherapie ist die Dosierung und Anwendungsdauer von Mercaptopurin von der Art und Dosierung der anderen verwendeten Zytostatika abhängig.
Die Dosierung sollte sorgfältig an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden.
Puri-Nethol wird in verschiedenen Kombinationsschemata zur Behandlung der akuten Leukämie verwendet; für ausführlichere Angaben sollte die entsprechende Literatur konsultiert werden.
Ältere Patienten
Es fehlen spezielle Studien mit älteren Patienten. Es ist deshalb ratsam, die Leber- und Nierenfunktion dieser Patienten zu überprüfen, damit im Falle einer vorliegenden Insuffizienz eine Verringerung der Mercaptopurin-Dosis erwogen werden kann.
Dosierung bei Nierenfunktionsstörung:
Bei bestehender Nierenfunktionsstörung sollte eine Verringerung der Mercaptopurin-Dosis in Betracht gezogen werden.
Dosierung bei Leberfunktionsstörung:
Bei bestehender Leberfunktionsstörung sollte eine Verringerung der Mercaptopurin-Dosis in Betracht gezogen werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol und Mercaptopurin darf nur % der bisherigen Mercaptopurin-Dosis verabreicht werden, da Allopurinol den Katabolismus des Mercaptopurin hemmt.
Puri-Nethol-Tabletten sollen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. Sie können als tägliche Einmaldosis eingenommen werden.
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der gewählten Kombinationstherapie.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Aufgrund der schwerwiegenden Natur der akuten lymphatischen Leukämie gibt es für Mercaptopurin keine weiteren absoluten Gegenanzeigen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Die Behandlung mit Mercaptopurin führt zu einer Knochenmarksuppression, verbunden mit Leukozytopenie, Thrombozytopenie und - weniger häufig - Anämie. Aus diesem Grund muss während der Remissionseinleitung das Blutbild täglich überwacht werden. Während der Erhaltungsphase ist eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter durchzuführen.
Bei den ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der Thrombozyten- und Leukozytenzahl muss die Therapie vorübergehend unterbrochen werden, da auch nach Absetzen des Mercaptopurins noch mit einer weiteren Verschlechterung des Blutbildes zu rechnen ist.
Bei rechtzeitigem Absetzen ist die Knochenmarksuppression reversibel.
Während der Remissionseinleitung durchlaufen Patienten häufig eine Phase relativer Knochenmarksaplasie. Unterstützende Maßnahmen für diese Patienten sollten zur Verfügung stehen.
Wegen der hepatotoxischen Wirkung des Mercaptopurins sollte während der Behandlung wöchentlich die Leberfunktion überprüft werden. Häufigere Kontrollen sind erforderlich bei Patienten mit vorgeschädigter Leber oder bei gleichzeitiger Einnahme von hepatotoxisch wirkenden Arzneimitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen eines Ikterus Mercaptopurin abzusetzen und sich mit dem behandelnden Arzt zu verständigen.
Wegen eines während der Remissionseinleitung schnell eintretenden Zellzerfalls sollten die Harnsäurewerte im Blut und Urin kontrolliert werden, da sich eine Hyperurikämie oder Hyperurikosurie mit dem Risiko einer Uratnephropathie entwickeln könnten. Um das Risiko einer Uratnephropathie so gering wie möglich zuhalten, kann vorbeugend Allopurinol gegeben werden. Die Mercaptopurin-Gabe muss in diesem Fall auf % der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit einem erblichen Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Mangel können ungewöhnlich empfindlich gegenüber der myelosuppressiven Wirkung von Mercaptopurin sein und dazu neigen, rasch nach Einleitung der Behandlung mit Puri-Nethol eine Knochenmarksuppression zu entwickeln. Dieser Effekt kann durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die TPMT hemmen, wie Olsalazin-, Mesalazin- oder Sulfasalazin-haltige Arzneimittel, verstärkt werden. Des Weiteren wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien bei einzelnen Patienten berichtet, die Mercaptopurin in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen (siehe Abschnitt 4.8) erhielten. Einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren konnten. Daher ist eine engmaschige Kontrolle der Blutwerte nach wie vor erforderlich.
Zwischen Mercaptopurin und 6-Thioguanin liegt im Allgemeinen eine Kreuzresistenz vor. Mutagenität und Kanzerogenität:
Bei 2 Patienten, die wegen nicht-neoplastischer Erkrankungen mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine akute nicht-lymphatische Leukämie auf. Es liegt ein Bericht über einen Patienten mit einer Pyoderma gangraenosum vor, der später nach einer Mercaptopurin-Behandlung eine akute nicht-lymphatische Leukämie entwickelte. Unklar blieb, ob die Leukämie nicht Teil des natürlichen Krankheitsverlaufes des Patienten war oder ob Mercaptopurin eine ursächliche Rolle bei der Auslösung spielte. Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12 !4 Jahre nach der Therapie mit Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe Abschnitt 5.3).
Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten wurde bei der Anwendung von Mercaptopurin in Kombination mit TNF-Inhibitoren von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Puri-Nethol nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Da einige Arzneimittel die Wirkung von Zytostatika verändern können, sollte jede zusätzliche, auch kurzfristige Medikamenteneinnahme sorgfältig nach Nutzen und Risiko abgewogen werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol und Mercaptopurin darf nur % der bisherigen Mercaptopurin-Dosis verabreicht werden, da Allopurinol den Katabolismus des Mercaptopurins hemmt.
Bei gleichzeitiger Gabe mit Mercaptopurin wurde über eine Verringerung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin berichtet.
Es gibt Hinweise in vitro, dass Aminosalicylsäurederivate, wie z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, die Thiopurinmethyltransferase (TPMT) hemmen. Daher sollten
Aminosalicylsäurederivate mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Puri-Nethol erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Wird Mercaptopurin mit Arzneimitteln kombiniert, deren Primär- oder Sekundärtoxizität eine Myelo-suppression einschließt, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Während einer Behandlung mit Mercaptopurin sollten Frauen eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen.
Die Behandlung mit Mercaptopurin während der Schwangerschaft sollte möglichst unterbleiben, besonders während des 1. Trimenons. Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler
Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach matemaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.
Die Entscheidung über einen eventuellen Schwangerschaftsabbruch oder eine Therapieunterbrechung sollte in jedem Einzelfall nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die behandelte Mutter und des Risikos für das ungeborene Kind getroffen werden (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Des Weiteren wurde auch nach paternaler Exposition über kongenitale Abnormalitäten und Fehlgeburten berichtet.
Mercaptopurin wurde in der Muttermilch von nierentransplantierten Patientinnen nachgewiesen, die zur Immunsuppression Azathioprin, ein Prodrug des Mercaptopurins, erhalten hatten. Deshalb darf während der Behandlung mit Mercaptopurin nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Für Mercaptopurin existiert nach heutigen Maßstäben keine klinische Dokumentation, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde.
Die nachfolgend genannte Konvention wurde für die Häufigkeitsbeschreibungen der Nebenwirkungen verwendet: Sehr häufig > 1/10; Häufig >1/100, <1/10; gelegentlich >1/1.000, < 1/100; selten >1/10.000, <1/1.000; sehr selten < 1/10.000.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):
Sehr selten: Sekundäre Leukämien und Myelodysplasien (siehe Abschnitt 4.4); hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten (eine nicht zugelassene Indikation), die Mercaptopurin in Kombination mit TNF-Inhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Knochenmarksdepression*, Leukozytopenie und Thrombozytopenie.
Gelegentlich: Anämie.
* Eine Knochenmarkdepression kann zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit sowie zu einer stärkeren Blutungsneigung führen.
Eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist unerlässlich (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Immunsystems:
Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden Manifestationen wurden berichtet:
Selten: Arthralgie, Hautausschlag, Arzneimittelfieber.
Sehr selten: Gesichtsödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Gelegentlich: Anorexie, Gewichtsabnahme.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten (eine nicht zugelassene Indikation).
Selten: Ulzerationen der Mundschleimhaut, Pankreatitis (in der zugelassenen Indikation).
Sehr selten: Ulzerationen des Magen-Darm-Trakts.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Häufig: Leberstauung, Lebertoxizität.
Selten: Hepatische Nekrose.
Mercaptopurin wirkt hepatotoxisch. Histologisch werden Lebernekrose und Gallenstau gefunden. Leberschäden werden mit unterschiedlicher Häufigkeit beobachtet. Sie können bei jeder Dosis auftreten, werden aber häufiger festgestellt, wenn die täglichen Dosen 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m2 Körperoberfläche übersteigen. Durch eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion können frühzeitig Leberfunktionsstörungen erkannt werden. Diese sind meist reversibel, wenn bei den ersten Anzeichen einer Schädigung die Behandlung unterbrochen wird. Es wurde jedoch auch über Leberschäden mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Selten: Alopezie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Sehr selten: transitorische Oligospermie.
4.9 Überdosierung
Gastrointestinale Wirkungen einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Appetitlosigkeit können frühe Zeichen einer Überdosierung sein. Der hauptsächliche toxische Effekt betrifft das Knochenmark und führt zu einer Myelosuppression. Die hämatologische Toxizität ist in der Regel nach einer chronischen Überdosierung stärker ausgeprägt als nach einer Einzeleinnahme von Mercaptopurin. Leberfunktionsstörungen und Gastroenteritis können ebenfalls auftreten.
Das Risiko einer Überdosierung ist auch bei einer gemeinsamen Gabe von Allopurinol mit Mercaptopurin erhöht (siehe Abschnitt 4.5).
Da kein Antidot gegen Mercaptopurin bekannt ist, müssen das Blutbild engmaschig überwacht und, falls notwendig, ggf. allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit Bluttransfusionen eingeleitet werden. Aktive Notfallmaßnahmen (wie der Gebrauch von Aktivkohle) sind im Falle einer Mercaptopurin-Überdosierung nur bedingt wirksam, es sei denn, sie werden innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt.
Das weitere Vorgehen sollte nach klinischer Indikation oder, falls vorhanden, entsprechend den Empfehlungen der nationalen Giftzentrale erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches und immunmodulatorisches Agens/Purinanalogon, ATC-Code: L01BB02.
Mercaptopurin ist ein Sulfhydrylderivat der Purinbase Hypoxanthin, es wirkt als zytotoxischer Antimetabolit.
Mercaptopurin selbst ist inaktiv, es wirkt nach Aufnahme in die Zelle und intrazellulärer Aktivierung zu Thioguanin-Nukleotiden als Purin-Antagonist. Die Thioguanin-Nukleotide hemmen die Synthese der Purine und ihre Umwandlung zu Purinnukleotiden. Sie werden ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zu ihrem zytotoxischen Effekt beiträgt.
Mercaptopurin wird in die aktiven Thioguanin-Nukleotide u. a. durch das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT) überführt. Die Umwandlung des Mercaptopurins in seine aktiven Thioguanin-Nukleotide erfolgt dabei stufenweise über die
Thioinosinsäure. Mercaptopurin unterliegt ebenfalls einer Methylierung durch das Enzym Thiopurin-Methyltransferase, wodurch S-methylierte Nukleotide entstehen, die ebenfalls eine zytotoxische Wirkung besitzen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Mercaptopurin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Schwankungsbreite. Nach oraler Gabe einer Dosis von 75 mg/m2 Körperoberfläche bei sieben pädiatrischen Patienten betrug die durchschnittliche Bioverfügbarkeit 16 % mit einer Schwankungsbreite von 5 - 37 %. Diese schwankende Bioverfügbarkeit ist auf den Metabolismus von Mercaptopurin während des sog. First-Pass-Effekts zurückzuführen.
In Untersuchungen bei 14 pädiatrischen Patienten lag die mittlere Zeit bis zur Erreichung des maximalen Plasmaspiegels bei 2,2 Stunden mit einer Schwankungsbreite von 0,5 bis 4 Stunden. Bei 7 pädiatrischen Patienten betrug die Eliminationshalbwertszeit des Mercaptopurins 90 ± 30 Minuten, jedoch haben die aktiven Metaboliten eine längere Halbwertzeit (etwa 5 Stunden). Die Gesamt-Clearance beträgt 719 ± 610 ml/min/m2. 1 bis 4 Stunden nach einer intravenösen Infusion von Mercaptopurin (100 mg/m2/h) betrugen die Spiegel in der Cerebrospinalflüssigkeit zwischen 10 und 25 % der entsprechenden Plasmaspiegel. Nach oraler Gabe von 50 bis 165 mg/m2 waren keine Spiegel in der Cerebrospinalflüssigkeit nachweisbar (< 0,18 pmol/ml). Mercaptopurin geht nur geringfügig in die Cerebrospinalflüssigkeit über.
Der zytotoxische Effekt von Mercaptopurin kann zu den intraerythrozytären Thioguanin-Nukleotid-Konzentrationen in Bezug gesetzt werden, jedoch nicht zu den Mercaptopurin-Plasmakonzentrationen.
Die Elimination des Mercaptopurin erfolgt hauptsächlich durch metabolischen Abbau (siehe Abschnitt 5.1). Ungefähr 7 % des Mercaptopurins werden innerhalb von 12 Stunden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Mercaptopurin wird hauptsächlich durch die Xanthinoxidase zu einem inaktiven Metaboliten, der 6-Thioharnsäure, oxidiert. Diese wird über den Urin ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Mutagenität und Kanzerogenität
Mercaptopurin ist wie alle Antimetaboliten potenziell mutagen für den Menschen. Über Chromosomenschäden wurde bei Mäusen, Ratten und beim Menschen berichtet.
Eine erhöhte Anzahl von Chromosomenaberrationen wurde in peripheren Lymphozyten von Leukämiepatienten nachgewiesen, ebenso bei einem Patienten mit Hypernephrom, der eine nicht näher quantifizierte Mercaptopurin-Dosis erhalten hatte, sowie bei chronisch niereninsuffizienten Patienten nach Dosen von 0,4 bis 1,0 mg/kg/Tag.
Im Hinblick auf die Wirkung auf die zelluläre Desoxyribonukleinsäure (DNA) ist Mercaptopurin als potenziell karzinogen einzustufen. Die potenziell karzinogene Wirkung des Mercaptopurins sollte beim therapeutischen Einsatz nicht außer Acht gelassen werden. Es wird von mehreren Fällen berichtet, bei denen nach einer Mercaptopurin-Behandlung wegen nicht-neoplastischer Erkrankungen eine Leukämie auftrat (siehe Abschnitt 4.8).
Teratogenität und Fertilität
Mercaptopurin gilt wie andere Zytostatika als Substanz mit embryotoxischer und teratogener Wirkung.
Puri-Nethol hat sich bei Ratten als embryotoxisch in Dosen erwiesen, die für die Muttertiere nicht toxisch waren. Höhere Dosen in der ersten Hälfte der Tragezeit führten zum Tod der Embryonen.
Frauen, die während der Schwangerschaft Mercaptopurin eingenommen hatten, brachten gesunde Kinder zur Welt. Es wird aber auch von Fehlgeburten, Frühgeburten und Missbildungen bei Neugeborenen berichtet. Eine Leukämie-Patientin, die mit 100 mg Mercaptopurin pro Tag sowie mit
Milzbestrahlung behandelt wurde, bekam ein gesundes, zu früh geborenes Kind. Das zweite Kind, das sie nach der gleichen zytostatischen Therapie sowie zusätzlicher Gabe von 4 mg Busulfan pro Tag gebar, hatte jedoch diverse Missbildungen (Mikrophthalmie, Hornhauttrübung, Gaumenspalte und Hypoplasie der Schilddrüse und Ovarien).
Die Auswirkung einer Mercaptopurin-Therapie auf die menschliche Fertilität ist weitgehend unbekannt. Es gibt aber Berichte über erfolgreich verlaufende Vater- bzw. Mutterschaften nach einer Chemotherapie mit Mercaptopurin während der Kindheit oder der Adoleszenz.
Über transitorische, ausgeprägte Oligospermie wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat Maisstärke Modifizierte Stärke Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Stearinsäure
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Glasflasche mit kindersicherem Schraubverschluss zu 25 Tabletten (N1).
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Im Umgang mit Zytostatika sollen die Betreuungspersonen entsprechende Schutzmaßnahmen einhalten (PVC-Handschuhe, Schutzbrille, Atemschutz und Einwegschürze), um Haut, Augen, Nasen- und Mundschleimhautkontakt zu vermeiden. Dies ist besonders beim Teilen der Tabletten zu beachten.
Die Richtlinien für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beachten.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus,
Dublin 24, Irland
8. ZULASSUNGSNUMMER
6102083.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
06.09.2002
10. STAND DER INFORMATION
August 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig