FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quensyl®

200 mg Filmtabletten Wirkstoff: Hydroxychloroquinsulfat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 200 mg Hydroxychloroquinsulfat (entsprechend 155 mg Hydroxychloroquinbase).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Enthält Lactose (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Weiße, bikonvexe Filmtabletten mit Facette und Prägung, auf der einen Seite „200“, auf der anderen Seite „HCQ“.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

-    Rheumatoide Arthritis.

-    Juvenile idiopathische Arthritis (in Kombination mit anderen Therapien).

-    Systemischer Lupus erythematodes.

-    Malariaprophylaxe und -therapie aller vier humanpathogener Malariaerreger außer chloroquinresistenter Plasmodienstämme (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es ist darauf zu achten, dass die Resistenzhäufigkeit geografisch unterschiedlich verteilt ist.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hinweis

Alle Dosisangaben beziehen sich auf die Menge an Hydroxychloroquinsulfat und nicht auf die Menge an Hydroxychloroquinbase. Die Dosierung sollte nach Kilogramm Körpergewicht gewählt werden, wobei bei Übergewicht nicht das aktuelle, sondern das Idealgewicht zugrunde zu legen ist. Bei einer Dosisberechnung auf Basis des tatsächlichen Körpergewichts kann es bei Übergewichtigen zur Überdosierung kommen!

Bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion muss gegebenenfalls die Dosis angepasst werden.

Kinder und Jugendliche:

Generell sollte die niedrigste noch effektive Dosis gefunden werden. Eine Dosis von 6,5 mg/kg/Tag, bezogen auf das Körpergewicht (bzw. das Idealgewicht bei Übergewicht), sollte grundsätzlich nicht überschritten werden. Die 200-mg-Tabletten sind nicht für Kinder mit einem niedrigeren Körpergewicht als 35 kg geeignet.

Je nach Anwendungsgebiet gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

■ Rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes

Erwachsene erhalten eine Anfangsdosis von 2- bis 3-mal täglich 1 Filmtablette (400-600 mg/Tag). Die Erhaltungsdosis beträgt 1- bis 2-mal täglich 1 Filmtablette (200-400 mg/Tag):

Kinder ab 6 Jahre (> 35 kg) erhalten 5-6,5 mg/kg Körpergewicht oder 400 mg täglich, in jedem Fall die geringere Menge.

■    Malariaprophylaxe

Zwei Wochen vor Reiseantritt in das Malariagebiet soll mit der vorbeugenden Behandlung wie folgt begonnen werden:

Erwachsene erhalten 2 Filmtabletten (400 mg) (entsprechend 6,5 mg/kg Körpergewicht) ein Mal pro Woche, jeweils am gleichen Wochentag.

Kinder ab 6 Jahre (> 35 kg) erhalten 6,5 mg/kg Körpergewicht ein Mal pro Woche, jeweils am gleichen Wochentag. Die Einzeldosis soll jedoch nicht über 400 mg liegen, unabhängig vom Körpergewicht.

Ist dies nicht möglich, kann folgende Dosierung empfohlen werden:

Erwachsene erhalten bei Reiseantritt an 2 aufeinanderfolgenden Tagen je 2 Filmtabletten (400 mg), danach 2 Filmtabletten (400 mg) ein Mal pro Woche (gleicher Wochentag!), entsprechend 6,5 mg/kg Körpergewicht ein Mal pro Woche.

Kinder ab 6 Jahre (> 35 kg) erhalten bei Reiseantritt an 2 aufeinanderfolgenden Tagen je 6,5 mg/kg Körpergewicht, danach 6,5 mg/kg Körpergewicht ein Mal pro Woche (gleicher Wochentag!). Einzeldosis nicht über 400 mg.

Die vorbeugende Behandlung muss während der Reise und sollte noch 8 Wochen nach Verlassen des Malariagebietes fortgesetzt werden.

■    Malariatherapie Erwachsene:

Die Gesamtdosis Hydroxychloroquinsulfat zur Behandlung einer durch chloroquinempfindliche Plasmodien verursachten Malaria beträgt 2000-2400 mg (entsprechend 33,3-40 mg/kg Körpergewicht).

Diese Dosis sollte über einen Zeitraum von 3 bis 4 Tagen verteilt oral verabreicht werden. Es empfiehlt sich folgendes Dosierungsschema:

Erwachsene erhalten eine Initialdosis von 4 Filmtabletten (800 mg), dann nach 6 bis 8 Stunden 2 Filmtabletten (400 mg) sowie je 2 Filmtabletten (400 mg) an den folgenden 2 Tagen. Dies entspricht insgesamt 2 g Hydroxychloroquinsulfat.

Die Dosierung kann auch auf Basis des Körpergewichtes wie bei Kindern berechnet werden (siehe unten).

Kinder:

Kinder ab 6 Jahre (> 35 kg) erhalten eine Gesamtdosis von 32 mg/kg Körpergewicht, nicht jedoch mehr als 2 g Hydroxychloroquinsulfat, verteilt über 3 Tage:

1.    Dosis: 13    mg/kg KG (aber nicht über 800 mg pro    Einzeldosis).

2.    Dosis: 6,5    mg/kg KG (aber nicht über 400 mg    pro    Einzeldosis),    6 Stunden nach der 1. Dosis.

3.    Dosis: 6,5    mg/kg KG (aber nicht über 400 mg    pro    Einzeldosis),    18    Stunden nach    der    2.    Dosis.

4.    Dosis: 6,5    mg/kg KG (aber nicht über 400 mg    pro    Einzeldosis),    24    Stunden nach    der    3.    Dosis.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sollen möglichst zu den Mahlzeiten mit genügend Flüssigkeit unzerkaut eingenommen werden.

Kinder ab 6 Jahre (> 35 kg) sollten nicht länger als 6 Monate mit Quensyl behandelt werden.

Eine Langzeitanwendung zur Malariaprophylaxe sollte bei Kindern unterbleiben.

4.3    Gegenanzeigen

Quensyl darf nicht angewendet werden,

-    bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, 4-Aminochinoline oder einen der sonstigen Bestandteile,

-    bei vorbestehender Retinopathie oder Makulopathie (z. B. Gesichtsfeldeinschränkung),

-    bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (hämolytische Anämie, Favismus),

-    bei Erkrankungen des blutbildenden Systems,

-    bei Myasthenia gravis,

-    während der Schwangerschaft (Ausnahme: Indikation Malaria, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6),

-    in der Stillzeit,

-    bei Kindern unter 6 Jahren (< 35 kg).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Quensyl sollte nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden

-    bei gastrointestinalen, neurologischen oder hämatologischen Vorerkrankungen,

-    bei Überempfindlichkeit gegen Chinin,

-    bei vorbestehender Psoriasis,

-    bei Porphyrien,

-    bei Epilepsie,

-    bei Nieren- und Lebererkrankungen (Dosisreduktion erwägen),

-    bei gleichzeitiger Anwendung potenziell nephro- oder hepatotoxischer Arzneimittel,

-    während der Schwangerschaft (Indikation: Malaria).

Im Hinblick auf die möglichen unerwünschten Wirkungen am Auge sollten augenärztliche Kontrolluntersuchungen (Ophthalmoskopie, Funduskopie, z. B. auf Sehschärfe, Farbensehen, Gesichtsfeld, Augenhintergrund) beider Augen vor Beginn einer längerfristigen Therapie und während dieser Therapie mindestens alle 3 Monate durchgeführt werden.

Eine solche Untersuchung ist individuell angepasst insbesondere bei solchen Patienten vorzunehmen, die eine Dosis von über 6,5 mg/kg Körpergewicht einnehmen (für die Berechnung dieser Dosis sollte bei übergewichtigen Patienten das Idealgewicht zugrunde gelegt werden, siehe Abschnitt 4.2), die niereninsuffizient sind, deren kumulative Dosis mehr als 200 g beträgt, bei älteren Patienten oder

Patienten, deren Sehschärfe eingeschränkt ist. Bei ersten Anzeichen einer Retinopathie (Minderung der Sehschärfe, Ausfall des Rotsehens) ist die Behandlung sofort abzubrechen. In diesem Fall sollten die Patienten auch nach Therapieabbruch engmaschig auf eine mögliche Progredienz der Störung hin untersucht werden, da sich die bestehenden Retinaveränderungen bzw. Sehstörungen auch nach Absetzen weiter verschlechtern können (siehe auch Abschnitt 4.8).

Das Risiko von Retinopathien ist weitgehend dosisabhängig. Es ist als gering einzuschätzen bei Tagesdosen unterhalb von 6,5 mg/kg Körpergewicht (bezogen auf das Idealgewicht bei Übergewicht). Bei Überschreitung der empfohlenen Tagesdosis erhöht sich das Risiko von Netzhautschädigungen deutlich.

Unter der Behandlung mit Quensyl wurde über Kardiomyopathien berichtet, die zu Herzinsuffizienz führen können, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang. Die klinische Überwachung in Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Kardiomyopathie wird empfohlen und die Behandlung sollte bei Auftreten einer Kardiomyopathie abgebrochen werden. Bei Auftreten von

Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock/AV-Block) und biventrikulärer Hypertrophie sollte eine chronische Toxizität von Quensyl in Betracht gezogen werden.

Vor Beginn einer Dauertherapie und in Abständen von 2 Monaten ist eine vollständige Kontrolle des Blutbildes durchzuführen. Beim Auftreten von Blutbildveränderungen sollte die Therapie mit Quensyl abgebrochen werden.

Unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin sind bei Patienten mit oder ohne antidiabetische Begleitmedikation schwere Hypoglykämien, einschließlich Fällen von Bewusstseinsverlust, aufgetreten, die lebensbedrohlich verlaufen können.

Mit Hydroxychloroquin behandelte Patienten sollten über das Risiko des Auftretens sowie über klinische Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie aufgeklärt werden.

Wenn während der Behandlung mit Hydroxychloroquin klinische Symptome auftreten, die auf eine Hypoglykämie hindeuten, sollten die Blutzuckerspiegel der Patienten kontrolliert und falls erforderlich die Therapie überdacht werden.

Patienten mit Epilepsie müssen während der Quensyl-Therapie konsequent ärztlich überwacht werden.

In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten unter Behandlung mit Hydroxychloroquin von suizidalem Verhalten berichtet.

Quensyl kann und sollte in bestimmten geografischen Bereichen bekannter Chloroquinresistenz mit anderen Malariamitteln kombiniert werden.

Bei der Langzeittherapie sollten die Patienten regelmäßig auf die Funktion der Skelettmuskulatur und der Sehnenreflexe untersucht werden. Bei Schwächen sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Hydroxychloroquin hat eine kumulative Wirkung und es dauert mehrere Wochen, bis sich die therapeutischen Wirkungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis bzw. des systemischen Lupus erythematodes einstellen, wobei leichte Nebenwirkungen schon relativ früh auftreten können. Der Behandlungserfolg kann frühestens nach 4 bis 12 Wochen beurteilt werden. Sollte eine objektive Verbesserung des Krankheitsbildes innerhalb von sechs Monaten nicht eintreten, so ist das Präparat abzusetzen.

Malaria: Hydroxychloroquin wirkt nicht gegen chloroquinresistente Stämme von Plasmodium falciparum. Es wirkt auch nicht gegen Formen von Plasmodium vivax, Plasmodium ovale und Plasmodium malariae, die außerhalb von Erythrozyten existieren. Deshalb verhütet es keine

Infektionen durch diese Organismen, wenn es prophylaktisch angewendet wird, und verhindert auch keinen Rückfall.

Da kleine Kinder besonders empfindlich auf die giftigen Wirkungen von 4-Aminochinolinen wie Quensyl reagieren, müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dieses Arzneimittel immer für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Quensyl nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Quensyl mit den folgenden Arzneistoffen besteht ein größeres Risiko von Nebenwirkungen:

Wegen der Möglichkeit einer erhöhten Nebenwirkungsrate sollte während der Quensyl-Therapie möglichst auf andere sogenannte Basistherapeutika verzichtet werden.

Mit der zusätzlichen Gabe von Phenylbutazon erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer exfoliativen Dermatitis.

Quensyl darf nicht zusammen mit lebertoxischen Stoffen (Vorsicht auch bei Alkohol in größeren Mengen) oder MAO-Hemmern eingenommen werden.

Eine Kombination mit Probenecid und Indometacin erhöht das Risiko der Sensibilisierung und der Retinopathie.

Durch gleichzeitige Gabe von Kortikosteroidderivaten können Myopathien oder Kardiomyopathien verstärkt werden.

Eine Kombination mit Aminoglykosiden kann zu einer verstärkten neuromuskulären Blockade führen.

Eine Kombination mit Pyrimethamin/Sulfadoxin erhöht deutlich das Risiko von Hautreaktionen.

Halofantrin verlängert das QT-Intervall und sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneistoffen, einschließlich Hydroxychloroquin, eingesetzt werden, die Herzrhythmusstörungen induzieren können. Ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien besteht außerdem, wenn Hydroxychloroquin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die Arrhythmien auslösen können, wie z. B. Amiodaron und Moxifloxacin.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydroxychloroquin kann die Plasmakonzentration von Ciclosporin erhöht werden.

Hydroxychloroquin kann die Krampfschwelle erniedrigen. Die gleichzeitige Anwendung anderer Antimalariamittel wie z. B. Mefloquin oder anderer Arzneimittel (z. B. Bupropion), welche die Krampfschwelle herabsetzen können, kann das Risiko für Krampfanfälle erhöhen. Außerdem kann die Wirkung antiepileptischer Arzneimittel vermindert werden.

Bei gleichzeitiger Gabe kann die Wirkung von Quensyl oder des anderen Arzneimittels beeinflusst werden:

Folsäureantagonisten (Methotrexat) werden in ihrer Wirkung durch Quensyl verstärkt.

Eine Komedikation mit Digoxin kann zu einem erhöhten Digoxin-Plasmaspiegel führen und so eine Glykosidintoxikation ermöglichen. Bei gleichzeitiger Anwendung ist daher der Plasmaspiegel von Digoxin eng zu überwachen.

Da Hydroxychloroquin die Wirkung einer blutzuckersenkenden Therapie verstärken kann, ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion von Insulin oder anderen Antidiabetika erforderlich.

Die Resorption von Ampicillin kann durch eine gleichzeitige Gabe von Quensyl vermindert werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Neostigmin oder Pyridostigmin kann deren Wirkung abgeschwächt werden.

Antazida können die Resorption von Quensyl vermindern, weshalb zwischen der Antazida- und der Quensyl-Gabe ein Abstand von 4 Stunden eingehalten werden sollte.

Cimetidin kann die Ausscheidung von Quensyl verzögern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxychloroquin und Agalsidase besteht theoretisch das Risiko einer verminderten intrazellulären Alpha-Galaktosidase-Aktivität.

Folgende Wechselwirkungen wurden unter der Therapie mit der strukturell verwandten Substanz Chloroquinphosphat beobachtet und sind daher auch bei Quensyl nicht auszuschließen:

Nach Metronidazol wurde eine akute dystone Reaktion beobachtet.

Penicillamin kann das Risiko schwerer hämatologischer und/oder renaler Nebenwirkungen sowie Hautreaktionen erhöhen.

In einer Einzeldosenstudie zur Untersuchung von Wechselwirkungen wurde eine Reduktion der Praziquantel-Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Anwendung von Chloroquin gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob ein ähnlicher Effekt bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxychloroquin und Praziquantel auftritt. Aufgrund der strukturellen und pharmakokinetischen Ähnlichkeiten zwischen Chloroquin und Hydroxychloroquin kann jedoch eine ähnliche Wirkung von Hydroxychloroquin erwartet werden.

Bei der Tollwutimpfung mit HDC-Impfstoff kann die Antikörperbildung vermindert werden (die intramuskuläre Gabe bei der Tollwutprophylaxe wird empfohlen). Ein Einfluss auf Routineimpfungen (Tetanus, Diphtherie, Masern, Poliomyelitis, Typhus und Tuberkulose) wurde nicht beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption

Bei allen Indikationen ist für die Dauer der Therapie und mindestens drei Monate nach Beendigung ein wirksamer Konzeptionsschutz einzuhalten.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydroxychloroquin bei Schwangeren vor. Hydroxychloroquin passiert die Plazentaschranke und kann zu Organschäden beim Fötus führen (siehe auch Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien mit dem verwandten Chloroquin zeigten eine Reproduktionstoxizität bei hoher maternaler Exposition. (siehe 5.3).

Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), systemischer Lupus erythematodes:

Im Falle der Anwendung ist vor Beginn der Therapie mit Hydroxychloroquin eine Schwangerschaft auszuschließen. Quensyl darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Malariaprophylaxe und Malaria

Quensyl kann in allen Stadien der Schwangerschaft zur Infektionsprophylaxe und zur Therapie der Malaria unter Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da die Malariainfektion selbst Schäden beim Fötus verursacht.

Stillzeit

Hydroxychloroquin geht zu ca. 2-4 % in die Muttermilch über. Bisher sind jedoch keine Schädigungen des Säuglings bekannt geworden.

Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), systemischer Lupus erythematodes:

Aufgrund der langen Halbwertszeit und der täglich hohen Dosen von Hydroxychloroquin muss mit einer Akkumulation beim Säugling gerechnet werden.

Quensyl darf in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Malariaprophylaxe und Malaria

Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf die Behandlung mit Quensyl verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Prophylaxe bzw. Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die Mengen, die ein gestilltes Kind über die Muttermilch aufnimmt, reichen nicht aus, um einen Schutz gegen Malaria zu gewähren.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Hydroxychloroquin auf die Fertilität beim Menschen vor. In Rattenstudien mit dem verwandten Chloroquin wurde ein negativer Einfluss auf die Fertilität beobachtet (siehe 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch aufgrund zentralnervöser Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel, Verwirrtheitszustände, Sehstörungen) das Reaktionsvermögen und die Sehleistung so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere bei Behandlungsbeginn sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die meisten der nach Einnahme von Quensyl beobachteten Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Sie treten vor allem bei Plasmakonzentrationen über 250 pg/l auf.

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie sowie aplastische Anämie.

Sehr selten wurden unter der Therapie mit Chloroquinphosphat eine erworbene Methämoglobinämie sowie eine Eosinophilie, auch mit eosinophilen Infiltraten im Gewebe (hauptsächlich der Lunge), beobachtet. Aufgrund der strukturellen Verwandtschaft ist das Auftreten dieser Nebenwirkungen auch bei Quensyl nicht auszuschließen.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Urtikaria, Angioödeme und Bronchospasmen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig:    verminderter Appetit.

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4).

Unter Quensyl kann es zur Exazerbation einer Porphyrie kommen.

Psychiatrische Erkrankungen Häufig:    Affektlabilität.

Gelegentlich: Schlafstörungen oder Schläfrigkeit, Unruhe, Verwirrtheitszustände oder Parästhesien. Häufigkeit nicht bekannt: Ausbruch von Psychosen. Es trat auch suizidales Verhalten auf.

Erkrankungen des Nervensystems Häufig:    Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit/Schwindel.

Häufigkeit nicht bekannt: epileptische Anfälle.

Augenerkrankungen

Häufig:    Verschwommensehen durch Störung der Akkommodation, dosisabhängig und reversibel.

Gelegentlich: Retinopathien mit veränderter Pigmentation und Skotomen. Die Frühform scheint nach Absetzen von Hydroxychloroquin reversibel zu sein. Bei fortgeschrittener Retinopathie besteht ein Risiko für eine Progredienz, auch nach Therapieabbruch. Patienten mit Retinaveränderungen können anfangs symptomlos sein oder können partielle Gesichtsfeldausfälle bzw. -abschwächungen vom parazentralen bzw. perizentralen Ringtyp zeigen, die auch temporal auftreten können, sowie ein beeinträchtigtes Farbensehen.

Korneale Veränderungen, einschließlich Ödemen und Hornhauttrübungen. Sie sind entweder symptomlos oder können zu Störungen wie Lichthöfen (Halos), Verschwommensehen oder Lichtscheu führen. Sie können vorübergehend sein oder sind nach Absetzen von Quensyl reversibel.

Besonders bei einer Langzeitbehandlung kann es zu irreversiblen Retinopathien mit Beeinträchtigung des Farbensehens als frühestem Symptom kommen, später können Pigmentationen, Gesichtsfeldausfälle, Flimmerskotome und Sehkraftverluste hinzutreten. Die Inzidenz der durch Quensyl verursachten Retinopathien ist jedoch von der Tagesdosis abhängig. Beim strengen Einhalten der Tagesdosis (6,5 mg/kg Körpergewicht oder weniger bei einer Dauertherapie und normaler Nierenfunktion) sind nur noch selten Netzhautveränderungen beobachtet worden.

Häufigkeit nicht bekannt: Makulopathien und Makuladegenerationen wurden berichtet und können irreversibel sein.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.

Häufigkeit nicht bekannt: Taubheit.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Kardiomyopathie, die zu Herzinsuffizienz führen kann (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang. Unter Quensyl kann es zu EKG-Veränderungen (wie Depression der T-Welle im EKG) kommen.

Bei Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock/AV-Block) sowie bei biventrikulärer Hypertrophie besteht Verdacht auf eine chronische Toxizität. Die Symptome können sich nach Absetzen von Quensyl zurückbilden.

Herz-Kreislauf-Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall) wurden unter der Therapie mit der verwandten Substanz Chloroquinphosphat beobachtet und sind aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit auch bei Quensyl nicht auszuschließen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.

Häufig:    Blähungen, Diarrhöen mit Gewichtsverlust, Erbrechen.

Diese Symptome verschwinden gewöhnlich gleich nach einer Dosisreduktion oder nach dem Absetzen von Quensyl.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Auslösung oder Verstärkung eines Leberschadens (veränderte Leberenzym- und Bilirubinwerte).

Häufigkeit nicht bekannt: fulminantes Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig:    Hautausschläge, Juckreiz.

Gelegentlich: Pigmentierungsstörungen an Haut, Schleimhäuten und Haaren (dunkle Verfärbung der lichtexponierten Haut, Verfärbung der Mundschleimhaut, Ausbleichen oder Ergrauen der Haare) oder Haarausfall können auftreten, die sich nach Beendigung der Behandlung meist rasch zurückbilden.

Häufigkeit nicht bekannt: blasige Hautausschläge einschließlich Erythema multiforme, toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und exfoliativer Dermatitis, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Photosensibilisierung sowie akute generalisierte exanthematöse Pustulose. Diese muss von der Psoriasis unterschieden werden. Sie kann zusammen mit Fieber und Hyperleukozytose auftreten. Der Verlauf ist nach Absetzen des Arzneimittels im Allgemeinen günstig.

Weiterhin kann es selten auch zu einer Exazerbation einer Porphyria cutanea tarda mit Porphyrinurie oder Exazerbation einer Psoriasis kommen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: sensomotorische Störungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Myopathien der Skelettmuskulatur oder Neuromyopathien, die zu einer progressiven Schwäche und Atrophie der proximalen Muskelgruppen führen.

Diese Myopathien können sich nach Absetzen von Quensyl zurückbilden, manchmal jedoch erst nach vielen Monaten.

Dämpfung der Sehnenreflexe, gestörte Nervenleitung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Unter Langzeittherapie mit der strukturell verwandten Substanz Chloroquinphosphat kann sehr selten eine reversible Phospholipidose (gesteigerte Akkumulation intrazellulärer Phospholipide) einschließlich Nierenphospholipidose auftreten. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit ist das Auftreten einer derartigen Nebenwirkung auch bei Quensyl nicht auszuschließen. Eine bereits eingeschränkte Nierenfunktion kann in diesem Fall verstärkt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Symptome einer starken Überdosierung mit Hydroxychloroquin im Prodromalstadium sind Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krämpfe, Hypokaliämie, Herzrhythmus- und Reizleitungsstörungen des Herzens (einschließlich QT-Verlängerung, Torsade de pointes, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern) und Herz-Kreislauf-Versagen. Es kann sich ein Blutdruckabfall entwickeln sowie ein Schockzustand mit Bewusstlosigkeit und Krämpfen. Atem- und Herzstillstand können plötzlich auftreten und tödlich verlaufen. Da diese Wirkungen schon kurz nach einer Überdosierung auftreten können, ist unverzügliche ärztliche Versorgung erforderlich.

Eine schwere Überdosierung mit 2 bis 5 g beim Erwachsenen kann infolge einer lähmenden Wirkung auf das Herz, den Kreislauf und die Atmung in 1 bis 3 Stunden zum Tode führen. Eine Überdosierung mit 4-Aminochinolinen ist bei Kindern besonders gefährlich, da bereits kleine Mengen wie 1 bis 2 g einen tödlichen Effekt haben können.

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Der Magen sollte sofort durch provoziertes Erbrechen oder eine Magenspülung entleert werden. Liegt die Überdosierung weniger als 30 Minuten zurück, so kann mit der Magensonde zugeführte Aktivkohle (mindestens das 5-Fache der Überdosis) nach Magenspülung eine weitere Resorption vermindern. Soweit erforderlich ist eine Atem- und Kreislaufunterstützung (Adrenalin) sicherzustellen.

Die Krämpfe sind durch Benzodiazepine (Diazepam), Phenobarbital, notfalls durch periphere Muskelrelaxanzien bei künstlicher Beatmung zu unterdrücken. Parenteral verabreichtes Diazepam kann die chloroquinbedingte Kardiotoxizität vermindern.

Eine Hämodialyse ist zur Behandlung nicht geeignet. Eventuell muss eine ausgeprägte Hypokaliämie ausgeglichen werden.

Ist die akute Phase abgeklungen und bleibt der Patient symptomfrei, ist für mindestens 6 Stunden eine strenge Überwachung notwendig.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel/Aminochinoline, ATC-Code: P01B A02.

Hydroxychloroquin gehört zu der Gruppe der 4-Aminochinoline, die zur Malariaprophylaxe und Malariabehandlung geeignet sind.

Die Antimalariawirkung des Hydroxychloroquins wird u. a. über die Bindung von 4-Aminochinolinen an Porphyrin erklärt, die zur Zerstörung bzw. Hemmung von asexuellen Formen (Schizonten) nicht resistenter Plasmodien in den Erythrozyten führt sowie die Entwicklung von Geschlechtsformen (Gametozyten) bei Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae und unreifer Formen von Plasmodium falciparum stört.

Hydroxychloroquin kann bei Langzeitbehandlung den Krankheitsverlauf der rheumatoiden Arthritis bis zu einer Remission modifizieren. Hydroxychloroquin zeigt in den meisten tierexperimentellen Entzündungsmodellen keine Wirkung.

Die antirheumatische Wirkung könnte über eine immunsuppressive Wirkung, z. B. durch Hemmung von Komplement- und Antigen-Antikörper-Reaktion, zustande kommen.

Außerdem ist die Wirkung beim systemischen Lupus erythematodes belegt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Hydroxychloroquin rasch und nahezu vollständig resorbiert und verteilt sich in unterschiedlichen Konzentrationen in den Geweben. Die maximalen Blutspiegel werden nach 4 Stunden erreicht. Das Verteilungsvolumen ist groß. Im Vollblut ist der größte Teil des Hydroxychloroquins an die zellulären Elemente gebunden. Der im Plasma gefundene Anteil ist zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden. Hydroxychloroquin akkumuliert in Blutzellen und anderen Organen. In Herz, Lunge, Nieren und Leber wird mehr als das 10-Fache, in parenchymatösen Zellen das 100- bis 500-Fache, in pigmentierten Zellen bis zum 1.000-Fachen der Plasmakonzentration gefunden.

Die Ausscheidung aus den tiefen Kompartimenten erfolgt nur langsam. Die Halbwertszeit, berechnet unter Zugrundelegung eines Multikompartimentsystems, beträgt 30 bis 60 Tage.

Hydroxychloroquin wird im Wesentlichen zu zwei aktiven Metaboliten abgebaut. Hauptmetabolit ist das Desethylhydroxychloroquin.

Für die Malariaprophylaxe sind Plasmaspiegel oberhalb von 9,6 pg/l (30 nmol/l), d. h. etwa 12,8 bis 32 pg/l, erforderlich. Für die Malariatherapie werden Plasmaspiegel von 96 bis 192 pg/l benötigt.

Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über den Stuhl und nur zum kleineren Teil über die Nieren. Das mit dem Urin ausgeschiedene Material besteht zu etwa 60 % aus unverändertem Wirkstoff.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zur chronischen Toxizität liegen keine regulären Studien vor. Zur Kanzerogenität liegt kein Erkenntnismaterial vor. Eine mutagene Potenz konnte nicht ausgeschlossen werden.

Hydroxychloroquin passiert die Plazentaschranke und kann zu Organschäden beim Fötus führen. ln Studien an Mäusen und Affen führte die Gabe von Chloroquin. ein mit dem Hydroxychloroquin verwandter Stoff, zum transplazentalen Transfer und Akkumulation in der Nebennierenrinde und Retina. ln hohen maternalen Dosen war Chloroquin fetotoxisch bei Ratten und führte zu Anophthalmie und Mikrophthalmie. ln Studien an Ratten verringerte Chloroquin die Testosteronsekretion, das Gewicht von Testes und Nebenhoden und führte zu abnormen Spermien.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Povidon (MW: ca. 25.000), Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Hypromellose, Macrogol (4.000), Titandioxid (E 171).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PV C/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 30 Filmtabletten 100 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 65926 Frankfurt am Main

Postanschrift:

Postfach 80 08 60 65908 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 22 20 10 Telefax: (01 80) 2 22 20 11* E-Mail: medinfo.de@sanofi.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

6584604.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08.07.1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.07.2013

10.    STAND DER INFORMATION

März 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

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